terapia genica II

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TERAPIA GÉNICA HUMANA: POSIBILIDADES Y RIESGOS 
 
Dr. Néstor V. Torres Darias 
Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular 
 
INTRODUCCIÓN 
El 4 de septiembre de 1990 un grupo de investigadores del Instituto Nacional de la Salud de los 
Estados Unidos de América dirigidos por el Dr. W. French Anderson llevó a cabo el primer 
tratamiento aprobado de terapia génica en seres humanos. Los pacientes fueron dos niños de cuatro 
años de edad que padecían con una rara enfermedad llamada Inmuno-Deficiencia Severa Combinada. 
Esta enfermedad está ocasionada porque un sistema inmunológico defectuoso debido a que carecen de 
una enzima, la adenosina deaminasa. Los pacientes no tienen defensas frente a prácticamente cualquier 
germen o microorganismo, por lo que experimentan continuas infecciones y raramente alcanzan la 
edad adulta. Enfermedades comunes en la infancia como la varicela son fatales para ellos. Hasta el 
momento del tratamiento estos niños llevaban una existencia aislada, sin posibilidad de contacto físico 
con nadie fuera de su familia, confinados continuamente en un ambiente estéril en su propia casa y 
recibiendo frecuentemente dosis masivas de antibióticos para combatir las infecciones. El tratamiento 
al que se sometieron consistió en la extracción de células blancas sanguíneas, el cultivo de las mismas 
en el laboratorio, la inserción en estas del gen del que carecían y en la posterior inyección de dichas 
células portadoras del gen. Los análisis a los que se les sometió mostraron que el sistema 
inmunológico de estos niños se reforzó. Dejaron de padecer catarros, pudieron asistir a la escuela y 
mostraron inmunización contra la tos ferina. No obstante estos buenos resultados no se consiguíó la 
cura completa: las células blancas tratadas genéticamente fueron operativas sólo durante unos meses y 
el proceso debió ser repetido periodicamente. 
Había concluido, con resultados esperanzadores, el primer capítulo de una larga historia. El camino 
recorrido hasta la aprobación de este primer tratamiento fue largo, dificultoso y plagado de 
controversias. La biología de la terapia génica humana es sumamente compleja, muchas de las técnicas 
necesarias deben ser perfeccionadas y las enfermedades a las que se quiere combatir necesitan ser 
mejor comprendidas. Por otra parte tan complejo como los procedimientos y las técnicas es el debate 
alrededor del uso de materiales genéticos modificados en humanos. Dicho debate es esencialmente 
multi e interdisciplinar con aportaciones que van desde la Biología, a la Medicina, la Filosofía, la 
olítica o la Religión. 
TERAPIA GÉNICA. DEFINICIÓN Y TIPOS 
Por Terapia Génica (TG) se entiende aquella técnica de ingeniería genética mediante la cual se 
introduce material genético exógeno en seres humanos a fin de corregir deficiencias del material 
cromosómico (genoma) y proporcionar así alguna ventaja terapéutica. Así definida la TG se diferencia 
de la terapia tradicional en que en esta última se emplean drogas (medicamentos) que actúan sobre los 
productos de los genes (las proteínas) o bien los medicamentos son ellos mismos proteinas. Frente a 
este enfoque las TG están dirigidas a actuar sobre los genes mismos. 
Aunque en su origen la TG estaba orientada al tratamiento de las enfermedades hereditarias 
actualmente el término TG se aplica a otros campos que incluyen transferencias génicas de naturaleza 
preventiva y áreas de investigación médica. De hecho se trabaja activamente en su aplicación a otras 
enfermedades tales como el cáncer (en varios de sus tipos), artritis, enfermedades neurodegenerativas, 
y enfermedades adquiridas (fibrosis cística y hemofilia). 
En este punto es pertinente distinguir entre dos tipos de TG, la Germinal (TGG) y la somática (TGS). 
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En la TGG se interviene directamente sobre el genoma de las células reproductoras (espermatozoides y 
óvulos) con el objetivo de conseguir la curación de enfermedades hereditarias, es decir de aquellas 
asociadas a la composición o estructura de la dotación cromosómica individual. Así definida, la TGG 
tiene como beneficiarios la descendencia de los individuos pero no al individuo sobre el que se actúa. 
Técnicamente la TGG es mucho más difícil y está de hecho prohibida por la legislación de casi todos 
los países. Supone una vuelta de tuerca a la cuestión eugenésica. La eugenesia se define como la 
aplicación de las leyes biológicas al perfeccionamiento de las cualidades propias de la raza, incluida la 
especie humana. Volveremos sobre esta cuestión más 
adelante. 
 
De manera muy simplificada la TGG consiste en insertar 
copias del gen en el que estamos interesados (o la versión 
modificada, correcta de uno previamente existente) por 
algunos de los procedimientos de la ingeniería genética, en 
óvulos. Estos, una vez fecundados se implantan en el ovario 
de una hembra que eventualmente generará individuos 
portadores de ese gen (trasgén) en todas sus células somáticas 
dando origen a individuos transgénicos. 
 
Los mejores resultados se obtuvieron por microinyección de 
múltiples copias de un gen (gen clonado) en un óvulo 
fertilizado con dos pro núcleos, uno masculino y otro 
femenino que serán los que darán lugar al núcleo del embrión 
unicelular. Posteriormente el embrión así obtenido se transferió al útero de una madre adoptiva. El 
porcentaje de zigotos que sobrevivieron a la manipulación y el desarrollo osciló entre el 10 y el 30%. 
De estos, el número de individuos que presentaban el trasgén en sus cromosomas fue, en el mejor de 
los casos el 40%. El trasgén aparecía integrado al azar, sin que se manifestara ninguna preferencia por 
un lugar concreto en los cromosomas. Era además estable tanto en las células somáticas como en las 
germinales, por lo que los ratones trasgénicos podían trasmitir el trasgen a su descendencia. 
 
Por su parte la TGS se aplica sobre células no reproductoras (somáticas), con el objeto de restablecer 
en algún tejido una función que no se encuentra operativa debido a algún defecto de los genes 
responsables de su control. En ambos casos el proceso que finalmente tiene lugar se ilustra en la figura 
adjunta. La inserción del trasgén provoca que se exprese el mismo, en lugar de o al mismo tiempo que 
 
 
el gen original, lo que provoca la aparición de la proteína modificada con propiedades distintas de la 
proteína original. 
 
 
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TÉCNICAS Y REQUERIMIENTOS BÁSICOS PARA LA TG 
 
Para que una estrategia basada en la TG sea posible es preciso que la patología a tratar cumpla al 
menos tres requisitos. En primer lugar es imprescindible conocer el gen o genes implicados en el 
proceso generador de la anomalía molecular responsable de la patología. En segundo lugar se requiere 
que sea posible obtener copias (clonación) de esos mismo genes. Y por último, debe disponerse de 
mecanismos eficaces de transferencia y expresión de esos genes al nuevo organismo. Estas técnicas 
deben ser lo suficientemente selectivas como para que permitan la transferencia de los genes deseados 
a las células elegidas, y que éstos se expresen suficientemente de manera que se corrija la enfermedad 
a tratar. De hecho este último aspecto constituye hoy por hoy una de las líneas de investigación más 
activas en este campo. 
 
En general un gen no puede ser directamente insertado en las células de una persona. Se requiere de un 
vehículo al que se denomina “vector”. Los vectores más comunes en terapia génica son los virus 
(80%) y los liposomas (16%). 
 
Los virus, son partículas demasiado pequeñas como para ser vistas por el microscopio óptico aunque 
son capaces de tener un metabolismo independiente y de reproducirse dentro de una célula viva. Una 
característica de los virus es que tienen la capacidad de insertar su ADN en el de otra célula. Resultan 
por lo tanto vehículos ideales para transferir genes de un organismo a otro, aunque es preciso que una 
vez que se haya producido la inserción, los virus empleados como vectores en TG sean incapaces de 
reproducirse y por tantode infestar el organismo. También son vectores eficaces en TG los retrovirus. 
Los retrovirus son virus poseedores de ARN que transforma su ARN en ADN por medio de la 
transcriptasa inversa, lo que lo permite integrarse en el ADN del huésped. Son retrovirus los 
responsables de enfermedades como el SIDA y algunos son 
capaces de producir cáncer al contener oncogenes (genes que 
causan cáncer) que se activan cuando el virus entra en la 
célula huésped e inicia su replicación. Otros agentes que 
pueden ser utilizados como vectores son los adenovirus (virus 
que contienen ADN), responsables del catarro e infecciones 
agudas en el tracto respiratorio, y los bacteriófagos. Los 
bacteriófagos son virus parásitos de las bacterias, siendo cada 
uno de ellos específico para un tipo de bacteria. En todo caso 
es evidente que tales virus deben estar inactivados en sus 
otras funciones, distintas de la de la capacidad de 
transferencia del gen deseado. 
 
 
 
Los liposomas son los otros vehículos 
empleados en la transferencia génica. 
Consisten en vesículas de lípidos que se 
fusionan con las membranas celulares en un 
proceso que recuerda a la fusión en una sola 
de dos pompas de jabón. Si en estas 
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vesículas se ha incluido un fragmento de ADN con el gen deseado su capacidad de fusión con las 
membranas celulares puede utilizarse para transferir estos genes a las células. 
 
El mecanismo de transferencia y expresión de los genes se ilustra en la figura adjunta. En la parte a se 
representa el proceso normal de infección y 
replicación de un virus. En un virus inactivado para 
la replicación (b), los genes responsables de la 
misma han sido reemplazados por el trangen. El 
ciclo de infección se inicia normalmente y como 
consecuencia del mismo el trasgen se inserta en el 
ADN de la célula huésped. Dicho trasgen al 
expresarse genera la proteína trasgénica en lugar de 
las de la cubierta proteica del virus. Se consigue 
pues la expresión de la proteína deseada en lugar de 
la cubierta vírica. 
 
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN TG 
SOMÁTICA 
 
Son dos las estrategias terapéuticas que pueden 
emplearse en TG: ex vivo e in vivo. En la 
aproximación ex vivo el proceso se inicia con la 
obtención previa de células del paciente, 
procedentes del tejido afectado. Esta muestra se 
disgrega y se procede con ellas a un cultivo in vitro. 
En este cultivo las células son transfectadas 
mediante un vector de clonación del gen terapéutico. 
Las células así tratadas son seleccionadas en función 
de su capacidad para expresar el gen terapéutico de forma estable y cultivadas hasta tener una 
población de las mismas suficiente, que son posteriormente reimplantadas al paciente. 
 
La estrategia in vivo se basa en la administración sistémica del gen terapéutico. Esta administración 
puede hacerse directa e indiscriminadamente, o bien de manera dirigida, mediante el uso de vectores 
dirigidos. En el primer caso se emplean vectores no dirigidos que producen una distribución 
homogénea del material terapéutico en todo el cuerpo, lo que puede ocasionar efectos secundarios. En 
el segundo caso los vectores dirigidos permiten una entrega selectiva del material terapéutico en el 
órgano diana, pudiendo incrementarse la carga terapéutica sin afectar colateralmente a otros órganos. 
 
APLICACIONES 
 
Como ilustración de las aplicaciones de la TG describiremos los métodos utilizados y los resultados 
obtenidos en el tratamiento de la deficiencia congénita en adenosina deaminasa; de la fibrosis cística y 
en el tratamiento del cáncer. 
 
Inmuno-Deficiencia Severa Combinada. Tal como se comentó al principio de esta exposición esta 
enfermedad, causada por una deficiencia congénita en adenosina deaminasa (ADA) fue la primera 
enfermedad tratada con TG. Se trata de una enfermedad congénita poco frecuente en el que el gen de la 
ADA es defectuoso, no funcional. Como consecuencia los individuos están expuestos a infecciones 
muy graves. El tratamiento con terapia tradicional implica la utilización de un fármaco la PEG-ADA, 
que debe administrarse por vía intravenosa, de por vida y con un coste de más de 70000 € al año (11.5 
 5
millones Ptas.). Esta enfermedad está asociada a la deficiencia en un único gen perfectamente 
identificado que se expresa continuamente, lo que facilita la terapia frente a otros casos en los que los 
genes se expresan o no dependiendo del estado celular. Además, los requerimientos en el control de la 
expresión del ADA son mínimos. Basta que estén presentes pequeñas cantidades de la misma para que 
se manifiesten efectos beneficiosos, pero si se llegan a producir grandes cantidades de la misma estas 
son bien toleradas por el organismo. 
 
Los resultados obtenidos fueron satisfactorios desde el primer momento. Se observó una clara mejora 
del sistema inmune, aunque fue necesaria la repetición periódica del tratamiento cada pocos meses 
durante los 2-3 años siguientes. Posteriormente los pacientes necesitaron dosis menores de PEG-ADA 
para mantener la enfermedad bajo control. 
 
La fibrosis cística. A diferencia de la inmunodeficiencia severa, una enfermedad poco frecuente, la 
fibrosis cística es la enfermedad genética letal con más prevalencia en la población caucásica, con una 
frecuencia de un caso por cada 2000 nacimientos vivos. La fibrosis cística está causada por un defecto 
en el gen responsable de regula la conductancia transmembranar (CFTR) lo que provoca una 
permeabilidad irregular de los iones sodio y cloruro en las células de los epitelios de tejidos y órganos. 
Las glándulas sudorípidas producen secreciones excesivamente salinas, el páncreas resulta dañado, y el 
pulmón segrega mucosa en exceso. Esto último ocasiona infecciones respiratorias, daños en el tejido 
pulmonar y a medio plazo la muerte de los pacientes. La terapia tradicional consiste en tratamientos 
con antibióticos, suplementos de enzimas pancreáticas y en última instancia transplantes de pulmón. 
En general estos individuos tienen una baja 
calidad de vida y esperanza de vida muy 
corta. Dependiendo del tipo de mutación 
que afecte al gen CFTR la fibrosis cística 
se manifiesta con distintos grados de 
gravedad. Se han detectado hasta tres tipos 
de mutaciones, con manifestaciones que 
van desde las suaves o asintomáticas hasta 
las severas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pulmón normal Pulmón afectado 
 
En la TG de la fibrosis cística se ha utilizado como vector el virus del resfriado común (un 
adenovirus). Este virus afecta naturalmente a las células que tapizan el interior del pulmón y por ello se 
eligió como el vehículo idóneo para este tratamiento. Los pacientes inhalan el virus, en el que se ha 
insertado previamente la versión correcta del trangén del (CFTR) en forma de aerosol. El virus se 
inserta en las células pulmonares del paciente y una vez allí transfiere el trasgén al genoma de las 
mismas, propiciando que se exprese y sintetice la versión correcta de la proteína CFTR. Este 
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tratamiento ha demostrado ser eficaz, pero ha 
de repetirse periódicamente ya que los 
trasgenes no se quedan definitivamente en las 
células. 
 
Tratamiento del cáncer. En este caso las 
estrategias que se han seguido son dos. Por una 
parte se puede intentar mejorar las capacidades 
naturales del organismo para combatir la 
enfermedad. Esto es lo que se ha hecho cuando 
se ha sustituido el gen p53, gen presente en una 
versión defectuosa en las céluas cancerosas, y 
que es uno de los responsables en el desarrollo 
del cáncer al no cumplir con su función de control del desarrollo celular. La sustitución del mismo por 
su versión correcta frena la proliferación de las células cancerosas. La otra estrategia es la denominada 
Terapia Profármacos, que consiste en modificar las células cancerosas para hacerlas más sensibles que 
las células sanas a tratamientos como la quimioterapia. En este caso se procede a la inyección en las 
células cancerosas de un gen que las hace más sensibles al tratamiento con medicamentos 
anticancerígenos.De esta manera se aumentan las probabilidades de que el fármaco administrado 
actúe, eliminándolas, sólo sobre las células que contienen el gen que las hace sensibles al mismo. El 
vector (un virus normalmente) contiene el gen de una enzima que actúa sobre una sustancia, el 
profármaco, y lo convierte en un fármaco anticancerígeno activo. Al introducir el trasgén sólo en las 
células cancerosas cuando el profármaco llega a ellas, se transforma en el fármaco activo proceso que 
no se da en las células no cancerosas. Una variante de esta estrategia consiste en introducir trasgenes 
que confieren resistencia a varias drogas en células madre de la médula ósea que se transforman 
después en células sanguíneas. De esta manera el organismo es capaz de resistir mejor los efectos 
secundarios de los medicamentos anticancerígenos. 
 
Hasta el momento la mayor parte de los ensayos clínicos mediante terapias génicas se han dirigido al 
tratamiento del cáncer (alrededor del 69%). Del resto las patologías asociadas a un único gen suponen 
el 9% y el tratamiento de enfermedades infecciosas el 13%. 
 
RIESGOS DE LAS TERAPIAS GÉNICAS 
 
Como puede suponerse después de lo visto hasta ahora las TG no están exentas de riesgos. Sin duda el 
caso más relevante que puso de manifiesto los riesgos que los ensayos clínicos de estas técnicas 
suponen fue el protagonizado por Jesse Gelsinger, un joven de 18 años de edad, que falleció en 1997 
como consecuencia de un tratamiento con terapias génicas a los 4 días de su aplicación. 
 
Jesse sufría de una forma suave de deficiencia genética en una enzima (la enzima ornitina 
transcarbamilasa). En su forma más común esta enfermedad provoca la muerte de los recién nacidos 
debido a la incapacidad de éstos de procesar adecuadamente el nitrógeno de las proteínas. Su muerte, 
la única en un ensayo en el que participaron 18 individuos, fue causada por una activación del sistema 
inmune, fiebre, lesiones en el pulmón y coagulación de la sangre. Este incidente supuso un parón de 
varios años en este tipo de ensayos e ilustra el tipo de riesgos que se corre con el uso de las TG. Entre 
los detectados destaca el hecho de que los virus pueden infectar a más de un tipo de células, por lo que 
los vectores pueden llegar a modificar a otras células distintas de las objetivo. Por otra parte el trasgén 
puede insertarse en una posición errónea en el ADN, pudiendo provocar cáncer u otros daños. Además 
aunque en el proceso de preparación del vector se eliminan los genes del virus responsables de su 
multiplicación, siempre existe la posibilidad de que muten o tomen fragmentos de ADN de la célula 
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huésped e infecten al paciente. Otro riesgo importante es que al introducir el vector, este podría 
insertar el trasgén en las células reproductivas, haciendo que los cambios lleguen a ser hereditarios. 
Por otra parte los genes introducidos pueden “sobreexpresarse” generando un exceso de la proteína 
para la que codifican lo que puede ser dañino para el paciente. Por último el vector puede por sí mismo 
causar inflamación o reacción inmune o podría llegar a transmitirse a otras personas o al medio 
ambiente. 
 
En este momento de la investigación son varios los retos técnicos que las TG tiene planteados. Los 
más relevantes son el desarrollo de métodos más sencillos y eficaces de introducir genes en el 
organismo; la disponibilidad de vectores específicos para las células diana y el aumento de la eficacia 
en la inserción de los genes en las posiciones correctas del ADN humano. 
 
Pero los riesgos y limitaciones puramente técnicas no son las únicas que debe afrontar la práctica 
consciente y responsable de la TG. En torno a ella, lo mismo que en todos los avances relacionados 
con la biología humana, se plantean cuestiones éticas y jurídicas que deben ser igualmente resueltas. 
 
TERAPIAS GÉNICAS Y EUGENESIA 
 
La eugenesia se define como la aplicación de las leyes biológicas al perfeccionamiento de la especie 
humana. La idea es casi tan antigua como humanidad. De hecho Plantón en su obra La República es el 
primero en plantear la idoneidad de estas ideas cuando escribió: 
 
“Lo mejor de ambos sexos deben reproducirse juntos lo más frecuentemente posible, 
lo peor de los dos sexos, lo menos posible... si se quiere que nuestro grupo alcance la 
máxima perfección” 
 
Pero es en el siglo XIX cuando estas ideas cobran relevancia. Es entonces cuando Francis Galton 
introduce el término eugenesia para referirse a la ciencia que trata de todos los factores que mejoran 
las cualidades propias de la raza, incluidas las que se desarrollan de forma óptima. De hecho las ideas 
eugenésicas desempeñaron una influencia considerable la obra de Charles Darwin y su teoría de la 
evolución basada en la selección natural. Desde entonces la tentación de trasladar el mismo concepto 
de “selección natural” a la selección social estuvo siempre presente en el desarrollo de la teoría 
evolutiva darwiniana. 
 
Se distinguen dos tipos de eugenesia. La eugenesia negativa, que es la destinada a la eliminación de 
una descendencia no deseada o que padece graves malformaciones y la eugenesia positiva que se 
orienta a la selección de algunas características fisiológicas deseadas. Tanto una como otra tienen 
antecedentes en la historia reciente. Así en EEUU, a principios del siglo XX existían en muchos 
estados leyes destinadas a la esterilización de población considerada indeseable. Estas leyes fueron 
anuladas a principios de los años 20 al ser consideradas anticonstitucionales. En Europa en 1935, la 
Alemania nazi aprobó la “Ley para la prevención de las enfermedades hereditarias” que supuso la 
esterilización obligatoria de miles de mujeres y posteriormente legitimó la victimización de millones 
de personas. Por su parte la eugenesia positiva encuentra en las terapias génicas poderosas 
herramientas de desarrollo, hasta el punto de que se habla de una nueva eugenesia positiva la 
“neoeugenesia”. 
 
La legislación de la mayor parte de los países de nuestro entorno condenan, por éticamente 
inaceptable, la neoeugenesia. Así la aplicación de las técnicas de la terapia génica germinal, sin fines 
terapéuticos sino con la finalidad de mejorar caracteres es, a juicio de la mayoría, inaceptable y 
contraria a la dignidad humana. En línea con esto la legislación española permite la prevención y 
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tratamiento de enfermedades de origen genético o hereditario mediante el empleo de técnicas de 
procreación asistida (eugenesia negativa), pero prohíbe explícitamente la modificación del patrimonio 
genético no patológico así como la manipulación genética con fines no terapéuticos, lo que supone la 
prohibición práctica de la eugenesia positiva mediante la modificación del patrimonio genético (Ley de 
Reproducción Asistida). Además el Código Penal español castiga con penas de prisión (de dos a seis 
años) la manipulación de genes humanos con finalidad distinta a la eliminación de taras o 
enfermedades graves. 
 
REFLEXIÓN FINAL 
 
Al tratar las TG nos vemos enfrentados, como individuos y como sociedad a los mismo conflictos 
éticos y sociales que se plantean siempre cuando un desarrollo tecnológicos hace posible la 
manipulación del patrimonio genético de la humanidad. Aquí como en el caso de la clonación humana, 
nos encontramos con que dichos desarrollos pueden significar al mismo tiempo un gran bien para la 
humanidad o por el contrario grandes males. Todo dependerá del uso que hagamos de ellas. Nuestra 
responsabilidad como ciudadanos de un estado de derecho es la de facilitar el aumento de nuestros 
conocimientos sobre transferencia génica al tiempo que aseguramos que los nuevos tratamientos estén 
al alcance de la mayoría. 
REFERENCIAS 
 
Human Gene Therapy: http://www.georgetown.edu/research/nrcbl/scopenotes/sn24.html 
	TERAPIA GÉNICA HUMANA: POSIBILIDADES Y RIESGOS
	TÉCNICAS Y REQUERIMIENTOS BÁSICOS PARA LA TG
	RIESGOS DE LAS TERAPIAS GÉNICAS
	Human Gene Therapy: h