JANDHYALA et al , 2015 TRADUCIDO

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10.3748/wjg.v21.i29.8787
Gastroenterol J Mundial7 de agosto de 2015; 21(29): 8787-8803
ISSN 1007-9327 (impreso) ISSN 2219-2840 (en línea)
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REVISIÓN
papel de la microbiota intestinal normal
Sai Manasa Jandhyala, Rupjyoti Talukdar, Chivkula Subramanyam, Harish Vuyyuru, Mitnala Sasikala, D 
Nageshwar Reddy
Sai Manasa Jandhyala, Rupjyoti Talukdar, Chivkula Subramanyam, 
Harish Vuyyuru, Mitnala Sasikala,Departamento de 
Gastroenterología, Instituto Asiático de Gastroenterología, Asian 
Healthcare Foundation, Hyderabad 500082, India
Resumen
Cada vez se reconoce más la relación entre la microbiota intestinal y la salud humana. Ahora está bien establecido que una 
flora intestinal saludable es en gran parte responsable de la salud general del huésped. La microbiota intestinal humana 
normal se compone de dos filos principales, a saber, Bacteroidetes y Firmicutes. Aunque la microbiota intestinal en un 
bebé parece desordenada, comienza a parecerse a la flora adulta a la edad de 3 años. Sin embargo, existen variaciones 
temporales y espaciales en la distribución microbiana desde el esófago hasta el recto a lo largo de la vida del individuo. Los 
avances en las tecnologías de secuenciación del genoma y la bioinformática ahora han permitido a los científicos estudiar 
estos microorganismos y su función y las interacciones microbiohuésped de una manera elaborada tanto en la salud como 
en la enfermedad. La microbiota intestinal normal imparte una función específica en el metabolismo de nutrientes del 
huésped, el metabolismo de xenobióticos y fármacos, el mantenimiento de la integridad estructural de la barrera de la 
mucosa intestinal, la inmunomodulación y la protección contra patógenos. Varios factores juegan un papel en la 
configuración de la microbiota intestinal normal. Incluyen (1) el modo de parto (vaginal o cesárea); (2) dieta durante la 
infancia (leche materna o fórmula) y la edad adulta (basada en carne o vegana); y (3) uso de antibióticos o moléculas 
similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales 
preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la 
transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo 
genético resistente a múltiples fármacos. mantenimiento de la integridad estructural de la barrera mucosa intestinal, 
inmunomodulación y protección contra patógenos. Varios factores juegan un papel en la configuración de la microbiota 
intestinal normal. Incluyen (1) el modo de parto (vaginal o cesárea); (2) dieta durante la infancia (leche materna o fórmula) y 
la edad adulta (basada en carne o vegana); y (3) uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del 
medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la 
alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que 
podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo genético resistente a múltiples fármacos. mantenimiento de 
la integridad estructural de la barrera mucosa intestinal, inmunomodulación y protección contra patógenos. Varios 
factores juegan un papel en la configuración de la microbiota intestinal normal. Incluyen (1) el modo de parto (vaginal o 
cesárea); (2) dieta durante la infancia (leche materna o fórmula) y la edad adulta (basada en carne o vegana); y (3) uso de 
antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. 
Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal 
normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con 
un acervo genético resistente a múltiples fármacos. Varios factores juegan un papel en la configuración de la microbiota 
intestinal normal. Incluyen (1) el modo de parto (vaginal o cesárea); (2) dieta durante la infancia (leche materna o fórmula) y 
la edad adulta (basada en carne o vegana); y (3) uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo genético resistente a múltiples fármacos. Varios factores juegan un papel en la configuración de la microbiota intestinal normal. Incluyen (1) el modo de parto (vaginal o cesárea); (2) dieta durante la infancia (leche materna o fórmula) y la edad adulta (basada en carne o vegana); y (3) uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo genético resistente a múltiples fármacos. y (3) uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo genético resistente a múltiples fármacos. y (3) uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que se derivan del medio ambiente o de la comunidad intestinal comensal. Una de las principales preocupaciones del uso de antibióticos es la alteración a largo plazo de la microbiota intestinal normal y sana y la transferencia horizontal de genes de resistencia que podría resultar en un reservorio de organismos con un acervo genético resistente a múltiples fármacos.
Rupjyoti Talukdar, D. Nageshwar Reddy,Instituto Asiático de 
Gastroenterología, Hyderabad 500082, India
Contribuciones de autor:Jandhyala SM revisó la literatura y redactó el 
manuscrito; Talukdar R concibió, redactó, revisó el manuscrito y 
proporcionó aportes intelectuales; Vuyyuru H revisó la literatura y 
redactó el manuscrito; Subramanyam C redactó el manuscrito y 
proporcionó aportes intelectuales; Sasikala M redactó el manuscrito y 
proporcionó aportes intelectuales; y Reddy DN revisaron el manuscrito 
y proporcionaron aportes intelectuales.
Declaracion de conflicto de interes:Los autores declaran no tener conflictos de 
intereses.
Acceso abierto:Este artículo es un artículo de acceso abierto que fue 
seleccionado por un editor interno y revisado completamente por 
revisores externos. Se distribuye de acuerdo con la licencia Creative 
Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite 
que otros distribuyan, remezclen, adapten, desarrollen este trabajo sin 
fines comerciales y obtengan licencias de sus trabajos derivados en 
términos diferentes, siempre que el trabajo original se cita 
correctamente y el uso no es comercial. Ver: http://
creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Correspondencia a: Dra. Rupjyoti Talukdar,Departamento de 
Gastroenterología, Instituto Asiático de Gastroenterología, Asian 
Healthcare Foundation, 6-3-661 Somajiguda, Hyderabad 500082, 
India. rup_talukdar@yahoo.com
Teléfono: +91-40-23378888 
Fax: +91-40-23324255
Recibió:15 de noviembre de 2014 Comenzó la revisión 
por pares:17 de noviembre de 2014 Primera decisión:
26 de marzo de 2015 Revisado:10 de mayode 2015 
Aceptado:3 de julio de 2015 Artículo en prensa:3 de 
julio de 2015 Publicado en línea:7 de agosto de 2015
Palabras clave:microbiota intestinal normal; bioinformática; 
Salud; inmunomodulación; función metabólica
© El(los) autor(es) 2015.Publicado por Baishideng Publishing Group Inc. 
Todos los derechos reservados.
WJG|www.wjgnet.com 8787 7 de agosto de 2015|Volumen 21|Número 29|
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Jandhyala SMy otros. Microbiota intestinal en salud
vivir en una relación de colaboración con la microbiota 
sana, mientras cumple su función de combatir los 
microorganismos patógenos invasivos.
El propósito de este manuscrito es revisar la evidencia 
reciente sobre las funciones de la microbiota intestinal 
normal y los conocimientos mecánicos sobre la ejecución de 
estas funciones favorables a la salud. Los datos presentados 
en esta revisión son una combinación de estudios 
observacionales y experimentales en humanos, ratones 
humanizados y libres de gérmenes. Las implicaciones de la 
microbiota intestinal en los estados patológicos están fuera 
del alcance de esta revisión.
Consejo central:En esta revisión, presentamos una descripción 
general actualizada de la microbiota intestinal normal, sus 
implicaciones funcionales en la salud y los conocimientos mecánicos 
que orquestan estas funciones. También discutimos las características 
que definen una microbiota intestinal saludable y los factores que dan 
forma y perturban la diversidad y las funciones microbianas 
intestinales. La evidencia que presentamos aquí es una combinación 
de estudios observacionales y experimentales en humanos, ratones 
humanizados y libres de gérmenes.
Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, Vuyyuru H, Sasikala 
M, Reddy DN. Papel de la microbiota intestinal normal.
Gastroenterol J Mundial2015; 21(29): 8787-8803 Disponible en: 
URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v21/i29/8787.htm 
DOI: http://dx.doi.org/10.3748/ wjg.v21.i29.8787
MÉTODOS ACTUALES PARA EL ESTUDIO DE LA 
MICROBIOTA INTESTINAL
Para estudiar la microbiota intestinal, se deben recolectar 
muestras de heces de individuos y se aísla el ADN de las 
heces. El aislamiento, la identificación y la enumeración de la 
gran mayoría de los microorganismos gastrointestinales 
utilizando técnicas convencionales basadas en cultivos es una 
tarea ardua. Anteriormente, utilizando técnicas basadas en 
cultivos, los científicos pudieron aislar solo entre el 10 % y el 
25 % de la microbiota, y esto se debió a que la mayoría de los 
microorganismos en el intestino son anaeróbicos. 
Posteriormente, con las mejoras en las técnicas de cultivo 
anaeróbico, se identificaron géneros dominantes como,
Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium, etc.. El mayor 
inconveniente en el uso de estas técnicas es la dificultad de 
estudiar las características de cultivo de varias colonias en 
una placa de Petri. En segundo lugar, lleva mucho tiempo[810].
Con la disponibilidad de tecnología de secuenciación de 
genes de alto rendimiento, el estudio de la microbiota 
intestinal consta actualmente de dos etapas principales: (1) 
secuenciación basada en 16S rRNA del gen bacteriano; y (2) 
análisis bioinformático. La metabolómica es otro campo de 
investigación de la microbiota intestinal en rápida expansión 
que evalúa pequeñas moléculas asociadas con la 
interrelación del metabolismo de las bacterias huésped que 
tiene implicaciones en la salud y la enfermedad. Los datos 
compuestos de la microbiota intestinal y el metaboloma 
actualmente brindan la evidencia más poderosa que puede 
demostrar la asociación más cercana con los estados de salud 
y enfermedad.
INTRODUCCIÓN
La microbiota se refiere a toda la población de microorganismos 
que coloniza un lugar en particular; e incluye no solo bacterias, 
sino también otros microbios como hongos, arqueas, virus y 
protozoos[1]. Se ha desarrollado un interés significativo en la 
microbiota intestinal en los últimos años dentro de la comunidad 
científica; y la microbiota intestinal se han asociado con una gran 
variedad de enfermedades humanas que van desde 
enfermedades luminales como enfermedades inflamatorias 
intestinales (EII)[2]
y síndrome del intestino irritable (SII)[3], enfermedades metabólicas 
como la obesidad y la diabetes[4], enfermedad alérgica[5]
a enfermedades del neurodesarrollo, aunque la fuerza de la 
evidencia no es sólida con muchas de ellas. Se ha especulado 
durante mucho tiempo que la microbiota intestinal tiene un 
papel funcional importante en el mantenimiento del intestino 
en la salud individual y humana normal en su conjunto. Ahora 
hay una creciente evidencia resultante de estudios en 
humanos y ratones libres de gérmenes que respaldan estas 
especulaciones. Varios datos de alta calidad del Proyecto de 
Microbioma Humano de EE. UU. (HMP)[6], Metagenómica 
Europea del Tracto Intestinal Humano (MetaHIT)[7]y varios 
otros estudios ahora han demostrado las funciones 
beneficiosas de la flora intestinal normal en la salud hasta el 
nivel genético. Por ejemplo, los estudios ahora han 
identificado varios genes microbianos intestinales, como el 
grupo 1 de genes relacionados con HMO que es responsable 
de la digestión de los oligosacáridos de la leche humana.
Desde una perspectiva inmunológica, los microorganismos 
son vistos como patógenos por el sistema inmunitario del 
huésped que los reconoce y elimina. Sin embargo, la mayoría de 
las bacterias intestinales no son patógenas y cohabitan con los 
enterocitos en una relación simbiótica. Los comensales 
intestinales ayudan predominantemente en el metabolismo de 
nutrientes, el metabolismo de fármacos, la prevención de la 
colonización de microorganismos patógenos y en la función de 
barrera intestinal. Al mismo tiempo, el sistema inmunitario ha 
coevolucionado
Secuenciación de genes bacterianos
La secuenciación de genes bacterianos implica el análisis 
metagenómico del ADN que codifica el ARNr 16S. La región 
16S del gen bacteriano es pequeña (tamaño 1,5 Kb) y está 
muy conservada, con 9 sitios hipervariables que son 
suficientes para diferenciar varias especies bacterianas[11]. Las 
regiones comunes para la identificación bacteriana en el 
ARNr 16S son V3, V4, V6 y V8[12]. Con el desarrollo de la 
tecnología biomédica, la secuenciación de genes bacterianos 
ha evolucionado rápidamente desde la secuenciación de 
Sanger hasta varias variaciones de secuenciación de próxima 
generación (NGS). Aunque NGS podría proporcionar
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Jandhyala SMy otros. Microbiota intestinal en salud
Tabla 1 Ventajas y desventajas de algunas de las técnicas de 
secuenciación de próxima generación actualmente disponibles[15,16]
COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA 
INTESTINAL NORMAL
Técnicas utilizadas
en la próxima generación
secuenciación
Precisión Ventajas Desventajas Aunque antes se pensaba que la microbiota intestinal estaba 
compuesta por 5001000 especies de túnicas micro[17]un 
estudio reciente a gran escala ha estimado que la microflora 
intestinal humana colectiva está compuesta por más de 
35000 especies bacterianas[18]. Además, si se define desde una 
perspectiva de genes bacterianos totales, los estudios del 
Proyecto del microbioma humano y el Metagenoma del tracto 
intestinal humano (MetaHIT) sugieren que podría haber más 
de 10 millones de genes no redundantes en el microbioma 
humano. Un estudio danés del microbioma intestinal y su 
función que involucró a 123 personas no obesas y 169 obesas 
dio como resultado el concepto de recuento de genes alto 
(HGC) y recuento de genes bajo (LGC), los cuales tienen 
implicaciones en la salud y la enfermedad[19]. El microbioma 
HGC incluyeAnaerotruncus coli hominis, Butyrivibrio 
crossotus, Akkermansiasp., y Fecalibacteriumsp.; con un alto
Akkermansia (Verrucomicrobia):Ruminococcus torque/gnavus 
relación. Lascaracterísticas definitorias del microbioma HGC 
a favor de una salud digestiva incluyen una mayor proporción 
de organismos productores de butirato, una mayor 
propensión a la producción de hidrógeno, el desarrollo de un 
ecosistema metanogénico/acetogénico y una producción 
reducida de sulfuro de hidrógeno.[19]. Los individuos HGC 
tienen un microbioma intestinal funcionalmente mucho más 
robusto y una menor prevalencia de trastornos metabólicos y 
obesidad. Por otro lado, los individuos LGC albergan una 
mayor proporción de bacterias proinflamatorias como
BacteroidesyRuminococcus gnavus,ambos de los cuales se 
sabe que están asociados con la enfermedad inflamatoria 
intestinal[20,21]. Otros miembros de las bacterias LGC incluyen
Parabacteroides, Campylobacter, Dialister, Porphyromonas, 
StaphylococcusyAnaerostipias. Además, pocos de los 
metabolitos bacterianos clave en individuos LGC incluyen 
módulos para la degradación de βglucurónido, degradación 
de aminoácidos aromáticos y reducción de nitrito 
disimilatorio, todos los cuales se sabe que tienen efectos 
nocivos.
En general, la microbiota intestinal sana está constituida 
predominantemente por los filos Firmicutes y Bacteroidetes. 
Le siguen los filos Actinobacteria y Verrucomicrobia. Aunque 
este perfil general permanece constante, la microbiota 
intestinal exhibe diferencias temporales y espaciales en la 
distribución a nivel de género y más allá. A medida que uno 
viaja desde el esófago distalmente hasta el recto, habrá una 
marcada diferencia en la diversidad y el número de bacterias 
que van desde 101
por gramo de contenido en el esófago y el estómago a 10
12por gramo de contenido en el colon y el intestino distal
[22]. La figura 2 muestra la diversidad temporal de la 
microbiota intestinal a medida que se viaja desde el 
esófago distalmente hasta el colon.Estreptococoparece 
ser el género dominante en el esófago distal, el duodeno 
y el yeyuno[23,24].Helicobacteres el genero dominante
454 Pirosecuenciación 99,9% Menos cantidad
de muestra,
lectura larga
longitudes, grandes
número de
las muestras pueden
ser fácil de leer
Lecturas cortas en
poco tiempo
Homopolímero
errores
Caro
Secuencia de escopeta 98% Asamblea
el proceso es
computacionalmente
caro
CaroSecuenciación de Illumina
(Secuenciación por
síntesis)
98% Preciso,
más rápido,
confiable y
barato
Rápido y
proporciona mucho
longitud de lectura
Rápido y menos
caro
equipo
Menos
caro
cuando
comparado con
otros metodos
Biosecuenciación del Pacífico
(molécula única
secuenciación en tiempo real)
Torrente de iones
Secuenciación (Ion
semiconductor)
SOLiD (Secuenciación por
Ligadura) Secuenciación
99,9% Caro
equipo
98% Múltiple
errores de monómero
99,9% lento y
difícil para
secuencia
palíndromos
datos voluminosos con una precisión de regular a buena, no están 
exentos de problemas. Un estudio reciente ha demostrado que la 
secuenciación podría ser propensa a errores que probablemente 
resulten de los métodos de preparación de la biblioteca y la elección 
de los cebadores.[13]. El otro tema de preocupación en la secuenciación 
basada en 16S rRNA es la variabilidad de los resultados entre 
diferentes centros de secuenciación, tanto para taxones 
predominantes como menores. Esta variación nuevamente podría ser 
el resultado de diferencias en los cebadores utilizados para generar 
las bibliotecas de amplicones.[14]. La Tabla 1 presenta la precisión, las 
ventajas y las desventajas de las técnicas de secuenciación 
actualmente disponibles.[15,16].
ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO
Los datos obtenidos de la secuenciación suelen ser voluminosos, 
fragmentados, ruidosos, superpuestos y contaminados. El análisis 
bioinformático permite limpiar los datos y la identificación de los 
taxones bacterianos. Esto también se puede extender a la 
obtención de información también sobre funciones metabólicas 
utilizando una amplia gama de plataformas bioinformáticas. 
Además, el análisis estadístico de los datos de secuencia también 
ayuda a identificar la diversidad alfa (diversidad de especies 
dentro del mismo individuo), la diversidad beta (diversidad de 
especies entre individuos), la abundancia relativa y varios otros 
parámetros relacionados con los organismos. La figura 1 muestra 
el flujo de trabajo del estudio de la microbiota intestinal.
WJG|www.wjgnet.com 8789 7 de agosto de 2015|Volumen 21|Número 29|
Jandhyala SMy otros. Microbiota intestinal en salud
ADN
Extracción
ADN Estadístico
AnálisisMuestreo Asamblea AnotaciónSecuenciación
Procesamiento de datos sin procesar
MG-RAST
extracción de ARN 454 FLX pirosecuenciación pirosecuenciación Illumina KEGG, COG
Función del gen OTU
PICRUst
Estudios de expresión génica CAZy MetaPhlAn
Estudios taxonómicos
Función comunitaria
perfilado
Comunidad
perfiles de composición
Microbio huésped
Interacción
MEGAN, MEDUSA, FANTOM, HUMAan, BLAST, TIGRFAM, PFAM, JABÓN, QIIME
Capacidad funcional
de la microbiota
Figura 1 Flujo de trabajo de bioinformática.Esta figura explica los diversos pasos involucrados en el análisis bioinformático, desde la recolección de muestras, extracción, secuenciación 
y análisis estadístico. Se puede estudiar la interacción entre el huésped y los microbios junto con la capacidad funcional de la microbiota. MG-RAST: anotación rápida metagenómica 
utilizando tecnología de subsistemas; CAZy: Enzimas activas de carbohidratos; MetaPhlAn: análisis filogenético metagenómico; KEGG: Enciclopedia de Kyoto para genes y genómica; COG: 
Conglomerados de grupo ortólogo; PICRUst: Investigación filogenética de comunidades mediante la reconstrucción de estados no observados; MEGAN: analizador metagenómico; 
MEDUSA: utilización y análisis de datos metagenómicos; FANTOM: Anotación funcional y análisis taxonómico de metagenomas; HUMAan: Red de análisis metabólico unificado del 
proyecto del microbioma humano; EXPLOSIÓN: Herramienta básica de búsqueda de alineación local; TIGRFAM: clasificación de secuencias de proteínas; PFAM: familias de proteínas; 
SOAP: paquete de análisis de oligonucleótidos cortos; QIIME: conocimientos cuantitativos sobre la ecología microbiana.
pH del esófago
< 4.0
Bacteroides,gemella, 
Megasphaera,Pseudomonas,
Prevotella,Rothiasp., 
Estreptococo,Veillonella
pH estomacal
2
Estreptococo,Lactobacillus,
Prevotella,enterococo,
Helicobacter pylori
pH del colon
5-5.7
Bacteroides,Clostridium, 
Prevotella,porfiromonas, 
Eubacteria,ruminococo, 
Estreptococo,Enterobacteria,
enterococo,Lactobacillus, 
peptoestreptococo,fusobacteria pH del intestino delgado
5-7
Bacteroides,Clostridium, 
Estreptococo,Lactobacillus, 
gramo-proteobacteria,enterococo
pH del ciego
5.7
Lachnospira,Roseburia, 
butyrivibrio,ruminococo, 
fecalibacterium,fusobacteria
Figura 2 distribución de la flora intestinal humana normal.
presente en el estómago y determina todo el paisaje 
microbiano de la flora gástrica,es decir, cuando 
Helicobacter pylori(H. pylori) habita el estómago como 
comensal, existe una rica diversidad constituida por otros 
géneros dominantes comoEstreptococo(más dominante),
Prevotella,VeillonellayRothia[25,26].Este
la diversidad se reduce una vezH. pyloriadquirir un fenotipo 
patógeno. El intestino grueso constituye más del 70% de todos los 
microbios que se encuentran en el cuerpo, y la flora intestinal que 
generalmente se analiza en el contexto del estado de enfermedad 
implica en gran medida la flora colónica (especialmente las 
derivadas de los datos metagenómicos de las heces). los
WJG|www.wjgnet.com 8790 7 de agosto de 2015|Volumen 21|Número 29|
Jandhyala SMy otros. Microbiota intestinal en salud
Los filos predominantes que habitan en el intestino grueso 
incluyen Firmicutes y Bacteroidetes. Tradicionalmente, la 
relación Firmicutes: Bacteroidetes se ha implicado en la 
predisposición a estados patológicos.[27]. Sin embargo, la 
variabilidad significativa incluso en individuos sanos que se 
ha observado en estudios recientes hace que la relevancia de 
esta proporción sea discutible.Además de los géneros de los 
filos Firmicutes y Bacteroidetes, el colon humano también 
alberga patógenos primarios,p.ej, especies como
Campylobacter jejuni,Salmonella enterica, Vibrio cholera y 
Escherichia coli(E. coli),y Bacteroides fragilis,pero con una 
baja abundancia (0,1 % o menos del microbioma intestinal 
completo)[6,28]. La abundancia del filoproteobacteriaes 
marcadamente bajo; y su ausencia junto con la gran 
abundancia de géneros característicos comoBacteroides, 
Prevotellayruminococosugiere una microbiota intestinal 
saludable[29]. Además de esta diferencia longitudinal, también 
existe una diferencia axial desde la luz hasta la superficie 
mucosa del intestino. TiempoBacteroides, Bifidobacterium, 
Streptococcus, Enterobacteriacae, Enterococcus, Clostridium, 
Lactobacillusyruminococoson los géneros microbianos 
luminales predominantes (pueden identificarse en las heces), 
soloClostridium, Lactobacillus, Enterococcus y Akkermansia
son los géneros predominantes asociados a la mucosa y al 
moco (detectados en la capa de moco y en las criptas 
epiteliales del intestino delgado)[30].
La otra forma de clasificar la flora intestinal, propuesta por el 
Consorcio MetaHIT[31], se basa en la composición de especies que 
se agrupan en estados simbióticos microbianos huésped bien 
equilibrados que son estables en términos geográficos y de 
género, pero que pueden responder de manera diferente a la 
dieta y las drogas. Estos grupos se han denominado enterotipos. 
Curiosamente, la abundancia de funciones moleculares, sin 
embargo, puede no estar correlacionada con la abundancia de 
especies dentro de los enterotipos. Además, como se muestra en 
un estudio reciente sobre la asociación del microbioma intestinal 
con la aterosclerosis, es posible que no haya cambios 
significativos en el enterotipo observado en condiciones de 
enfermedad.[32]. En términos generales, hay tres enterotipos[29], a 
saber: Enterotipo 1, que tiene una alta abundancia deBacteroides; 
Enterotipo 2, que tiene una gran abundancia dePrevotella; y 
Enterotipo 3 que tiene una gran abundancia deruminococo. Las 
bacterias pertenecientes al Enterotipo 1 tienen un amplio 
potencial sacarolítico, como lo demuestra la presencia de genes 
que codifican enzimas como proteasas, hexoaminidasas y 
galactosidasas. En vista de este conjunto de potencial enzimático, 
parece probable que estos organismos obtengan energía de los 
carbohidratos y proteínas de la dieta. El enterotipo 2 se comporta 
predominantemente como un degradador de las glicoproteínas 
de mucina que recubren la capa de la mucosa intestinal. El 
enterotipo 3 también está asociado con la degradación de la 
mucina, además del transporte de azúcares por la membrana. 
Los enterotipos también poseen otras funciones metabólicas 
específicas. Por ejemplo, la síntesis de biotina, riboflavina, 
pantotenato y ascorbato se observa más abundantemente en el 
enterotipo 1, mientras que la síntesis de tiamina y folato es más 
predominante en el enterotipo.
2. Sin embargo, el concepto de enterotipado no explica la 
distribución relativa de diferentes clases de organismos 
en diferentes individuos. Ya queBacteroides yPrevotellano 
existen en igual proporción en el intestino, el concepto de 
enterogradiente basado en el predominio de cualquiera 
de estos dos organismos podría ser otro concepto 
definitorio. Esto podría explicar la distribución 
interindividual a nivel de clase de una mejor manera.
camino[33].
ASPECTOS FUNCIONALES DE LA MICROBIOTA 
INTESTINAL NORMAL
La microbiota intestinal mantiene una relación simbiótica con 
la mucosa intestinal e imparte importantes funciones 
metabólicas, inmunológicas y de protección intestinal en el 
individuo sano. La microbiota intestinal, que obtiene sus 
nutrientes de los componentes dietéticos del huésped y de 
las células epiteliales que se desprenden, es un órgano en sí 
mismo con una gran capacidad metabólica y una plasticidad 
funcional sustancial[34]. Estas características del microbioma 
intestinal han cambiado rápidamente el enfoque de la 
investigación de la abundancia y diversidad de los miembros 
microbianos a los aspectos funcionales. Esta sección 
proporciona una breve descripción de las principales 
funciones de la microbiota intestinal normal.
Metabolismo de nutrientes
La microbiota intestinal obtiene sus nutrientes en gran 
medida de los carbohidratos de la dieta. Fermentación de los 
carbohidratos que escaparon de la digestión proximal y de 
los oligosacáridos no digeribles por organismos colónicos 
comoBacteroides, Roseburia, Bifidobacterium, 
Fecalibacterium,yenterobacteriasdan como resultado la 
síntesis de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como 
butirato, propionato y acetato, que son ricas fuentes de 
energía para el huésped[35,36]. Se cree que este balance de 
energía del huésped está mediadoa través deuna interacción 
del receptor del ligando de los SCFA con un receptor acoplado 
a proteína G Gpr41. Otra hormona enteroendocrina PYY 
(Peptide Tyrosine Tyrosine/Pancreatic Peptide YY3-36) 
también ha sido implicada en esta acción.[37]. Además, el 
butirato puede prevenir la acumulación de subproductos 
metabólicos tóxicos como el D-lactato.[38]. miembros del 
generoBacteroides,que son los organismos predominantes 
que participan en el metabolismo de los carbohidratos, lo 
realizan mediante la expresión de enzimas tales como 
glicosiltransferasas, glucósido hidrolasas y polisacáridos 
liasas. El mejor ejemplo entre estos organismos es
Bacteroides thetaiotaomicronque está dotado de un genoma 
que codifica más de 260 hidrolasas, que es mucho más que el 
número codificado por el genoma humano[39]. El oxalato que 
se sintetiza en el intestino como resultado de la fermentación 
de carbohidratos y el metabolismo bacteriano es 
contrarrestado por organismos comoOxalobacter 
formigenes, especies de Lactobacillus,yespecies de 
bifidobacteriasreduciendo así el riesgo de formación de
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piedra de oxalato en el riñón[40,41].
También se ha demostrado que la microbiota intestinal imparte 
un impacto positivo en el metabolismo de los lípidos al suprimir la 
inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa en los adipocitos. Es 
más,Bacteroides thetaiotaomicronse ha demostrado que aumenta la 
eficiencia de la hidrólisis de lípidos mediante la regulación ascendente 
de la expresión de una colipasa que la lipasa pancreática requiere 
para la digestión de lípidos[42].
La microbiota intestinal también está enriquecida con una 
eficiente maquinaria de metabolización de proteínas que 
funcionaa través delas proteinasas y peptidasas microbianas 
junto con las proteinasas humanas. Varios transportadores 
de aminoácidos en la pared celular bacteriana facilitan la 
entrada de aminoácidos desde la luz intestinal a la bacteria, 
donde varios productos genéticos convierten los aminoácidos 
en pequeñas moléculas de señalización y péptidos 
antimicrobianos (bacteriocinas). Ejemplos importantes 
incluyen la conversión de Lhistidina a histamina por la enzima 
bacteriana histamina descarboxilasa, que es codificada por la 
bacteriahdcagenes[43]; y glutamato agramoácido amino 
butírico (GABA) por glutamato descarboxilasas, que son 
codificadas por la bacteriagadBgenes[44].
La síntesis de vitamina K y varios componentes de la 
vitamina B es otra función metabólica importante de la 
microbiota intestinal. miembros del generoBacteroides se 
ha demostrado que sintetizan ácido linoleico conjugado 
(CLA) que se sabe que es antidiabético, antiaterogénico, 
antiobesogénico, hipolipidémico y tiene propiedades 
inmunomoduladoras[4547]. La microbiota intestinal, 
especialmenteBacteroides intestinales, y en cierta medida
Bacteroides fragilisyE. coli, también tiene la capacidad de 
desconjugar y deshidratar los ácidos biliares primarios y 
convertirlos en los ácidos biliares secundarios 
desoxicólico y litocólico en el colon humano[48]. Tambiénse 
ha demostrado que la microbiota intestinal normal 
imparte un metaboloma saludable en el suero al 
aumentar las concentraciones de ácido pirúvico, ácido 
cítrico, ácido fumárico y ácido málico, todos los cuales son 
indicadores de un metabolismo energético superior[49].
Estudios recientes han demostrado que la microbiota 
intestinal humana también está involucrada en la 
descomposición de varios polifenoles (compuestos fenólicos) 
que se consumen en la dieta. Los metabolitos secundarios 
polifenólicos se encuentran en una variedad de plantas, 
frutas y productos derivados de plantas (té, cacao, vino), por 
ejemplo, flavanoles, flavanonas, flavan-3-oles, antocianidinas, 
isoflavonas, flavonas, taninos, lignanos y ácidos clorogénicos. 
De estos, los flavonoides y las subfamilias de flavonoides se 
absorben con mayor frecuencia en el intestino. Los 
polifenoles existen como derivados glicosilados unidos a 
azúcares como glucosa, galactosa, ramnosa, ribulosa, 
arabinopirinosa y arabinofuranosa. Los polifenoles, que 
generalmente permanecen inactivos en la dieta, se 
biotransforman en compuestos activos después de que la 
microbiota intestinal elimine la porción de azúcar, entre otros 
factores. La especificidad estructural de los polifenoles y la 
riqueza individual de la microbiota determina el nivel de 
biotransformación que se produce en el intestino. Los 
productos activos finales son absorbidos por el portal.
vena y viajar a otros tejidos y órganos, proporcionando así 
una acción antimicrobiana y metabólica. Esto se puede 
ejemplificar mediante la conversión de isoflavonas inactivas 
en aglicón equol, que tiene efectos antiandrógenos e 
hipolipidémicos.[50]. La Tabla 2 muestra una lista elaborada de 
los polifenoles dietéticos y la microbiota intestinal involucrada 
en su transformación.[5169].
Metabolismo de xenobióticos y fármacos
La capacidad del microbioma intestinal para metabolizar 
xenobióticos y fármacos se reconoció por primera vez hace más 
de 40 años. Un creciente cuerpo de evidencia ahora ha 
proporcionado suficientes conocimientos sobre el papel de la 
microbiota intestinal en el metabolismo de xenobióticos, lo que 
podría tener un profundo impacto en la terapia para diversas 
enfermedades en el futuro. Estudios recientes de Claytony otros
[70]han demostrado que un metabolito microbiano intestinal 
pcresol puede reducir la capacidad del hígado para metabolizar el 
paracetamol debido a la inhibición competitiva de las 
sulfotransferasas hepáticas. Además, recientemente se ha 
demostrado que los glucósidos cardíacos como la digoxina 
regulan al alza un operón que contiene citocromos en el 
organismo común.Egger thella lentade Actinobacteria phyla, lo 
que resulta en la inactivación de la digoxina[71]. Otro ejemplo 
interesante de metabolismo de fármacos inducido por 
microbiomas es la desconjugación inducida por βglucoronidasa 
microbiana del fármaco contra el cáncer irinotecan que puede 
contribuir a sus efectos tóxicos, como diarrea, inflamación y 
anorexia.[72].
Protección antimicrobiana
El requisito de una microbiota intestinal sana para la homeostasis 
normal pone al sistema inmunitario de la mucosa intestinal en 
una situación desafiante en la que debe ser tolerante a los 
comensales beneficiosos y, al mismo tiempo, evitar el crecimiento 
excesivo de los patógenos residentes. Uno de los mecanismos 
más simples de protección antimicrobiana es la presencia de la 
capa de moco de dos niveles, que mantiene a los microbios 
luminales alejados del contacto epitelial, predominantemente en 
el intestino grueso. El moco está constituido por una variedad de 
glicoproteínas de mucina que son secretadas por las células 
caliciformes intestinales y se extienden hasta 150 μm del epitelio 
colónico.[73,74]. La capa interna es más densa y no contiene ningún 
organismo, mientras que la capa externa es más dinámica y 
proporciona glicanos como fuente de nutrición para los 
organismos.[75]. Además de las glicoproteínas de mucina, las 
células caliciformes también producen factores como el factor 
trefoil y la molécula β similar a la resistina que pueden estabilizar 
los polímeros de mucina y, por lo tanto, mantener la integridad 
de la barrera.[76,77].
A diferencia del intestino grueso, donde el moco juega un 
papel importante, las proteínas antimicrobianas juegan un 
papel más importante en el intestino delgado, ya que la capa 
de moco aquí es discontinua e inadecuada. La microbiota 
intestinal,a través desus componentes estructurales y 
metabolitos, se ha demostrado que induce la síntesis de 
proteínas antimicrobianas (AMP) como catelicidinas, lectinas 
de tipo C y (pro) defensinas por parte del huésped Pa-
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Tabla 2 Tipos de polifenoles dietéticos presentes en varios alimentos y los tipos de microorganismos que son responsables de la 
degradación
polifenólico
compuestos
Clases involucradas Alimentos que contienen polifenoles Las bacterias intestinales
Flavanoles Kaempferol[51], Quercetina[53], miricetina[52] Cebollas, alcaparras, manzanas, brócoli, uvas
y ciruelas
Cítricos y tomates Té verde, 
cacao, cola, plátano,
granada
Arándanos y todo rojo, azul y morado
frutas (especialmente bayas)
Soja, frijoles, lentejas, garbanzos (familia Fabaceae)
Cereales, perejil, tomillo, apio y cítricos
frutas
Raseberries, arándanos, fresas,
nueces, uvas y granadas Semillas de 
lino, cereales, fresas y
albaricoques
Bacteroides distasonis,Bacteroides uniformis, 
Enterococcus casseliflavusyEubacterium ramulus
Clostridiumsps,E. ramulus 
Bifidobacterium infantisycoccidios clostridium
Flavanonas
Flavan-3-oles
hesperetina, naringenina[54]
catequina[55], epicatequina[56],
galocatequina[57,58]
cianidina[59], pelagonidina, malvidina[60]antocianidinas Lactobacillus plantarum,L. casei, L. acidophilus
yBifidobacterium longum 
LactobacillusyBifidobacterium 
C.orbiscinden,enterococo avium
Isoflavonas
Flavonas
Daidzeína[61,62], Geinstein[63], Formononentina[64]
luteolina[sesenta y cinco], apigenina[66]
taninos taninos gallo, elagitaninos[67] butyrivibriosps
Ligninas Secoisolariciesinol, metaresinol, 
pinoresinol, larciresinol, isolarciresinol,
jeringasinol[68]
Ácido cafeico, ácido feruico[69]
Especies deBacteroides,Clostridium, 
peptoestreptococoyEubacteria
Ácidos clorogénicos Melocotón, ciruelas y café E. coli,Bifidobacteriasps yL.gasseri
celulas inferioresa través deun mecanismo mediado por el 
receptor de reconocimiento de patrones (PRR)[78,79]. La familia 
PRR incluye los TLR asociados a la membrana, los receptores 
de lectina tipo C (CLR) como Dectin-1, y los dominios de 
oligomerización y unión de nucleótidos citosólicos (NOD) 
como receptores (NLR)[80]. Los PRR, a su vez, son activados por 
patrones moleculares asociados a microbios específicos del 
organismo (MAMP), que incluyen varios componentes 
microbianos como peptidoglicano, LPS, lípido A, flagelos y 
ARN/ADN bacteriano, βglucanos de la pared celular fúngica
[80,81]. La diafonía PRR-MAMP (receptor de reconocimiento de 
patrones - Microbe Associated Molecular Patterns) da como 
resultado la activación de varias vías de señalización que son 
esenciales para promover la función de barrera de la mucosa 
y la producción de AMP, glicoproteínas de mucina e IgA. Dado 
que las células de Paneth residen en la base de las criptas del 
intestino delgado, la concentración de AMP es máxima en 
esta ubicación. Aunque la microbiota sana compuesta parece 
ser un requisito previo para la producción de AMP,
Bacteroides thetaiotaomicrony Lactobacillus innocuaparecen 
estar entre las especies individuales clave que impulsan esta 
producción[82,83]. el organismoBacteroides thetaiotaomicron
También se ha demostrado que induce la expresión de la 
matriz metaloproteinasa matrilisina de las células de Paneth, 
que posteriormente escinde la prodefensina para formar una 
defensina activa.[84]. Otro ejemplo de la interacción entre la 
microbiotay el huésped para proporcionar protección 
antimicrobiana es la capacidad deLactobacillussp. para 
producir ácido láctico, que puede aumentar la actividad 
antimicrobiana de la lisozima del huésped al alterar la 
membrana externa de la pared celular bacteriana[85]. Además 
de este mecanismo interactivo bidireccional de expresión de 
AMP, también se ha demostrado que los productos 
metabólicos bacterianos, como SCFA y ácido litocólico, 
inducen la expresión de catelicidina mediante mecanismos 
que involucran la desacetilación de histonas y MEK/ERK 
(proteína quinasa activada por mitógenos/quinasas reguladas 
por señales extracelulares). ruta[8688]. Los AMP
actúan principalmente alterando las estructuras 
superficiales de comensales y patógenos.
El otro mecanismo que ha desarrollado la microbiota 
intestinal es controlar el crecimiento excesivo de cepas 
patógenas mediante la inducción de inmunoglobulinas 
locales. La microbiota intestinal, especialmente los 
organismos Gram-negativos comoBacteroidesse muestra que 
activan las células dendríticas intestinales (DC), lo que induce 
a las células plasmáticas en la mucosa intestinal a expresar 
IgA secretora (sIgA)[89]. La sIgA, a su vez, puede recubrir la 
microbiota intestinal. Las sIgA que recubren la microbiota son 
predominantemente de la subclase sIgA2, que es más 
resistente a la degradación por las proteasas bacterianas. 
Además, las células epiteliales intestinales (IEC) pueden 
producir un ligando inductor de proliferación (APRIL) en un 
mecanismo de detección bacteriano mediado por TLR que 
puede inducir el cambio de clase de un fenotipo sIgA1 
sistémico a sIgA2 de la mucosa intestinal.[90]. Estos 
mecanismos restringen la translocación de la microbiota 
desde la luz intestinal a la circulación, impidiendo así una 
respuesta inmune sistémica.
inmunomodulacion
La microbiota intestinal contribuye a la inmunomodulación 
intestinal junto con los sistemas inmunitarios innato y 
adaptativo. Los componentes y los tipos de células del 
sistema inmunitario que participan en el proceso 
inmunomodulador incluyen los tejidos linfoides asociados al 
intestino (GALT), células T reguladoras y efectoras, células B 
(plasmáticas) productoras de IgA, células linfoides innatas del 
grupo 3 y macrófagos residentes. y células dendríticas en la 
lámina propia (Figura 3).
El papel de la microbiota intestinal en la formación de un 
GALT normal está implícito en el desarrollo deficiente de las 
placas de Peyer y los folículos linfoides aislados que están 
marcados por la abundancia de IgE.+Células B en lugar de la IgA 
que normalmente se ve+Células B[91]. También se ha demostrado 
que las respuestas de las células T efectoras en el intestino son
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comensales Patógenos
Lúmenes
registroⅢgramo
SFB
capa de moco
epitelial y
células caliciformes
NLRP6
Copa
célula
Copa
célula
SAA
IL-6
IL-23
IL-1βSIGA
IL-22
Lámina propia
? ?
TDRgramot+
CDI
T-apuesta+CDI
IL-18
Célula B célula Th17
Inflamación
Figura 3 Representación esquemática amplia de tipos de células y mediadores involucrados en la inmunomodulación en el intestino.La flecha negra indica secreción fisiológica o 
activación; La flecha roja indica evento patológico; Las flechas azules con extremos redondeados indican inhibición de patógenos; ? indica mecanismos desconocidos; SFB indica bacterias 
filamentosas cortas.
controlado principalmente por las respuestas Th2 en oposición a 
las respuestas Th1[92]. Este último está mediado principalmente 
por células Th1 y Th17 en un medio fisiológico; y se cree que los 
comensales intestinales dan como resultado la activación de IL1β 
mediada por señalización de TLR MyD88 que, a su vez, promueve 
el desarrollo de IL17[93].
La microbiota intestinal también es fundamental para el 
normal desarrollo y funcionamiento de Foxp3+Células T 
reguladoras (Treg). Sin embargo, el mecanismo por el cual 
esto es mediado aún no está claro. Por ejemplo, en el caso de 
ciertosClostridiumgrupos, podría ser independiente de los 
PRR o depender de los mecanismos dependientes de My-D88
[94]. En el caso debacilo fragilis,la inducción de Treg parece 
estar mediada por la señalización de TLR2 por el polisacárido 
A[95]. Los SCFA, especialmente el butirato, también se han 
implicado en el desarrollo y la función de las Treg. Se ha 
demostrado que los SCFA activan los receptores acoplados a 
proteína G expresados por los IEC y regulan las Treg 
mediante la regulación epigenética (aumento de la 
acetilación) delzorrop3lugar[9698].
Como se mencionó en la sección anterior, las células 
plasmáticas de la mucosa producen IgA secretora tras la 
inducción por las CD. Aunque los mecanismos no están claros, se 
especula que esta función está mediada por la señalización de 
My-D88 en la lámina propia y las CD foliculares. La señalización de 
My-D88 puede ser activada por la microbiota intestinal. Además, 
además del cambio de clase de sIgA por la estimulación mediada 
por APRIL, la microbiota intestinal también estimula las CD en las 
placas de Peyer para secretar TGF-β, CXCL13 y proteína 
activadora de células B (BAFF), lo que lleva a la producción de IgA 
y al cambio de clase[99].
Otro conjunto de células inmunitarias innatas, a saber, el
Las células linfoides innatas (ILC) son capaces de responder 
rápidamente a las señales de citoquinas derivadas del 
epitelio.[100]. Las ILC surgen de precursores linfoides comunes 
y tienen un patrón de expresión de citocinas que es similar al 
de los subconjuntos T auxiliares (en particular, las células 
Th17); pero la diferenciación depende más de la composición 
microbiana que de la recombinación somática[101]. Según las 
propiedades funcionales, las ILC se pueden dividir en tres 
grupos, a saber, el grupo 1 [caja T expresada en células T (T-
bet)+], Grupo 2 [Proteína de unión a Gata 3 (GATA-3)+], y grupo 
3 [receptor huérfano relacionado con retinoides gamma t 
(RORgramot)+]. De estos, RORgramot+Las ILC parecen estar 
más estrechamente asociadas con la regulación de la 
inmunidad intestinal[102]. Aunque los mecanismos precisos no 
están claros, se especula que los microbios intestinales 
podrían regular las CLI tanto directa como indirectamente. La 
evidencia a favor de la primera la proporciona la observación 
de que el metabolito bacteriano indol3aldehído estimula la 
ILCa través deel receptor de hidrocarburo de arilo para 
inducir la síntesis de IL22[103]. El mecanismo indirecto de la 
regulación de la CDI, por otro lado, esa través deel 
reclutamiento de otras células inmunitarias como la CX3CR1+
macrófagos intestinales[104].
La acción inmunomoduladora de los macrófagos residentes 
en la lámina propia consiste en expresar pro-IL1β en estado 
estacionario, lo que ayuda a la rápida producción de IL1β madura 
en respuesta a la invasión de patógenos. Los mecanismos 
dependientes de MyD-88 inducidos por la flora comensal son 
esenciales para esta acción; mientras que la producción de IL-10 
regulada por la microbiota por parte de los macrófagos implica 
mecanismos independientes de MyD-88[105,106].
Aparte de la microbiota intestinal, otros factores también
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desempeñan un papel en la modulación del sistema 
inmunitario intestinal. Por ejemplo, las IEC secretan una 
isoforma de fosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina 
intestinal) que desfosforila la endotoxina LPS[107]. Otro 
ejemplo es el reclutamiento reducido de neutrófilos en la 
luz intestinal en respuesta al factor de necrosis tumoral α 
(TNF-α). Esta acción está mediada por la fosfatasa alcalina 
intestinal.[107]. Además, un mecanismo inmunoprotector 
que se adquiere al nacer y se observa 
predominantemente en el parto vaginal es la regulación a 
la baja de la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK-1), 
que actúa a través de TLR4.[108].
FACTORES QUEAFECTAN A LAS VARIACIONES EN 
LA MICROBIOTA INTESTINAL NORMAL
Varios factores contribuyen a la formación de una microbiota 
intestinal saludable; y esto continúa dinámicamente a lo largo 
de la vida de un individuo.
Años
Aunque se cree ampliamente que el intestino es colonizado 
por microbios inmediatamente después del nacimiento, 
existe evidencia emergente de que el intestino del bebé 
podría ser colonizado por organismos inclusoen el útero[119]. 
Los estudios de secuenciación basados en 16S rRNA han 
revelado que el primer meconio es rico en géneros como
Escherichia Shigella,enterococo,Leuconostoc,Lactococcus, y 
Estreptococo[120]. Sin embargo, ahora está claro que el primer 
perfil de microbiota está determinado en gran medida por el 
modo de entrega. Los intestinos de los bebés nacidos por vía 
vaginal son colonizados inicialmente por organismos de la 
vagina materna, lo que se ejemplifica mejor con los 
organismos de los génerosLactobacillusyPrevotella[121].Por el 
contrario, en el parto por cesárea, la mayor parte de la flora 
de la piel materna coloniza el intestino del bebé, como lo 
ejemplifica el predominio deEstreptococo, Corynebacterium, 
yPropionibacterium[119,121]. El entorno inicial de la microbiota 
intestinal del lactante después de la inoculación primaria 
parece inestable y desprovisto de diversidad; pero con el 
tiempo se estabiliza, diversifica y adquiere un 40%-60% de 
similitud con la microbiota adulta a la edad de 3 años[122]. Por 
el contrario, los estudios también han demostrado que los 
niños pequeños y los adolescentes pueden mostrar 
diferencias significativas en las proporciones deBacteroides y
Bifidobacteriaen comparación con los adultos[123,124]. La 
microbiota intestinal en general permanece en un estado 
estable desde los 3rdal 7eldécada de la vida, aunque 
proporciones debifidobacterias, Firmicutes yFecalibacterium 
prausnitziitienden a disminuir con un aumento deE. coli,
proteobacterias yEstafilococo[125127].Pocos de los impactos 
funcionales de la alteración temporal en la flora intestinal 
normal incluyen una capacidad reducida para sintetizar 
vitamina B12, actividades reducidas de las reductasas 
microbianas, mayor tendencia a las alteraciones del ADN, 
respuesta elevada al estrés y disfunción inmunitaria[128]. 
Aunque la microbiota que se desarrolla inicialmente está 
influenciada en gran medida por el tipo de alimentación 
(leche materna o fórmula) después de la inoculación primaria, 
la alteración temporal se ve afectada por los patrones 
dietéticos, el estilo de vida, los eventos de la vida y los 
factores ambientales, incluido el uso de antibióticos.[1].
En los bebés prematuros, las bacterias que colonizan el 
intestino incluyenBifidobacteriayLactobacillusy básicamente, 
estos difieren según el tipo de hábitos alimentarios. En los 
lactantes alimentados con fórmula,enterococo,
enterobacterias, Bacteroides,clostridios, y otros anaeróbicos
estreptococodomina el nicho intestinal; Mientras en
Integridad de la barrera intestinal y estructura del 
tracto gastrointestinal
Actualmente existe un cuerpo de evidencia convincente que 
respalda el papel de la microbiota intestinal en el mantenimiento 
de la estructura y función del tracto gastrointestinal. Bacteroides 
thetaiotaomicronse informa que induce la expresión de la 
pequeña proteína rica en prolina 2A (sprr2A), que se requiere 
para el mantenimiento de los desmosomas en las vellosidades 
epiteliales[109]. Otro mecanismo que mantiene las uniones 
estrechas es la señalización mediada por TLR2 que es estimulada 
por el peptidoglucano de la pared celular microbiana.[110]. 
Además, elLactobacillus rhamnosus GGLa cepa produce dos 
proteínas solubles, a saber, p40 y p75, que pueden prevenir la 
apoptosis inducida por citoquinas de las células epiteliales 
intestinales de una manera dependiente del receptor del factor 
de crecimiento epitelial (EGFR) y la proteína quinasa C (PKC).[111]. El 
sistema endocannabinoide es otra entidad más que regula el 
mantenimiento de la función de barrera intestinal mediado por la 
microbiota intestinal.P.ej, las bacterias Gram negativas 
Akkermansia muciniphiliapuede aumentar los niveles de 
endocannabinoides que controlan las funciones de barrera 
intestinal al disminuir la endotoxemia metabólica[112].
La microbiota intestinal contribuye al desarrollo estructural 
de la mucosa intestinal al inducir el factor de transcripción 
angiogenina3, que se ha implicado en el desarrollo de la 
microvasculatura intestinal[113]. Esto también está respaldado por 
una reducción significativa de la red capilar de vellosidades en 
ratones libres de gérmenes (GF), lo que a su vez puede afectar la 
digestión y absorción de nutrientes. Otra evidencia que respalda 
el papel de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la 
estructura y la función se obtiene de ratones GF que tienen un 
área de superficie intestinal más baja[114], vellosidades delgadas 
(secundarias a la regeneración inferior)[115], aumentar el tiempo 
del ciclo celular[116]y peristaltismo alterado[117]. La microbiota 
intestinal también puede modular los patrones de glicosilación de 
la mucosa que son sitios de unión microbiana tanto en la 
superficie celular como a nivel subcelular. Por ejemplo, una 
molécula de señalización secretada por el organismoBacteroides 
thetaiotaomicron puede estimular la expresión de la fracción 
carbohidrato fucosa en los glicoconjugados de la superficie 
celular[118].
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bebés amamantadosBifidobacteriayLactobacillus domina.La 
leche materna contiene glicanos no digeribles denominados 
oligosacáridos de la leche humana (HMO) que estas bacterias 
descomponen fácilmente. Se dice que la microbiota de los 
prematuros mantiene el tejido linfoide asociado al intestino 
(GALT) y participa en la generación de la inmunidad innata 
durante el desarrollo. Por lo tanto, la colonización anormal de 
la microbiota intestinal puede provocar enfermedades 
pediátricas debido a una inmunidad deficiente.[129,130].
Eubacterium rectale[138].Recientemente se demostró que 
una administración 4d de dieta basada en animales 
resultó en una disminución en la abundancia de 
Firmicutes; y un aumento en el de organismos tolerantes 
a la bilis comoalistipessp. yBacteroidessp. del filo 
Bacteroidetes ybilófilasp. del filo Proteobacteria. Esto 
indica que incluso las manipulaciones dietéticas muy 
breves pueden tener un impacto sustancial en la 
microbiota intestinal.[139].
Varios estudios han demostrado que existen variaciones 
geográficas y estacionales significativas en el microbioma 
intestinal. Sin embargo, estas diferencias también se 
asociaron con una diferencia en los patrones dietéticos. Por 
ejemplo, se demostró que los niños africanos rurales tenían 
una mayor abundancia dePrevotella, mientras que los niños 
de Europa tenían proporciones más altas de Bacteroides[140]. A 
pesar dePrevotellayBacteroides taxonómica y funcionalmente 
similares, mayor abundancia dePrevotellaindica una dieta 
agraria que consumían los niños africanos. Por el contrario, 
los niños de Europa consumían una dieta occidental rica en 
proteína animal, azúcar, almidón y pobre en fibras, que se 
caracteriza por la mayor abundancia de Bacteroides.Además, 
también se demostró que la abundancia relativa del filo 
Actinobacteria fue significativamente mayor en los huteritas 
durante la temporada de invierno en comparación con la de 
los veranos. Esto podría atribuirse a la mayor ingesta de dieta 
a base de carne en invierno en comparación con la dieta 
fresca, rica en carbohidratos y fibra que se consumía durante 
el verano.[141].
Los polifenoles de la dieta, además de sus funciones 
metabólicas y antimicrobianas sistémicas, también 
desempeñan un papel en la inhibición de las bacterias 
intestinales. Mientras que el compuesto polifenólico 
querectina es degradado porBacteroides distasonis,
Bacteroides uniformis,Bacteroidesovatus, Enterococcus 
casseliflavus, yEubacterium ramu lusson los compuestos que 
degradan este flavanol, la hesperetina (un rutinósido que 
contiene aglicona), es poco degradado por la microbiota 
colónica. Este aglicón tiene una actividad inhibitoria contra el 
intermedio de vancomicina. estafilococo aureusyH. pylori[142].
Las algas marinas son recursos activos con compuestos 
bioactivos con diversas actividades biológicas como actividad 
antibacteriana, antioxidante, antiinflamatoria, anticoagulante, 
antiviral y apoptótica. Son una rica fuente de fibra con casi un 
50%60% de fibras solubles en agua, y también son ricas en 
polisacáridos sulfatados como porfiranos y agarasas. Pocas 
especies de algas marinas rojas comopalmaria decipiens y
Pterocladiella capillaceacontiene polisacáridos sulfatados y 
ácidos urónicos (es decir, xilanos y xilogalactanos) 
respectivamente[143]. Varios estudios en humanos y ratas han 
demostrado un cambio significativo en la microbiota 
intestinal tras el uso de algas marinas como complemento 
alimenticio. En humanos, la suplementación degelidio algas 
marinas ha aumentado significativamente la expresión de
Bifidobacteriagéneros, sin ningún cambio en el
Dieta
El efecto más temprano sobre la microbiota intestinal, después 
del tipo de parto, es la dieta infantil temprana,es decir, leche 
materna y fórmulas. Varios estudios han mostrado diferencias 
sustanciales en la composición microbiana intestinal entre los 
lactantes alimentados con leche materna y los alimentados con 
fórmula. Es importante comprender el efecto de la leche materna 
y las fórmulas en la microbiota intestinal, ya que ha habido una 
tendencia cada vez mayor a dejar de amamantar por parte de las 
madres modernas. Además de satisfacer las demandas 
nutricionales y fisiológicas del lactante, la leche materna también 
contiene varios compuestos bioactivos que no están disponibles 
en las fórmulas. Estos compuestos tienen un papel importante en 
la digestión y absorción de nutrientes, la protección inmunológica 
y la defensa antimicrobiana.[131,132]. Los HMO proporcionan 
nutrición a las bacterias del colon del bebé, proporcionando así 
una ventaja de crecimiento selectivo paraBifidobacteriasp.[133]. 
Esto se ha observado en una abundancia significativamente 
mayor en los lactantes amamantados en comparación con los 
lactantes alimentados con fórmula. Estos organismos fermentan 
los oligosacáridos de la dieta, lo que da como resultado SCFA que 
promueven la salud, como el butirato, y modulan el sistema 
inmunitario del huésped para expresar IgG.[134]. Los estudios han 
demostrado que varias cepas debifidobacteria, especialmente el
bifidobacterium longussustitutosinfantis contienen un grupo de 
genes único (grupo de genes relacionados con HMO 1) que 
codifica diferentes glucosidasas (sialidasa, fucosidasa, 
hexosaminidasa y galactosidasa) y transportadores de 
carbohidratos que son capaces de importar y metabolizar HMO
[134]. Por el contrario, la abundancia de organismos anaerobios 
comoBacteroides sp. yClostridiumsp. es menor en los lactantes 
amamantados en comparación con los alimentados con fórmula
[135137]. A pesar de Bacteroidessp. también puede digerir HMO, la 
abundancia deBifidobacteriaes mayor en los lactantes 
amamantados, lo que apunta hacia una relación competitiva 
entre estos dos organismos a favor deBifidobacteriaen lactantes 
amamantados.
La dieta sigue siendo el determinante más importante 
en la configuración de la composición, la diversidad y la 
riqueza, incluso durante la edad adulta. En general, la 
ingesta de una dieta rica en frutas, verduras y fibras se 
asocia con una mayor riqueza y diversidad de la 
microbiota intestinal. Las personas que consumen este 
tipo de dieta tienen una mayor abundancia de 
organismos metabolizadores de carbohidratos insolubles 
del filo Firmicutes, comoRuminococcus bromii, Roseburiay
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Jandhyala SMy otros. Microbiota intestinal en salud
otros. También hubo un aumento en la producción de 
SCFA's[144]. Otro estudio realizado en poblaciones 
japonesas explicó la transferencia de porfiranasas y 
agarasas a las bacterias intestinalesBacteroides plebio a 
través de enzimas activas de carbohidratos (CAZymes)[145]. 
Estos estudios apuntan hacia la viabilidad del uso de algas 
marinas como prebiótico potencial.
indicó la reducción de la diversidad microbiana en un 25% y los 
taxones principales de 29 a 12 con un aumento en la relación 
Bacteroidetes: Firmicutes[153]. La principal preocupación que surge 
del uso de antibióticos de amplio espectro, además de la 
alteración de la diversidad microbiana intestinal normal, es el 
fenómeno de propagación de la cepa de resistencia. a través de
transferencia horizontal de genes[154,155]. Las especies bacterianas 
son capaces de transferir información genética mutante entre 
diferentes especies a través de mecanismos como la conjugación, 
la transducción de fagos y la transformación natural. La 
transferencia de genes también podría sera través de 
transposones e integrina. Curiosamente, se ha demostrado que 
entre diferentes entornos, la microbiota asociada al intestino 
humano tiene 25 veces más probabilidades de tener 
transferencia horizontal de genes[156]. Esto daría como resultado el 
desarrollo de un estado de reservorio de genes de resistencia y, 
por lo tanto, exige un cuidado extremo en el uso de antibióticos 
de amplio espectro.
antibióticos
Aunque el estudio de los antibióticos en general se ha 
centrado en sus actividades bactericidas y bacteriostáticas 
contra los patógenos, en los últimos años se han realizado 
varios estudios sobre su efecto en la ecología bacteriana 
intestinal de manera holística. Un fuerte cuerpo de evidencia 
ahora ha demostrado claramente que el uso de antibióticos 
tiene varias implicaciones a corto y largo plazo en la ecología 
de la microbiota intestinal normal. Se ha demostrado que los 
genes bacterianos multirresistentes han prevalecido durante 
miles de años antes de la llegada de los antibióticos, lo que 
indica una influencia de la exposición a pequeñas moléculas 
del medio ambiente con propiedades inhibidoras del 
crecimiento.[146]. Esto también podría ser secundario a una 
microbiota comensal disbiótica que podría aumentar aún 
más el desarrollo de genes de resistencia.[147]. Esto culmina en 
el desacoplamiento de la relación mutualista entre la 
microbiota intestinal sana y el medio intestinal del huésped.
Una de las principales propiedades de la microbiota intestinal 
sana frente a patógenos es la capacidad de causar exclusión 
competitiva[148]. Se demostró hace unas cuatro décadas que los 
antibióticos podrían provocar la interrupción de la maquinaria de 
exclusión competitiva que resultó enSalmonelainfección 
inmediatamente después de la terapia con antibióticos. Uno de 
los posibles mecanismos de este tipo de evento podría ser la 
pérdida de la amplia red de interacciones entre especies dentro 
de la microbiota que aumentan la abundancia de ácido siálico 
derivado del huésped, que promueve el crecimiento de 
patógenos comoSalmonella typhimuriumyClostridium difficile[149]. 
Los principales cambios en la microbiota intestinal en respuesta a 
los antibióticos incluyen una diversidad taxonómica disminuida y 
la persistencia de los cambios en una proporción sustancial de 
individuos. Se ha demostrado que el efecto del uso incluso a corto 
plazo (7 días) de antibióticos de amplio espectro con cobertura 
anaeróbica predominante (p.ej, clindamicina) podría durar hasta 
2 años, con una persistente falta de recuperación de la diversidad 
deBacteroides[150].Del mismo modo, un curso cortoH. pylori La 
erradicación con la terapia triple que contenía claritromicina 
resultó en una reducción dramática en la diversidad de 
Actinobacteriacon un aumento de mil veces en el ermBgen de 
resistencia[151]. Esto persistió durante más de 4 años en una 
proporción de estos pacientes, mientras que se recuperó en losdemás. El efecto de la ciprofloxacina, que tiene una cobertura 
predominantemente Gram-positiva, es relativamente breve con 
una reducción abrupta deruminococo esp.[152].Otro estudio 
reciente que evaluó el papel del curso corto (7 días) de 
ciprofloxacina y betalactámicos
PROBIÓTICOS, PREBIÓTICOS Y 
SINBIÓTICOS
La Organización Mundial de la Salud define a los probióticos 
como microorganismos vivos que pueden brindar beneficios a la 
salud humana cuando se administran en cantidades adecuadas. 
Varias especies comoLactobacillus casei, Lactobacillus 
planatarum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, 
Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Streptococcus 
thermophilus, E. coliSe ha demostrado que la cepa Nissle 1917, 
por nombrar algunas, imparte funciones inmunomoduladoras y 
de barrera intestinal. Estos y varios otros se han utilizado 
comercialmente en el tratamiento de enfermedades humanas.
p.ej, EII y diarrea asociada a antibióticos. El concepto 
fundamental del uso de estos organismos en el armamento 
del tratamiento es imitar las funciones fisiológicas de 
promoción de la salud de las bacterias "buenas". La adición 
de un prebiótico posiblemente podría aumentar el efecto de 
los probióticos. Los prebióticos se definen como ingredientes 
alimentarios que contienen oligosacáridos no digeribles (p.ej, 
galactooligosacáridos e inulina); y un probiótico y un 
prebiótico juntos se denominan simbióticos. Las bacterias 
intestinales fermentan selectivamente estas fibras, lo que da 
como resultado la síntesis de SCFA, que a su vez imparte los 
efectos favorables a la salud (vide supra). Una discusión 
detallada sobre pro y prebióticos está fuera del alcance de 
esta revisión, ya que se trata predominantemente de una 
microbiota intestinal normal. Sin embargo, creemos que 
aunque se sabe que las fibras dietéticas y la microbiota 
intestinal saludable promueven la salud, el uso de simbióticos 
para mantener la salud debe estudiarse con mucha solidez 
antes de usarlos comercialmente como promotores de la 
salud.[157,158].
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