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890 P A T O G E N I C I D A D E I N M U N O L O G Í A de �-lactamasas así como genes de resistencia a la tetraciclina y a la vancomicina. La conclusión inevitable es que el uso humano y veterinario de antibióticos no produce resistencia, sino más bien selecciona los microorganismos con mecanismos de resis- tencia preexistentes. Tal vez de mayor importancia ecológica sea que se encuentren plásmidos R con genes de resistencia a antibióticos en muchas bacterias gramnegativas no patógenas del suelo. Sin embargo, el papel ecológico de los antibióticos y plásmidos R en la naturaleza está abierta a la especulación —la concentración de antibióticos en los ambientes naturales es tan baja que no representan una amenaza para las bacterias vecinas— y se ha sugerido que los antibióticos funcionan como moléculas de señalización entre células vecinas. Independiente- mente de su verdadera función, es claro que los genes de resis- tencia a los antibióticos surgieron en las bacterias mucho antes de que los antibióticos fueran utilizados en medicina clínica. Estos genes de origen natural han sido intensamente selecciona- dos en los últimos ochenta años, aproximadamente, por el uso frecuente de antibióticos en medicina , en veterinaria y en cier- tas aplicaciones agrícolas. Propagación de la resistencia a los fármacos antimicrobianos El uso generalizado de antibióticos en medicina, veterinaria y agricultura ofrece condiciones favorables para la propagación de plásmidos R que confieren una ventaja selectiva inmediata. La existencia de plásmidos R y de otras fuentes de genes de resistencia señala la existencia de límites en el uso a largo plazo de cualquier antibiótico como un agente antimicrobiano eficaz. El uso inadecuado de los fármacos antimicrobianos es la prin- cipal causa del rápido desarrollo de la resistencia en los microor- ganismos causantes de enfermedades. El descubrimiento y uso clínico de muchos antibióticos conocidos es paralelo a la apari- ción de bacterias capaces de resistirlos. La Figura 27.34 muestra ejemplos de la correlación existente entre las cantidades y tipos de antibióticos utilizados y la aparición y número de bacterias resistentes a los mismos. El uso excesivo de antibióticos acelera la aparición de la resis- tencia. El uso de antibióticos en agricultura se correlaciona con la aparición de infecciones resistentes a los antibióticos en humanos (Figura 27.34a). El uso indiscriminado, no médico, de antibióticos contribuye a la aparición de cepas resistentes. Además de su uso tradicional como tratamiento para las infec- ciones, los antibióticos se utilizan como complementos de la alimentación animal, como sustancias promotoras del creci- miento y como aditivos profilácticos para prevenir enfermeda- des. En todo el mundo, aproximadamente el 50 por ciento de todos los antibióticos producidos se utilizan en aplicaciones a animales de granja. En un estudio realizado en China en el que el estiércol de las granjas porcinas que utilizaban antibióticos se examinó para detectar genes de resistencia utilizando PCR múltiples se detectaron 149 genes de resistencia diferentes. Los genes más prevalentes estaban enriquecidos hasta 28.000 veces más que en fincas o suelos que no utilizaban antibióticos. Ade- más, el propio estiércol todavía contenía antibióticos residua- les, aumentando aún más el potencial de selección de genes de resistencia fuera del animal hospedador. Las fluoroquinolonas de amplio espectro como la ciprofloxa- cina se han utilizado mucho durante más de 20 años como se debe analizar la susceptibilidad a los antibióticos de los pató- genos aislados de muestras clínicas para garantizar el trata- miento adecuado de una infección (Sección 27.5). La mayoría de las bacterias resistentes a los fármacos aisladas de pacientes contienen genes de resistencia que se encuentran en plásmidos R de transmisión horizontal, en lugar de encon- trarse en el cromosoma. Los genes del plásmido R codifican enzimas que modifican e inactivan el fármaco (Figura 27.33), o que impiden su absorción o lo bombean hacia fuera. Por ejem- plo, las especies de Bacteria que llevan plásmidos R de resisten- cia al aminoglucósido estreptomicina pueden producir enzimas que fosforilan, acetilan o adenilan el fármaco. El fármaco modi- ficado carece de actividad antibiótica. En el caso de las penicilinas, los plásmidos R codifican �-lactamasa, una enzima que rompe el anillo �-lactámico e inactiva el antibiótico (Figura 27.33). La resistencia al cloranfe- nicol se debe a un plásmido R que codifica una enzima capaz de acetilar el antibiótico. Los plásmidos R pueden contener múlti- ples genes de resistencia y conferir resistencia a varios antibió- ticos a una bacteria que era previamente sensible a cada uno de ello. Los plásmidos R y los genes de resistencia son anteriores al uso generalizado de los antibióticos. Una cepa de Escherichia coli que se liofilizó en 1946 contenía un plásmido con genes que confieren resistencia tanto a tetraciclina como a la estreptomi- cina, a pesar de que estos antibióticos no se utilizaron clínica- mente hasta varios años después. Del mismo modo, plásmidos R con genes de resistencia a las penicilinas semisintéticas exis- tían antes de que las penicilinas semisintéticas fueran sintetiza- das. Otro estudio examinó un suelo congelado o permafrost de 30.000 años de antigüedad y se encontraron genes bacterianos Estreptomicina O RNH S CH3 CH3 COOHN H β-Lactamasa Penicilina Fosforilación Adenilación 2ON C H HO C N H C H H OH H C O CHCl2 Acetilación Cloranfenicol R O O HO OH HN H3C Figura 27.33 Sitios en los que los antibióticos son modificados por enzimas codificadas por genes de plásmidos R. Los antibióticos pueden ser inactivados selectivamente por modificación química o escisión. Para la estructura completa de la estreptomicina, véase la Figura 27.27, y para la penicilina, la Figura 27.25. https://booksmedicos.org booksmedicos.org Botón1:
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