231018668008

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Universitas Médica
ISSN: 0041-9095
revistascientificasjaveriana@gmail.com
Pontificia Universidad Javeriana
Colombia
CORREA P, ALEJANDRO
Depresion y estrógenos: ¿son los estrógenos una opción terapéutica?
Universitas Médica, vol. 48, núm. 3, 2007, pp. 277-290
Pontificia Universidad Javeriana
Bogotá, Colombia
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
Resumen
La depresión existe hace cientos de años y, actualmente, representa un gran problema de
salud pública. Se ha visto que las mujeres padecen de trastornos depresivos dos veces más
que los hombres y se estima que en la población general hasta 5 de cada 100 individuos
padecen de algún trastorno depresivo. En este trabajo se revisa la acción de los estrógenos
en el sistema nervioso central y en el afecto, y se realiza una revisión de la literatura sobre
su posible aplicación terapéutica en estos trastornos. Los estrógenos exógenos demostra-
ron ser útiles como coadyuvante al tratamiento farmacológico de la depresión posparto.
Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (selective estrogen receptor
modulators, SERM) no han demostrado beneficio en el tratamiento de los trastornos
depresivos. La información disponible es insuficiente para recomendar el uso de los
estrógenos exógenos en el tratamiento de la depresión, aunque en grupos selectos con
otras indicaciones para la terapia hormonal, se puede considerar el uso de estrógenos como
alternativa en el tratamiento de los trastornos depresivos.
Palabras clave: hormonas, estrógenos, trastorno depresivo, depresión, agentes antidepre-
sivos.
Depresión y estrógenos:
¿son los estrógenos una
opción terapéutica?
ALEJANDRO CORREA P1
1 Estudiante de Medicina, IX semestre, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D. C., Colombia
Recibido: marzo 01/2007. Revisado: abril 9/2007. Aceptado: junio 29/2007.
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
Abstract
Depression has existed for centuries and it
represents nowadays an important public health
issue. Women suffer twice as much depression as
men, and it is estimated that up to 5 out of every
100 individuals are affected by a form of depressive
disorder. In this article, the effect of estrogens in
the central nervous system and mood is reviewed;
and a review of the literature is made on the possible
therapeutic use of estrogens in these disorders.
Exogenous estrogens have demonstrated to be
useful as coadjutant treatment in the
pharmacological treatment of postpartum
depression. Selective estrogen receptor modulators
(SERM) have not demonstrated any benefit in
treatment of depressive disorders. Current evidence
is not sufficient to recommend the use of estrogens
in treatment of depression, however, in select
groups with other indications for hormone therapy
the use of estrogens might be considered as an
alternative for treatment of depressive disorders.
Key words
Hormones, estrogens, depressive disorder,
depression, antidepressive agents
Las enfermedades mentales represen-
tan el 8,1% de todos los problemas de
salud, entre los cuales, la depresión
aporta la mayor carga con un aporte
global cercano al 20%. Actualmente,
es una de las 10 primeras enfermeda-
des responsables de la carga global de
enfermedades (overall global disease
burden), junto con la enfermedad
cerebrovascular, el VIH/sida y la en-
fermedad cardiaca isquémica, entre
otras; se espera que para el año 2020
sea la primera o segunda causa de
morbilidad en el mundo[1].
Diversos estudios han demostrado
que la depresión es una enfermedad
de alta prevalencia, tanto en la pobla-
ción general (en promedio de 3 a 5%)
como en la consulta médica de aten-
ción primaria (12,2 a 25% de todos los
pacientes); es decir, que aproximada-
mente, de cada 10 pacientes que con-
sultan al médico general o familiar en
el nivel primario, uno de ellos padece
de algún tipo de depresión. El proble-
ma actual es el subdiagnóstico y las
bajas tasas de tratamiento de pacien-
tes con trastornos depresivos. En Co-
lombia, la prevalencia de la depresión
en general es de 1,9%; se calcula que
es de 5 a 12% en hombres y de 10 a
25 % en mujeres[2, 3].
Las mujeres sufren dos veces más
que los hombres de cualquier trastor-
no depresivo; además, la prevalencia
es mayor durante la menopausia o la
perimenopausia y, también, tienen
mayor riesgo suicida. La edad de apa-
rición en hombres es entre los 40 y 70
años, mientras que la máxima frecuen-
cia en las mujeres está entre los 30 y
60 años[3, 4].
La mayor prevalencia en mujeres
se ha atribuido a la transmisión
genética, la fisiología endocrina, el
simple hecho de que consulten más
que los hombres y las desventajas psi-
cológicas del papel femenino en nues-
tra sociedad (por ejemplo, en los
Amish no hay diferencias de sexo para
la depresión). Las mujeres presentan
un amplio espectro de trastornos de-
presivos, que incluye trastornos
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
catameniales, puerperales y perimeno-
páusicos, entre los cuales se encuen-
tran el síndrome premenstrual (del
inglés premenstrual syndrome, PMS),
el síndrome disfórico premenstrual, la
depresión posparto y la depresión pe-
rimenopáusica (la perimenopausia o
climaterio es el periodo que precede a
la menopausia y se caracteriza por ci-
clos menstruales irregulares, disminu-
ción de la fertilidad y disminución en
la producción de estrógenos)[4-6].
Todos los anteriores trastornos están en
relación con la regulación del sistema
endocrino, más precisamente con las
hormonas esteroideas ováricas o sexua-
les: estrógenos y progestágenos.
Estrategia de búsqueda y criterios
de selección
Se realizó una búsqueda, en
MEDLINE, PubMed y la Biblioteca
Cochrane, de trabajos publicados re-
levantes para esta revisión con las si-
guientes palabras de búsqueda:
“depresión”, “trastorno depresivo”,
“hormonas”, “estrógenos”, “agentes
antidepresivos”, “tratamiento”.
Se limitó la búsqueda a artículos
publicados en inglés, francés o espa-
ñol entre el año 2001 y noviembre de
2006. Se seleccionaron artículos ori-
ginales, ensayos clínicos aleatorios,
revisiones basadas en la evidencia,
metaanálisis y revisiones sistemáticas
de la literatura para su análisis.
Estrógeno: ¿hormona o
neurotransmisor?
Desde hace ya algún tiempo está de-
mostrado que el estrógeno no sólo
cumple funciones endocrinas en hue-
so, glándula mamaria, útero, ovarios
y el sistema cardiovascular, sino que
también afecta directamente la expre-
sión de genes en neuronas del sistema
nervioso central (SNC)[7]. Se ha do-
cumentado su acción sobre los siste-
mas adrenérgico, serotoninérgico y
colinérgico, aunque se sabe que no
actúa directamente como un
neurotransmisor.
Como todas las hormonas
esteroideas, el estradiol (principal y
más potente estrógeno endógeno) es
transportado en sangre por diferentes
tipos de proteínas, y en el SNC se han
identificado dos receptores específicos
(receptores estrogénicos, ER, tipo α y
β) ubicados en diversos lugares (amíg-
dala medial, hipocampo y sistema
límbico) de manera que, al encontrar
la célula, el estradiol penetra por difu-
sión simple y puede interactuar con los
receptores ERα o ERβ[5, 8]. Los efec-
tos inmediatos del estradiol son produc-
to de su interacción con los receptores
de membrana, son de corta duración y
se han descrito como aumento de la
excitabilidadneuronal y una disminu-
ción del umbral convulsivo.
Estos efectos de excitación de los
estrógenos en algunas áreas cerebra-
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
les ocurren por dos mecanismos: al
reducir la glutámico decarboxilasa del
ARNm se disminuye la inhibición
neuronal mediada por GABA (acido
γ-amino butírico); y, por otro lado, los
estrógenos pueden actuar como
agonistas del receptor NMDA (N-
metil-D-aspartato). Una vez en el cito-
plasma, el estradiol se une a los
receptores nucleares ERα o ERβ (se
necesitan dos) que, posteriormente, se
unen a elementos de respuesta a
estrógenos para, finalmente, modificar
la expresión génica (figura 1) [5, 7,
8]. De esta manera, el estradiol puede
acceder directamente al genoma, evi-
tando el largo camino de segundos
mensajeros que deben seguir las hor-
monas proteicas, para finalmente ac-
tivar o inactivar la expresión de
Figura 1. Mecanismo de acción del estradiol, una hormona esteroidea.
FTL-D: factores de transcripción ligando-dependientes nucleares (receptores estrogénicos
α y β); ERE: elemento de respuesta a estrógenos; mARN: ácido ribonucleico mensaje-
ro. Finalmente, la expresión génica resulta en la síntesis de diversas proteínas, como
receptores, factores de crecimiento, enzimas, factores neurotróficos derivados del cere-
bro y muchas otras proteínas que regulan el funcionamiento celular y la neurotransmi-
sión, en el caso de la serotonina: aumento en la síntesis de triptófano-hidroxilasa (TH),
disminución de transportador para la recaptación de serotonina (TRS)(ver texto). Origi-
nal (Correa, 2007).
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
algunos genes; se puede, entonces,
decir que el estradiol es, en sí mismo,
un factor de transcripción.
Asimismo, se ha podido demostrar
que uno de los efectos últimos de esta
regulación génica por parte del estró-
geno es el aumento en la síntesis de la
enzima triptófano-hidroxilasa (T-H),
paso limitante en la síntesis de
serotonina, y la disminución de la sín-
tesis del transportador para la
recaptación de serotonina (TRS)[5, 8,
9]. El efecto último de los estrógenos
es agonista sobre la actividad
serotoninérgica; aumentan el número
de receptores, transportadores e
inhiben la recaptación de serotonina.
También, realizan inducción de recep-
tores (up regulation) 5-HT
1
 y, en opo-
sición, down regulation de receptores
5-HT
2
, así como disminuyen la activi-
dad de la monoaminooxidasa
(MAO)[9, 10].
Por otro lado, se han identificado
receptores estrogénicos tipo β (ERβ)
en los núcleos del rafé, lo cual puede
sugerir que es aquí donde los
estrógenos ejercen su acción
reguladora directa sobre la serotonina.
También, se ha encontrado de manera
independiente que los estrógenos y los
progestágenos disminuyen la expre-
sión del autorreceptor 5-HT
1A
 en el rafé
dorsal, y que los estrógenos aumen-
tan la densidad de receptores 5-HT
2A
en las áreas cerebrales relacionadas
con el afecto[5, 8, 9].
Los estrógenos tienen la capacidad
de inducir cierta plasticidad sináptica
al regular los factores neurotróficos y
neuropéptidos (neuropéptido Y, hormo-
na liberadora de corticotropina o CRH)
y estimular la sinaptogénesis en áreas
específicas del cerebro, todo esto en tan
sólo unas semanas, el tiempo que dura
un ciclo menstrual. Inversamente, la
ausencia de estrógenos, e incluso la
presencia de progesterona –una hormo-
na con efectos casi opuestos– dismi-
nuye la posterior formación de nuevas
sinapsis y, por medio de un mecanis-
mo excitotóxico con glutamato, destru-
ye las nuevas uniones previamente
formadas[5, 8].
Todo esto nos permite pensar que
los efectos directos del estrógeno so-
bre la plasticidad neuronal y los dife-
rentes sistemas de neurotransmisión
(como la serotonina, por ejemplo) po-
drían alterar la transmisión en estas vías
(mesencéfalo, corteza, locus ceruleus,
ganglios basales) durante los cambios
del ciclo hormonal y así afectar el com-
portamiento, el afecto o las funciones
cognitivas; o eventualmente, alterar –
favorablemente o no– la acción de los
psicofármacos que intervienen en es-
tas vías, particularmente los antidepre-
sivos del grupo de los inhibidores de la
recaptación de serotonina y
noradrenalina, entre otros.
Finalmente, el estrógeno es un
neuromodulador que permite explicar
la aparición del síndrome premens-
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
trual (PMS), la depresión posparto o
blues, y los cambios perimenopáusi-
cos en el afecto, debido a las fluctua-
ciones fisiológicas de esta hormona[5,
6, 11].
Esto también permite suponer que
los cambios hormonales pueden des-
encadenar una enfermedad mental,
particularmente con compromiso del
afecto.
Los estrógenos como
antidepresivos
Desde hace mucho tiempo se ha visto
que la depresión y los cambios hor-
monales se comportan de manera si-
milar. Primero se vio que, en general,
durante la vida de una mujer, los cam-
bios del ciclo hormonal se asemejan
bastante a los de las tasas de depre-
sión (figuras 2 y 3)[11]: son similares
en la medida en que se observa un
aumento en las tasas de depresión
cuando hay cambios en los niveles de
estrógenos; esto no quiere decir que
si aumentan los niveles hormonales
aumenta la tasa de depresión. Lo ob-
servado entre niveles hormonales y
depresión en las mujeres es diferente
de lo que ocurre en los hombres cuan-
do se comparan los niveles de
testosterona con las tasas de depre-
sión[11].
Posteriormente surgieron nuevas
hipótesis y se empezó a estudiar la
fisiopatología de la depresión y la re-
Figura 2. Riesgo de depresión durante el ciclo hormonal femenino. Las flechas negras
indican el momento de mayor riesgo de depresión. PMS: síndrome premenstrual.
Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin
Psychiatry 2001; 62: 404-5.
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
lación con la regulación hormonal,
primero en animales y, luego, en hu-
manos con diversos estudios
epidemiológicos.
Desde la publicación de la Women’s
Health Initiative en junio de 2002[12],
estudio que mostró un aumento del
riesgo de cáncer de mama y enferme-
dad cardiovascular en mujeres que
participaban en el estudio y recibían
estrógeno/progesterona, se vio un gran
cambio en el uso de la terapia de
remplazo hormonal. No sólo los mé-
dicos cambiaron de parecer a la hora
de prescribirla, sino que las pacientes
que se encontraban en este tratamien-
to lo descontinuaron de manera abrup-
ta. Al cabo de dos meses de la
publicación del estudio, en aquellas
pacientes con una antigua historia de
depresión que estaban en remisión de
sus síntomas, fue evidente la
reactivación de sus síntomas al poco
tiempo de haber suspendido la tera-
pia.
Desde los primeros hallazgos que
indicaban la posible potenciación de
los antidepresivos por parte del estró-
geno, se han venido haciendo diver-
sos estudios, de diversos tipos, con
Figura 3. Correlación entre tasas de depresión y niveles de estrógenos en mujeres.
Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin
Psychiatry 2001; 62: 404-5.
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
diferentes resultados e, infortunada-
mente de calidad muy variable, lo cual
no permite sacar conclusiones abso-
lutas –como es costumbre en la medi-
cina.
Luego de varios estudios[5, 6,
9,13], se ha encontrado que la terapia
de remplazo hormonal con estrógenos
puede aumentar los niveles de los an-
tidepresivos en las mujeres con depre-
sión refractaria al tratamiento
farmacológico usual.
Otros estudios[9, 14] reportan que
algunas terapias de remplazo o de
anticoncepción oral, con progestáge-
nos, pueden originar cambios
menstruales como la exacerbación de
los síntomas de una enfermedad sub-
yacente, o de base, que la paciente
padecía previamente (como la diabe-
tes, la migraña, el asma o trastornos
mentales como la depresión) o, inclu-
so, desencadenar un trastorno mental
previamente ausente peropara el cual
tenía una determinada vulnerabilidad.
Entre otros beneficios de la terapia
de remplazo hormonal, se encontró
que puede disminuir significativamen-
te la aparición de la enfermedad de
Alzheimer.
Una de las dificultades actuales es
la gran variabilidad en la presentación
farmacéutica de los estrógenos; exis-
ten como formas farmacéuticas: table-
tas, parches, aplicaciones intranasales
o sublinguales, así como inyecciones
e implantes intradérmicos[9]. Esto di-
ficulta enormemente la investigación
clínica sobre los posibles beneficios de
los estrógenos como agente terapéuti-
co antidepresivo. Además, las sustan-
cias usadas hoy en día (la mayoría
sintéticas) son diferentes y cada día
aparecen nuevas moléculas cuyos
efectos pueden ser opuestos, aunque
provengan del mismo origen.
En oposición, algunos estudios[10]
demuestran que los estrógenos pueden
tener un efecto teóricamente inverso
al previamente descrito. Al disminuir
la piridoxina, un importante cofactor
enzimático, los estrógenos pueden dis-
minuir la síntesis de serotonina; sin
embargo, los estudios no sustentan
esta hipótesis.
¿Qué dicen los datos de los
estudios?
Como ya se mencionó, existen varios
estudios de diferentes tipos y de dife-
rente calidad que evalúan la efectivi-
dad de los estrógenos como
coadyuvantes en el tratamiento
antidepresivo. Una revisión sistemáti-
ca de la literatura publicada en la Bi-
blioteca Cochrane[15] evaluó sólo 2
ensayos clínicos aleatorios (en
Sudáfrica y en el Reino Unido) que te-
nían resultados clínicamente significa-
tivos. Uno demostró que los
progestágenos aumentaban el riesgo de
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
depresión posparto y el otro demostró
que los estrógenos disminuían la inci-
dencia de depresión posparto, compa-
rados con placebo. Así, es posible que
la administración concomitante de
estrógenos exógenos con antidepresi-
vos sea beneficiosa en algunas muje-
res con depresión posterior al parto.
En un estudio de Cohen et al.[13],
22 mujeres (10 en edad perimenopáu-
sica y 12 en edad posmenopáusica)
con diagnóstico de trastorno depresi-
vo mayor, menor o “distimia” (según
criterios del DSM-IV), recibieron tra-
tamiento con estradiol durante 4 se-
manas. Las 20 mujeres que
completaron el estudio tenían un
puntaje medio de 20 (entre 15 y 32)
en la escala Montgomery-Åsberg al
comienzo del estudio y de 11,50 (en-
tre 1,0 y 31,0) al cabo de 4 semanas
(p<0,01). Esta mejoría fue consistente
con aquélla reportada por las mujeres
en la escala de Beck (Beck Depression
Inventory) (p<0,01). La remisión de la
depresión (definida como un descen-
so mayor de 10 en la escala de
Montgomery-Åsberg) se vio en la to-
talidad de las 20 pacientes. Sin embar-
go, otro estudio[14] demostró que en
57 mujeres posmenopáusicas con de-
presión leve a moderada tratadas con
estradiol durante 8 semanas, no hubo
una mayor disminución de los sínto-
mas depresivos en comparación con
el placebo, utilizando la escala de
Hamilton (disminución de 40% para
grupo de estradiol vs. 44% para el gru-
po de placebo).
En los últimos años han aparecido
varias alternativas terapéuticas, como
algunas intervenciones no hormona-
les (en teoría, menos riesgosas), entre
las cuales están los nuevos modula-
dores selectivos de receptores de es-
trógeno como el tamoxifeno (selective
estrogen receptor modulators, SERM).
Estos moduladores son compuestos
sintéticos no hormonales que actúan
como agonistas del estrógeno en al-
gunos órganos (sistema cardiovascu-
lar y hueso) y como antagonistas de
éste en otros (tejido mamario).
La utilidad actual de estos com-
puestos es su gran efectividad en el
carcinoma de mama, puesto que no ha
sido posible demostrar su utilidad en
los cambios en el afecto; los pocos
datos que se tienen son controversiales
y muchas veces con resultados opues-
tos, algunos incluso demuestran que
tienen efectos depresores en el afecto.
Su potencial eficacia radica en la mo-
dulación serotoninérgica que realizan;
sin embargo, aún falta mucho para
poder sacar conclusiones al respec-
to[10].
Discusión
La investigación en el área de la en-
docrinología, la psiquiatría, la
neuroinmunología y otras especialida-
286
CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
des afines nos ha permitido saber que
los estrógenos tienen efectos directos
en el SNC y regulan directa o indirec-
tamente la neurotransmisión en áreas
que tienen que ver con el afecto. Sin
embargo, las numerosas limitaciones
metodológicas impiden la realización
de grandes estudios clínicos que nos
permitan llegar a una sola conclusión.
Debemos ser cuidadosos en el mo-
mento de afirmar las implicaciones de
esta regulación del afecto por parte de
los estrógenos. Con la enorme y abru-
madora variabilidad entre las mujeres,
los cambios y ciclos hormonales, la
anatomía y fisiología femenina son
impredecibles y biológicamente úni-
cos.
Algunos estudios son particular-
mente enfáticos al mencionar los efec-
tos benéficos de los estrógenos en el
afecto; sin embargo, se debe proceder
con cautela en el momento de formu-
lar recomendaciones pues, como ya es
bien sabido, los estrógenos no son
sustancias inocuas y pueden tener
efectos más deletéreos que beneficio-
sos sobre la salud de la mujer, muchos
de los cuales actualmente desconoce-
mos.
Es sensato decir que, por ahora, con-
viene mejor acogerse a los tratamien-
tos antidepresivos actuales, que están
sustentados por pruebas contundentes
y suficientes para hacer recomendacio-
nes generales en el tratamiento de los
trastornos depresivos.
Conclusión
Teniendo en cuenta los pocos indicios
existentes, y dado que los pocos estu-
dios realizados hasta el día de hoy tie-
nen varios problemas metodológicos
(muestras pequeñas, diferentes técni-
cas para la evaluación de la depresión,
diferentes grados para la evaluación
de la depresión), no se puede llegar a
una conclusión certera en cuanto a la
utilidad de los estrógenos como anti-
depresivos.
Debemos esperar mejores estudios
y guías de manejo para acogernos al
uso adecuado de los estrógenos en los
trastornos depresivos. No obstante, en
grupos de pacientes seleccionadas que
tengan indicada la terapia hormonal
con estrógenos por otros motivos (te-
rapia de remplazo hormonal o pacien-
tes con trastornos hormonales), el uso
de estrógenos podría mejorar el ma-
nejo de los síntomas depresivos. Igual-
mente, sería posible considerar el uso
de estrógenos como coadyuvantes en
el tratamiento farmacológico de la de-
presión posparto.
287
UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3
Tabla 1. Efectos de los estrógenos Original (Correa, 2007)
Tabla 2. Resumen de estudios sobre la relación entre anticonceptivos orales y afecto.
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?
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