HEMATO - Medicina Interna

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-Hemato-
Anemias
Las anemias están caracterizadas por una disminución de los glóbulos rojos circulantes y de la hemoglobina, lo que produce hipoxia. Pueden ser regenerativas (por aumento de la degradación, con aumento de los reticulocitos) o arregenerativas (por producción insuficiente, con disminución de los reticulocitos).
Según el volumen corpuscular medio (VCM), también pueden ser: microcíticas (<80), normocíticas (80-100), o macrocíticas (>100).
Anemias carenciales
	La anemia ferropénica es una anemia arregenerativa, microcítica dada por falta de hierro. Puede ser causada por absorción insuficiente, pérdida aumentada, depósito disminuido, o aumento de los requerimientos.
	Cursa con astenia, adinamia, anorexia, palidez, hipotensión arterial, cefalea, visión borrosa, mialgias, náuseas, disnea y taquicardia.
	El diagnóstico se realiza mediante el interrogatorio (tipo de dieta, antecedentes, trastornos gastrointestinales, hábito de pica, suplementos, trastornos cognitivos). En el laboratorio se ve disminución del hematocrito, hemoglobina, VCM y HCM, y ferremia.
	El tratamiento es hierro vía oral 3-6 mg/kg/día. Puede darse sulfato ferroso o hierro polimaltosado por vía oral; o hierro intramuscular 1,5 mg/kg/día o IV 2-3 mg/kg/día. Las transfusiones están indicadas con hemoglobina <7 g/dl, o > 7 g/dl si hay insuficiencia respiratoria. 
	El control se realiza mediante la hemoglobina. Si es <8 se controla cada 7 días, y si es >8, cada 30.
	
	La anemia megaloblástica es una anemia macrocítica por déficit de B12, ácido fólico, o interferencias en el metabolismo de los mismos. Puede ser causado por consumo insuficiente, parasitosis, malabsorción, vegetarianismo, anemia perniciosa, o por el consumo de inhibidores de la bomba de protones.
	Cursa con debilidad, cansancio, somnolencia, disnea, edemas, vómitos, diarrea, amenorrea, impotencia, infertilidad, palidez, taquicardia, hipotensión, parestesias, síntomas neurológicos, ataxia y hepatomegalia.
	El diagnóstico se basa en el interrogatorio (hábitos dietéticos, consumo de alcohol, drogas, medicamentos, antecedentes familiares. El laboratorio permite ver concentraciones de B12, y se ve macrocitosis, anisocitosis, aumento del VCM, disminución de los reticulocitos, aumento de la bilirrubina indirecta y LDH e hiperplasia eritroide.
La endoscopía digestiva alta permite ver la absorción intestinal de B12 y folato, y una biopsia puede contabilizar la producción de factor intrínseco.
El tratamiento consiste en corregir la causa y administrar hidroxicobalamina y ácido fólico. Se reevalúa a los 10 días. Las transfusiones están indicadas en anemias severas sintomáticas.
Las anemias de los procesos crónicos suelen ser leves, por disminución de la eritropoyesis y secuestro del hierro por procesos inflamatorios crónicos. Hay disminución de la transferrina, con aumento de la ferritina. El tratamiento es corregir la causa de base.
Anemias hemolíticas
	Las anemias hemolíticas se dan por destrucción excesiva de los hematíes, con disminución de la sobrevida de los glóbulos rojos. Hay disminución de la hemoglobinemia con aumento de los reticulocitos. Puede estar compensada, cuando hay un aumento de la destrucción con compensación de la médula ósea y mantenimiento en valores tolerables; parcialmente compensada, cuando hay valores bajos, pero tolerados por el paciente; o no compensada, cuando la destrucción sobrepasa la capacidad adaptativa de la médula ósea.
	A su vez, la hemólisis puede ser*:
· Intravascular: ↑Hemoglobina plasmática, ↑LDH, ↓Haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria.
· Extravascular: ↑bilirrubina indirecta, ↑estercobilinógeno fecal, urobilinuria.
	*Con el tiempo, las hemólisis afectan a ambos compartimentos.
Anemias hemolíticas corpusculares
MEMBRANOPATÍAS
La esferocitosis hereditaria está dada por defectos de la espectrina o de proteínas que unen a la espectrina con la membrana. Produce hematíes esféricos, osmóticamente frágiles, que son atrapados en el bazo rápidamente, con una menor sobrevida. Es de herencia autosómica dominante (75%) o recesiva (25%). Cursa con ictericia, anemia y esplenomegalia. Puede haber litiasis biliar.
El diagnóstico es por laboratorio. Se ve disminución de la hemoglobina, con aumento de los reticulocitos, bilirrubina, y LDH, y prueba de Coombs negativa. Siempre se deben descartar anemias carenciales.
Si los laboratorios no son concluyentes, o cuando no hay antecedentes familiares, se puede usar criohemólisis hipertónica, que evalúa la presencia de hemólisis ante el descenso brusco de la temperatura, a la que los esferocitos son más susceptibles. La citometría de flujo con 5’eosina-maleimida evalúa la presencia de mutaciones en la espectrina.
Las complicaciones son litiasis biliar, úlceras en piernas, focos de hematopoyesis extramedular, empeoramiento de una insuficiencia cardíaca, crisis aplásicas (infección por parvovirus B19 que produce una pancitopenia y aplasia de la médula ósea), y crisis megaloblástica (por déficit de folato).
El tratamiento es transfusiones, esplenectomía, colecistectomía y suplementos de ácido fólico. 
La eliptocitosis hereditaria es una patología autosómica dominante por defectos en la espectrina que produce eritrocitos elípticos. No suele tener manifestaciones clínicas.
La estomatocitosis hereditaria es un trastorno en la estructura y permeabilidad de la membrana eritrocitaria que produce clínica igual a la esferocitosis.
ENZIMOPATÍAS
	La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) produce agotamiento de la protección contra el daño oxidativo, con hemólisis brusca si los hematíes se exponen a estrés oxidativo. Está ligada al X. 
	No tiene manifestaciones clínicas hasta que se expone a estrés oxidativo (consumo de habas, medicación, vitamina K, cloroquina, etc.), en donde aparece anemia moderada a severa, favismo, hemólisis crónica, esplenomegalia e ictericia.
	El diagnóstico es por laboratorio, que muestra hemólisis (aumento de LDH y bilirrubina indirecta). El frotis es inespecífico, aunque se pueden ver cuerpos de Heinz. El test de Brewer mide la funcionalidad de la G6PD, exponiendo las células a azul de metileno (es oxidativo), y midiendo la capacidad de metabolizarlo.
	El tratamiento consiste en evitar la exposición a factores oxidativos, y suplementar B12 y ácido fólico Se pueden dar transfusiones en crisis, y se debe considerar la esplenectomía.
	La deficiencia de piruvato deshidrogenasa tiene la misma clínica.
DEFECTOS EN LA HEMOGLOBINA
	La talasemia es una patología dada por una disminución en la síntesis de una de las cadenas de la hemoglobina, lo cual no permite la dimerización de las cadenas ⍺ con las cadenas en déficit, lo que causa que la proteína precipite y genere daño en el glóbulo rojo. Pueden ser mayores o menores.
	La β-talasemia mayor es causada por una síntesis casi nula de la cadena β. Es un defecto homocigota, que se evidencia a los 2 años porque antes hay hemoglobina fetal. Cursa con anemia severa, hiperplasia de la médula ósea por aumento de la eritropoyetina (lo que lleva a malformaciones óseas), focos eritropoyéticos extramedulares, sobrecarga de hierro por anemia hemolítica, hepatoesplenomegalia y aumento de la hemoglobina fetal por hipoxia continua.
	El tratamiento es con quelantes del hierro y trasplante de médula ósea.
	La β-talasemia menor es causada por una síntesis de la cadena β disminuida. Cursa con anemia microcítica hipocrómica, sin síntomas, con restos de globina precipitada dentro de los glóbulos rojos en el frotis. En el laboratorio se ve HbA2 >3,5. Se puede realizar un estudio familiar o genético en casos dudosos.
	El tratamiento es con suplementos de ácido fólico en embarazo, estrés e intervenciones quirúrgicas.
	La ⍺-talasemia es un trastorno raro donde no hay formación de hemoglobina A2 ni fetal, sólo hay HbH (formada por 2 cadenas β). Hay hidropesía fetal al nacimiento.
	La hemoglobina-S o drepanocitosis es una alteración cualitativa de la cadena β, que cuando está desoxigenada, se pega a moléculas adyacentes, causando que los eritrocitosse plieguen en forma de Hoz. 
Puede ser portador asintomático, o provocar una anemia hemolítica venooclusiva (si es homocigoto o asociado a una talasemia), crisis aplásicas, déficit de hierro/folato (por consumo crónico), síndrome torácico agudo, enfermedad pulmonar crónica, crisis dolorosas generalizadas, asplenia funcional y hemorragias cerebrales.
El diagnóstico es por epidemiología, y pruebas de falciformidad (se hacen frotis con desoxigenación).
El tratamiento es sintomático en las crisis dolorosas, hidroxiurea (estimula la síntesis de glóbulos rojos), educación para evitar crisis y trasplante de médula ósea.
AUTOINMUNES
	Las anemias autoinmunes son causadas por anticuerpos contra antígenos de membrana. Pueden ser:
· Calientes: Idiopática o secundaria.
· Frios: Crioglobulinas (precipitan a bajas temperaturas).
· 2° a drogas: por anticuerpos fármaco-dependientes o por reacción cruzada.
· Aloinmunes
	El diagnóstico es por laboratorio: se ve aumento de la LDH y reticulocitos, disminución de la haptoglobina, anemia hemolítica normocítica normocrómica (o macrocítica), Coombs positivo. La prueba de Coombs puede dar negativa si el título de anticuerpos es bajo, o hay anticuerpos de baja afinidad.
	Debe diferenciarse si es IgG o IgM y si el complemento está involucrado. También debe diferenciarse de SUH o PTT.
	El tratamiento es con corticoides (metilprednisolona, prednisona) hasta que la hemoglobina desciende. Puede tardar hasta 3 semanas. Si no responde, se dan dosis altas, y se prolonga la terapia por un mes. El tratamiento de 3° línea son anticuerpos anti-Igs IV, esplenectomía (no sirve para anticuerpos fríos), y rituximab.
NO INMUNES
	La microangiopatía produce esquistocitos por cardiopatías o valvulopatías, microangiopatías trombóticas, agentes infecciosos, hemoglobinuria paroxística nocturna, agentes físicos o químicos. Cursa con anemia, hiperbilirrubinemia directa y Coombs negativo. No tengo el tratamiento.
Leucemia mieloblástica aguda
	La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad causada por una proliferación clonal de precursores mieloides. Es más frecuente en adultos, asociado a exposición laboral y medioambiental (tabaco, solvente, radiaciones, drogas citotóxicas, pesticidas) que lleva al daño oxidativo del ADN. De las leucemias agudas, el 70% son mieloblásticas.
	Por alteración de la transducción de señales (tipo I ) o por alteración de los factores de la transcripción (tipo II), hay un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis y diferenciación. Se forman genes de fusión, con proteínas fusionadas que no permiten la maduración de las stem cells, y llevan a stem leucémicas, con acumulación de blastos.
	Las leucemias agudas producen síntomas por insuficiencia medular (anemia, neutropenia, trombocitopenia), y por infiltración tumoral (dolores óseos, fiebre, hipertrofia gingival, visceromegalias, adenomegalias, compromiso SNC, testicular y cutáneo y sarcomas granulocíticos).
Las LMA se clasifican morfológicamente según FAB:
· M0: Mínima diferenciación, más inmadura, es la única MLA mieloperoxidasa (MPO) negativa.
· M1: Sin maduración.
· M2: Con poca maduración.
· M3: Variante promielocítica (importante, dijo que la toman). 
· M4: Mielomonocítica.
· M5: Monocítica.
· M6: Eritroide, es PAS+.
· M7: Megaloblástica.
	Una de las complicaciones de las LMA es el síndrome hiperleucocitario, frecuente en LMA mielomonocítica (M4), que se da por un recuento de blancos >100.000/mm3, y provoca interacciones entre los blastos y el endotelio, con adhesión y daño endotelial. Produce leucostasis, por falla de la microcirculación de tejidos, que causa síntomas neurológicos e insuficiencia respiratoria, por hemorragias intraparenquimatosas. Es una frecuente causa de mortalidad temprana.	
	El tratamiento del síndrome hiperleucocitario consiste en evitar las transfusiones con glóbulos rojos para no aumentar la viscosidad sanguínea. También se puede utilizar leucoaféresis, en donde se saca sangre, se elimina el sobrenadante de blancos, y se la devuelve al paciente (NO utilizar en M3, activa coagulopatías); e hidroxiurea, que disminuye los leucocitos a 30.000/mm3.
La OMS divide a las LMA según la clínica, inmunología y estudio citogenético en diferentes grupos:
LMA CON ALTERACIONES GENÉTICAS RECURRENTES
La translocación (8;21) causa la formación de AML1/ETO, que inhibe a AML1 (o RUNX1, es lo mismo), un factor que controla los primeros pasos de la hematopoyesis y la maduración celular. Es de buen pronóstico.
Es más frecuente en jóvenes. Provoca leucemias de tipo M2, y se forman bastones de Auer finos y largos, y blastos con hendidura. Es frecuente el compromiso extramedular, y puede formar sarcomas granulocíticos. Puede estar asociado a trastornos genéticos (Síndrome de Down).
La translocación (16;16) o inversión del 16 causa la formación de CBF-ꞵ/MHY-11, que inhibe a CBF-ꞵ (Core Binding Factor ꞵ), lo que inhibe la traducción de genes necesarios para la maduración a monocitos.
Es más frecuente en jóvenes. Provoca leucemias de tipo M4 eosinófilas. Forma eosinófilos con gránulos aberrantes, que abarcan entre el 5-30% de la médula ósea. Suele cursar con hiperleucocitosis. Es de buen pronóstico.
La translocación (15;17) causa la formación de PML/RAR⍺, que se une a elementos respondedores a ácido retinóico en el ADN y recluta correpresores de la transcripción de genes críticos para la diferenciación mieloide, inhibiendo la maduración más allá de la etapa promielocítica. Produce la variante promielocítica, que representa el 10-15% de las LMA, y es frecuente en adultos. 
Las células tumorales liberan factores procoagulantes (factor tisular y VII, que activan a la trombina causando CID), y activadores del plasminógeno (induce fibrinólisis primaria), lo que produce hemorragias importantes (por hipofibrinogenemia). Produce CID, pancitopenia, células en fagot y diátesis hemorrágica SIN visceromegalia. Puede haber leucocitosis, trombocitopenia marcada, anemia variable, disminución del fibrinógeno y aumento del LDH.
Se diagnostica por PCR o FISH. Es de buen pronóstico, pero tiene variantes de mal pronóstico (11;17) o (5;17).
Se cura con ácido retinoico (ATRA), que libera al complejo represor, recluta a la acetiltransferasa, restituye la transcripción, y estimula la degradación de PML/RAR⍺, permitiendo que el promieloblasto madure y no se liberen los gránulos que activan factores de la coagulación (evitando la CID).
La translocación (9;11) causa la formación de MLLT3/MLL. Es frecuente en niños, y cursa con compromiso extramedular (piel, SNC) y CID. En el hemograma se ve hiperleucocitosis. Suele ser M5 o a veces M4. Es de pronóstico intermedio.
La mutación en NPM1 inhibe el ensamble de proteínas en los ribosomas y su transporte del núcleo al citoplasma, inhibiendo la diferenciación. También desregula a ARF y p53, causando inestabilidad genómica; y causa sobreexpresión de HOX. Se asocia a mutaciones en FLT3. Es de buen pronóstico.
La mutación en CEBPA inhibe la granulopoyesis. Se asocia al cariotipo N y a mutaciones en FLT3. Es de buen pronóstico.
LMA CON CAMBIOS ASOCIADOS A SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
	Los LMA con cambios relacionados a síndromes mielodisplásicos (SMD) pueden tener a los SMD como antecedentes, o pueden causar los SMD. Son frecuentes en la edad avanzada. Cursan con pancitopenia severa, y displasia en varias líneas celulares en la médula ósea. Es de lenta evolución, y no están asociados a tratamiento quimioterápico o radiológico, ni a alteraciones cromosómicas.
LMA SECUNDARIAS AL TRATAMIENTO
	Las LMA secundarias al tratamiento pueden ser causadas por agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II. Son de mal pronóstico.
LMA NO CATEGORIZADAS
	No se, son estas: Sarcoma granulocítico, asociado a Síndrome de Down, o neoplasia de células dendríticas plasmocitoides.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
	El estudio citológico y citoquímico permite diagnosticar la LMA por presencia de más de >20% de blastos en médula ósea. Para que la muestra sea significativa debe haber >500 célulasnucleadas. Puede haber bastones de Auer (buen pronóstico si los tiene) y las células son granuladas. 
La biopsia de MO permite evaluar la celularidad y buscar marcadores por inmunohistoquímica, y usar tinciones como peroxidasa, esterasas, PAS y Sudan Black.
La citometría de flujo permite evaluar diferentes marcadores:
· Precursores: CD34, CD38, CD117, HLA-DR.
· Granulocitos: CD13, CD33, CD15, CD65, MPO.
· Megacariocitos: CD41, CD61.
· Monocitos: CD14, CD4, CD11, CD64, CD34 (-).
· Eritroide: CD71, glicoforina A (CD235a).
	El estudio citogenético define grupos pronósticos, y es de baja sensibilidad. Requiere células en división, por lo menos 30 metafases. El cariotipo puede ser normal en el 50% de las leucemias. El PCR es más sensible, y permite identificar mutaciones de reordenamiento de genes. El FISH no requiere células en división.
	
	El tratamiento consiste en una primera fase de inducción, con citarabina e idarrubicina; y luego 3 fases de consolidación, con altas dosis de citarabina. Si responde a la inducción es de buen pronóstico. Luego de la remisión se puede hacer trasplante de células madre hematopoyéticas. La variante M3 se trata con ATRA, corticoides, y AIDA.
	
Leucemia linfoblástica aguda
	La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad causada por una proliferación clonal de precursores linfoides. Constituye el 20% de las leucemias agudas en el adulto.
	Produce pancitopenia (anemia, infecciones, hemorragias), infiltración en la médula ósea (dolores óseos), e infiltración orgánica (adenomegalias, esplenomegalia, hepatomegalia, síntomas neurológicos, compromiso testicular, hipertrofia gingival, lesiones en piel).
	En el laboratorio se ve una anemia arregenerativa, con disminución de la hemoglobina, leucopenia o leucocitosis, plaquetopenia y trastornos de la coagulación. Se pide glucemia, uremia, creatinina, LDH y ácido úrico.
	Son todos PAS+. Se dividen según el esquema FAB, que no tiene valor pronóstico, en:
· L1: Células pequeñas, cromatina homogénea, nucleolos no visibles, citoplasma escaso. >90% de blastos.
· L2: Tamaño moderado, cromatina heterogénea, nucleolos visibles, citoplasma abundante.
· L3: Gran tamaño, cromatina homogénea, nucleolos evidentes, citoplasma abundante. >25% de blastos.
	Según la clasificación inmunológica se dividen en estirpe B (75%), estirpe T (20%), y B maduras (5%, tipo Burkitt).
	El compromiso del SNC se estadifica según la presencia de blastos en LCR:
· SNC1: ausencia de blastos en LCR.
· SNC2: <5 células/µl en LCR.
· SNC3: >5 células/µl en LCR (punción no traumática), masa cerebral o compromiso de par craneano.
	
	La enfermedad mínima residual se analiza por citometría de flujo, y es el factor pronóstico más relevante. Se utiliza rituximab para evitarla.
El tratamiento busca recuperar la hematopoyesis normal, prevenir clones resistentes, hacer profilaxis del SNC y eliminar la enfermedad mínima residual. Varía de acuerdo al riesgo:
· Riesgo estándar: <35 años, inmunotipo T cortical, recuento B <30.000, con hiperdiploidía o ausencia de translocaciones.
· Riesgo alto: Un criterio estándar que no se cumpla.
· Riesgo muy alto: Variante Ph+, >60 años.
	Para evitar el síndrome de lisis tumoral se administra profilaxis: hidratación, alcalinización de la orina y alopurinol. Si ocurre, se da calcio citoplasmático y diálisis.
LLA PH NEGATIVA
	En las LLA sin mutación en el cromosoma Philadelphia, se utiliza el esquema BFM para el tratamiento. Consiste en una inducción de ocho semanas y dos fases:
· 1° fase: Antraciclinas, L-Aspa, corticoterapia, alcaloides de la Vinca, ciclofosfamida. 80% de los pacientes tienen remisión hematológica completa en esta fase.
· 2° fase: 28 días luego de la 1°. Ciclofosfamida, citosina arabinósido, metotrexato, 6-mercaptopurina. 92% de los pacientes obtienen remisión hematológica completa luego de esta fase.
	Para prevenir resistencia se utiliza quimioterapia, TCPH (autólogo o alogénico, este último indicado en pacientes de alto y muy alto riesgo en la primera fase, sino siempre en la segunda) y mantenimiento con citarabina y metotrexato en altas dosis durante 18-24 meses (atraviesan BHE).
	Para la profilaxis del SNC se utiliza metotrexato intratecal (junto con dexametasona y citarabina) y bajas dosis y quimioterapia sistémica en altas dosis. Si la quimioterapia está contraindicada, se realiza radioterapia craneal.
LLA PH POSITIVA
	En las LLA con mutaciones en el cromosoma PH, se forma una molécula de fusión con actividad tirosina quinasa (BCR/ABL). La incidencia aumenta con la edad, y está relacionada a la línea B. Cursa con leucocitosis, y es de muy alto riesgo.
	El tratamiento es con imatinib (inhibe a la tirosin quinasa, disminuye la masa tumoral y no afecta el engraftment de TCPH), quimioterapia y TCPH. Los factores pronósticos son la edad, leucocitosis, sexo, alteraciones citogenéticas, enfermedad mínima residual y mutaciones.
	Si imatinib está contraindicado, hay resistencia o recaídas, se pueden utilizar dasatinib y nilotinib, que también inhiben a la tirosina quinasa.
Trombocitopenia inmune
	La trombocitopenia inmune (PTI) se define por <100.000 plaquetas/mm3, por una desregulación de linfocitos T contra antígenos plaquetarios. Puede afectar a megacariocitos, provocando una producción plaquetaria inadecuada. La 1° corresponde al 80%, y es por exclusión de otras causas. La 2° puede ser secundaria a lupus, H. pylori o hepatitis C. Es más frecuente en el sexo femenino, entre 20-50 años.
	Puede ser asintomática, o cursar con sangrado mucocutáneo, púrpura, epistaxis, metrorragia, sangrado gastrointestinal, fatiga (relacionado con recuentos de plaquetas bajos), y trombosis, por anticuerpos antifosfolipídicos aumentados. Las complicaciones son sangrados críticos, hemorragia cerebral y trombosis venosa.
	Según su duración, se divide en: PTI de reciente diagnóstico (<3 meses), PTI persistente (3-12 meses), y PTI crónica (>12 meses).
	El diagnóstico es por trombocitopenia <100.000/mm3 y exclusión de otras causas. Si tiene <20.000 plaquetas y responde al tratamiento es altamente sugestivo de PTI.
	Se pide hemograma, frotis, coagulograma, Coombs directa, hepatograma, proteinograma, dosaje de inmunoglobulinas, serología para infecciosas y anticuerpos antifosfolipídicos. Los medulogramas están indicados en >60 años con citopenias asociadas, macrocitosis, falla de 1° línea de tratamiento, previo a esplenectomía o con organomegalia; o en pacientes pediátricos con citopenias asociadas, sin respuesta a inmunoglobulinas endovenosas, o sin remisión a los 3-6 meses.
	El tratamiento busca proporcionar un recuento de plaquetas seguro, no volver a niveles normales. La 1° línea está indicada en pacientes con <30.000 plaquetas o con sangrados. Es con corticoesteroides (dexametasona 40 mg/kg/día IV o prednisona 1 mg/kg/día oral) por menos de 6 semanas e inmunoglobulinas anti IgG endovenosas.
· Respuesta completa: >100.000/mm3 sin hemorragias.
· Respuesta parcial: >30.000 con un aumento de >2 veces el valor inicial, sin hemorragias.
· Sin respuesta: <30.000, un aumento de <2 veces el valor inicial, o con hemorragias.
La 2° línea es con agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO, se utiliza eltrombopag o romiplostim), rituximab (anti-CD20, se utiliza como puente a la esplenectomía) y/o esplenectomía (sólo en PTI crónica). Los AR-TPO pueden producir alteraciones reversibles del hepatograma, cataratas, y aumento de la reticulina medular. La 3° línea es con danazol, dapsona, azatioprina, micofenolato, ciclosporina A, vincristina y ciclofosfamida.
Hemofilia
	La hemofilia es una alteración genética ligada al X caracterizada por la disminución o ausencia de un factor de la coagulación (FVIII o IX), que causa una tendencia a las hemorragias prolongadas. La hemofilia A es la más frecuente, causada por un déficit de FVIII; mientras que la hemofilia B es causada por déficit de FIX. Clínicamente son indistinguibles.
	Produce hematomas post venopunciones, inyecciones o traumatismos leves, hemartrosis (hemorragias articulares que generan artropatíasirreversibles e invalidantes), hematomas musculares, epistaxis, hemorragias bucales, en el SNC, y tracto digestivo. Las hemorragias graves son en proximidad de la vía aérea, en el tubo digestivo, o en compartimentos, lo que causa síndrome compartimental.
	Se diagnostica por un APTT prolongado que corrige, y FVIII o IX disminuido. En el feto se puede realizar amniocentesis para detectar mutaciones. El exámen físico puede no ser relevante.
	El tratamiento consiste en administrar factor VIII o IX, en diferentes dosis según sea un episodio mayor (50-100 UI/kg) o menor (15-50 UI/kg). Están indicadas medidas complementarias: hielo, reposo, analgésicos, dieta, antifibrinolíticos. Se busca evitar el uso de AAS y AINEs, e inyecciones intramusculares. Se recomienda un buen control odontológico.
	Para evitar los sangrados se administran los factores de la coagulación en forma profiláctica, antes de la presencia de daño articular, posterior al daño articular, o a demanda. El objetivo es tener factores VIII o IX > 1-3%, sin episodios de hemartrosis.
	En el parto se busca evitar el uso de ventosas, fórceps, la toma de muestra de sangre del cuero cabelludo, inyecciones intramusculares y circuncisión. Está indicado tomar muestra de sangre del cordón, ecografías transcraneales, y compresión en el sitio de venopunción por 5 minutos.
Púrpura trombocitopénica trombótica
	La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un déficit grave de la actividad de ADAMTS13, que deja al factor de von Willebrand (vWF) sin clivaje, favoreciendo la trombosis local. Es más frecuente en el sexo femenino, 20-50 años. La congénita es más frecuente en niños, mientras que la adquirida (por VIH, trasplantes, embarazo, o asociado a patologías autoinmunes) es más frecuente en adultos.
	Produce microangiopatías trombóticas, daño en la pared de capilares y arteriolas con depósito de material hialino eosinófilo, engrosamiento de la pared, edema y desprendimiento de células endoteliales de la membrana basal, con trombosis plaquetaria intraluminal y obstrucción de la luz, lo que lleva a isquemia en órganos.
	Cursa con anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia, fiebre, trastornos neurológicos y renales. Los criterios diagnósticos son: anemia hemolítica Coombs negativa, plaquetopenia, y frotis con >1% de esquistocitos. Es una emergencia médica.
	En el laboratorio se ve aumento del LDH y reticulocitos, hiperbilirrubinemia indirecta, disminución de la haptoglobina. Se pide serología y pruebas de embarazo porque puede ser secundario a estas situaciones.
	El tratamiento debe ser precoz, ante una anemia hemolítica microangiopática con plaquetopenia se inicia inmediatamente. Se utiliza terapia basada en plasma (recambio plasmático con reposición de plasma fresco congelado), junto con tratamiento de sostén (folato, transfusión de glóbulos rojos, vacunación para la hepatitis B) y corticoides para disminuir la plasmaféresis. También se utiliza rituximab, gammaglobulinas, vincristina y ciclosporina.
 
Enfermedad de Von Willebrand
	La enfermedad de von Willebrand es el desorden hemorrágico hereditario más frecuente, causado por una deficiencia cuali o cuantitativa en el vWF. Tiene un patrón de herencia autosómico dominante (excepto los tipos 3 y 2n). Los pacientes con sangre tipo O tienen 25% menos de vWF que el resto de los grupos. El embarazo aumenta los niveles de vWF, siendo más altos en la semana 32.
· Cuantitativos: 
· Tipo 1: 70-80%. Deficiencia parcial.
· Tipo 3: <5%. Déficit casi total.
· Cualitativos:
· Tipo 2a: disminución de la afinidad por la GPIb⍺ plaquetaria, sólo afecta a los multímeros de alto peso molecular.
· Tipo 2b: aumento de la afinidad por la GPIb⍺ plaquetaria.
· Tipo 2m: disminución de la afinidad por la GPIb⍺ plaquetaria.
· Tipo 2n: disminución de la afinidad por el FVIII.
	
	Cursa con epistaxis, hematomas, sangrado de heridas menores, metrorragia, sangrado con exodoncias, enterorragia, y hemartrosis (más frecuente en tipo 2n o 3).
	El diagnóstico es por antecedentes (familiares y personales) de sangrado, y disminución o disfunción de vWF en el laboratorio. Se pide recuento de plaquetas, tiempo de sangría, TP, APTT, cantidad de vWF (Vn: 50-150), vWF:Rco (mide la capacidad del vWF de interactuar con las plaquetas), y FVIII.
· Si el vWF:Rco sobre la cantidad de vWF es > 0.6 = TIPO 1.
· Si el vWF:Rco sobre la cantidad de vWF es <0.6 = TIPO 2. Si los valores de FVIII dan bajos debe diferenciarse de hemofilia A.
· Si la cantidad de vWF es indetectable o < 5% = TIPO 3.
	El tratamiento busca normalizar los niveles de FVIII y vWF estimulando la liberación endógena mediante desmopresina (libera el vWF de los cuerpos de Weibel-Palade del endotelio e induce la liberación de t-PA y de FVIII) e infundiendo concentrados de vWF/FVIII.
	La desmopresina se utiliza solo para el tipo I. Puede provocar rubor facial, retención hídrica con hiponatremia y eventos trombóticos. Está contraindicado en pacientes con antecedentes trombóticos, >70 años, antecedente de convulsiones, desórdenes electrolíticos o <2 años.
	Además, tiene taquifilaxia, por lo que no se deben realizar infusiones con intervalos < 12 horas, ya que pierde el efecto homeostático pero persiste el efecto antidiurético.
	Antes de cirugías, el vWF debe ser normalizado si hay riesgo de sangrado cutáneo-mucoso. El FVIII debe normalizarse previo a cirugías mayores, durante el procedimiento, y 7-10 días post-operatorio.
Mieloma
	Los mielomas son causados por una expansión monoclonal de células plasmáticas que producen inmunoglobulinas clonales. Surgen de alteraciones en el ADN en la médula ósea. Pueden estar alteradas IgG, IgA (más comunes), IgE o IgD. La incidencia aumenta con la edad (pico 50-70), y afecta principalmente a la médula ósea, huesos y riñones. Tienen diferentes estadíos:
· Gammapatía monoclonal de origen incierto (MGUS): <10% de células plasmáticas en médula ósea, <3 g/dl de componente monoclonal, sin daño de órgano blanco. Puede ser IgM, no IgM, o sólo tener aumento de la concentración de cadenas livianas en suero.
· Mieloma asintomático: >10 % de células plasmáticas en médula ósea y/o >3 g/dl de componente monoclonal, sin daño de órgano blanco.
· Mieloma sintomático: >10% de células plasmáticas en médula ósea y/o >3g/dl de componente monoclonal, con hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y/o lesiones óseas, biomarcadores o más de una lesión ósea identificada por RNM. Puede haber cadenas libres en suero aumentadas.
	Cursa con hipercalcemia, insuficiencia renal (por cilindros de cadenas livianas que produce IRA rápidamente progresiva no oligúrica), anemia y lesiones óseas (por aumento de la actividad osteoclástica y disminución de la osteoblástica).
	En el laboratorio hay LDH aumentada, disminución de la albúmina, aumento de la beta2-microglobulina, anemia, marcadores de injuria renal, proteinuria, hipercalcemia. El proteinograma muestra aumento de la banda gamma.
	El aspirado y biopsia de la médula ósea muestra células plasmáticas en altas concentraciones. Se ven como células con núcleo excéntrico con cromatina en rueda de carro, y se marcan en IHQ con CD38, CD138, CD56, CD19, CD20, CD81, con cadenas kappa o lambda en su citoplasma.
	La radiografía es poco sensible. La tomografía es sensible en la columna, pelvis y tórax. La RNM sirve para evaluar el cordón medular, tiene valor diagnóstico y pronóstico. El PET es igual de sensible que la RNM, pero no permite ver lesiones pequeñas y es de alto costo.
	Para evaluar el pronóstico se utiliza el ISS:
· I, buen pronóstico: beta2-microglobulina < 3,5 mg/L; albúmina > 3,5 g/dl.
· II, pronóstico intermedio: beta2-microglobulina < 3,5 mg/L y albúmina < 3,5 g/dl; o beta2-microglobulina 3,5-5,5 mg/L.
· III, mal pronóstico: beta2-microglobulina >5,5 mg/L.
	El tratamiento es el trasplante autólogo de médula ósea post-quimioterapia. No es curativo, >70% recaen dentro de 3 años. Está reservado para <65 años o 65-70 sin comorbilidades.
	Si no es candidato para trasplante, se utiliza quimioterapia (bortezomib, doxorrubicina, dexametasonay ciclofosfamida).
Macroglobulinemia de Waldenström
	La macroglobulinemia de Waldenström es un trastorno linfoproliferativo de crecimiento lento caracterizado por el infiltrado de la médula ósea por células linfoplasmocitarias secretoras de IgM. Es más frecuente en el sexo masculino 60-70 años. Está asociado a enfermedades autoinmunes, hepatitis, VIH, rickettsiosis, exposición a pesticidas y solventes orgánicos.
	La infiltración produce astenia, anorexia, anemia, plaquetopenia, adenopatías, organomegalia y síntomas B (pérdida de peso, sudoración nocturna, fiebre). Las altas concentraciones de IgM producen hiperviscosidad (neuropatías, Raynaud 's, anemias hemolíticas, malabsorción, cefaleas), crioglobulinemia, amiloidosis y disfunción orgánica.
	El diagnóstico es por aumento de la IgM, infiltración de la médula ósea por linfoplasmocitos monoclonales, que marcan CD19, CD20, CD5, CD10 y CD23. El proteinograma permite ver un aumento de la banda gamma.
	El tratamiento es quimioterapia para tratar los síntomas relacionados a la infiltración; y plasmaféresis para tratar la hiper IgM.
	
Trombofilia
	La trombofilia es un desorden hemostático que causa predisposición anormal a la trombosis, tanto venosa como arterial. Los factores de riesgo son todos aquellos que generen hipercoagulabilidad, hipofibrinolisis o aumenten el riesgo de tromboembolismo: >40 años, anticonceptivos orales, tabaquismo, obesidad, diabetes, cirugías, sedentarismo, antecedentes de trombosis venosa profunda, insuficiencia venosa crónica, embarazo, traumatismos, cáncer, IAM, ACV isquémico, EPOC, síndrome nefrótico.
	La deficiencia de antitrombina III es una patología hereditaria que homocigota es incompatible con la vida, pero de forma heterocigota produce púrpura fulminante, que puede ser fatal al nacimiento. La deficiencia de proteínas C o S aumenta mucho el riesgo de trombosis. 
	Deben diferenciarse de causas adquiridas que reducen las concentraciones plasmáticas de antitrombina 3, proteína C y S, como el tratamiento con heparina, antagonistas de la vitamina K, embarazo, anticonceptivos orales, reemplazo hormonal, falla hepática y síndrome nefrótico.
	El factor V leiden es una mutación que produce un retardo de la activación del factor V por la proteína C activada, lo que lo vuelve más resistente a la proteólisis, y aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda, y trombosis de las venas cerebrales.
	El polimorfismo del gen de la protrombina P20210A causa mayores concentraciones plasmáticas de protrombina normal, que da un valor de PT > 115%.
	La hiperhomocisteinemia es causada por alteraciones moleculares de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína.
	El diagnóstico es por laboratorio. Se mide la AT3, PC, PS, FV, FVIII, homocisteína, etc. en todo paciente sintomático que haya tenido un episodio de tromboembolismo venoso <50 años sin factores de riesgo, o asociado a factores de riesgo menores; o en pacientes asintomáticos con historia familiar de trombosis a edades tempranas.
	El tratamiento consiste en anticoagulación.
· 1° TEV con factores de riesgo: Anticoagular por 3 meses, a menos que persista el factor de riesgo.
· 1° TEV espontáneo o trombofilia de bajo riesgo: Anticoagular 3 meses. Si el riesgo/beneficio es favorable, anticoagulación indefinida.
· 1° TEV con trombofilia de alto riesgo: Anticoagulación a largo plazo.
Linfomas
	Los linfomas son neoplasias linfoproliferativas B, T o NK, que no comprometen plasmocitos excepto el linfoma linfoplasmoblástico. Se estadifican según la escala Ann Arbor, que no es pronóstica:
· I: Afectación de una zona ganglionar.
· II: Afectación de por lo menos dos zonas al mismo lado del diafragma.
· III: Afectación a ambos lados del diafragma.
· IV: Afectación a tejidos extranodales o compromiso de la médula ósea.
	A su vez pueden ser a si no tienen síntomas B, o b, si tienen síntomas B; y se les designa una X si tienen una masa bulky (>10 cm).
	Los factores pronósticos son la edad, el performance status, el compromiso de la médula ósea, los niveles de LDH y ꞵ-2 microglobulina (B2MG).
LINFOMAS NO HODGKIN	
	Los linfomas no Hodgkin surgen de defectos en la maduración del plasmocito. Cuanto más indiferenciado sea, más capacidad proliferativa tiene, lo que se traduce a mayor grado, y peor pronóstico. Predominan los de tipo B, excepto en la infancia que son tipo T.
	El linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es un linfoma B más frecuente entre los 30-70 años. Es agresivo, pero quimiosensible (50% son curables en estadios tempranos), y de diagnóstico temprano por sintomatología temprana. Suele tener compromiso extranodal.
	El diagnóstico es por biopsia. Se realiza serología para VIH y hepatitis C, evaluación cardiológica, se dosan LDH y B2MG. Los factores de mal pronóstico son: >60 años, aumento de la LDH, afectación de 2 tejidos extranodales, estadío avanzado (III, IV).
	La PET es más sensible que la TAC, y permite identificar ganglios comprometidos de tamaño normal, y ver el compromiso óseo y de la médula ósea. No sirve para el compromiso del SNC, corazón o vejiga.
	El tratamiento es quimioterapia con el esquema R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina (la H y O en el culo), y Prednisona).
	El linfoma folicular es un linfoma B más frecuente entre los 40-70 años. 80% tiene origen nodal, y suele comprometer bazo y médula ósea. Es de crecimiento lento, e indolente, por lo que se suele diagnosticar en estadíos avanzados, y tiene alta refractariedad al tratamiento. Un 2-3% puede transformarse a LDCGB (Síndrome de Richter).
	El diagnóstico es por PAMO o biopsia de médula ósea, laboratorio, serologías, estudios citogenéticos (se asocia con la translocación 14;18). Los factores de mal pronóstico son: >60 años, masa > 6cm, aumento de la B2MG, compromiso de la médula ósea, anemia, y estadios avanzados. 
	La PET sólo es útil si hay transformación a LDCGB, así que se utiliza la TAC. El tratamiento depende del estadío y de los síntomas (síndrome compresivo, linfocitosis, esplenomegalia, derrame pleural, ascitis, citopenias, plaquetopenias):
· Estadíos tempranos (I-II) o sin síntomas: Rituximab, radioterapia o quimioterapia.
· Estadíos tardíos (III-IV) o muy sintomático: R-CHOP y mantenimiento por 2 años.
	El linfoma del manto es un linfoma B más frecuente en el sexo masculino, en >65 años. Está asociado a la translocación (11;14), que causa una sobreexpresión de ciclina D1, y lo vuelve muy agresivo, con una sobrevida de 5 años. Suele ser de diagnóstico tardío. Tiene frecuente compromiso nodal, de médula ósea, tracto gastrointestinal (en anillo de Waldeyer), SNC, parótida y piel.
	El diagnóstico es por biopsia ganglionar con IHQ para ciclina D1, laboratorio, hemograma, serología. Se pueden utilizar TAC o PET. En fases indolentes se realizan endoscopías para evaluar el compromiso gastrointestinal (para estadificar). También se puede realizar inmunoelectroforesis de LCR para buscar variantes blastoides o pleomórficas.
	Los factores de mal pronóstico son: >50 años, aumento de la LDH o B2MG, linfocitosis, Ki67 >30%, performance status >2.
	El tratamiento se realiza si es sintomático o tiene factores pronósticos desfavorables. Se utiliza R-maxCHOP (combinaciones a altas dosis, de forma continua), y post inducción se consolida el tratamiento con trasplante de células hematopoyéticas autólogo (si no es candidato al trasplante se da rituximab).
	El linfoma de la zona marginal es un linfoma B más frecuente en el sexo femenino, >60 años. Es de bajo grado y diagnóstico temprano, asociado a otras patologías autoinmunes. Tiene subtipos: extranodal del MALT (70%), asociado a mucosas con tejidos linfáticos, o en mucosas sin tejido linfático pero con inflamación crónica (H. pylori, Sjörgen, Hashimoto, celiaquía); esplénico (20%), y nodal (10%).
	El diagnóstico es por biopsias, citometría de flujo y citogenética. La TAC es de poco uso. 
	El tratamiento es tratar la patología de base y R-CHOP o radioterapia. No se curan con extirpación excepto los linfomas gástricos.
	Los linfomasT surgen de células T maduras post-tímicas. El tratamiento para todos es CHOP (sin rituximab), al que se le puede sumar etopósido.
· Linfoma T tipo NOS: Es nodal. Tiene dos variantes: linfoepitelial o de la zona T. Suele ser de diagnóstico tardío, con síntomas B, compromiso de la médula ósea y cutáneo y síndrome hemofagocítico (los histiocitos comienzan a fagocitar componentes de la médula ósea).
· Linfoma angioinmunoblástico: Es nodal, asociado a infección por EBV. Frecuente en >60 años. Cursa con síntomas B, organomegalia, poliartritis, compromiso pulmonar y ascitis.
· Linfoma anaplásico: Marca CD30+ de membrana, puede ser nodal o extranodal, y es más frecuente en jóvenes. Suele ser de diagnóstico tardío, asociado a síntomas B.
· Variante ALK negativo: Tiene la misma clínica, pero se presenta a mayor edad y es de peor pronóstico. Está relacionado a implantes mamarios.
· Linfoma nasal/NK: Son muy destructivos, especialmente en la línea media facial. Tienen un crecimiento angiocéntrico y angiodestructivo, y están asociados a la infección por EBV.
LINFOMAS HODGKIN
	Los linfomas hodgkin son neoplasias linfoproliferativas B clonales, con inicio ganglionar único, que luego pueden comprometer tejidos extranodales. Tienen un doble pico de incidencia a los 15-30 años y luego a los >55 años, a predominio masculino.
	Surgen predominantemente de la cadena cervical (60-70%), axilares (20-30%) o inguinales. Cuando comprometen el mediastino producen síndrome de vena cava superior.
	El diagnóstico es por biopsia, presencia de síntomas B, aumento de la LDH y B2MG. La PET permite evitar la biopsia de la médula ósea.
	Los factores de riesgo son: >45 años, masculino, estadío IV, anemia, hipoalbuminemia, linfopenia y citopenias marcadas.
	Los linfomas clásicos tienen células de Reed-Stenberg, y son CD15+, CD30+ y CD20-. Tienen una alta tasa de curación con el tratamiento inicial. El tratamiento es un equilibrio riesgo/beneficio, y depende de la presencia de factores de riesgo y el estadío de la neoplasia. Se utiliza el esquema AVBD (Adriamicina, Vinblastina, Bleomicina y Dacarbazina).
· Precoz favorable (hasta IIb, sin factores de riesgo): 2 ciclos AVBD, luego se realiza PET intratratamiento. Si da negativa, se realizan 2 ciclos AVBD, y si da positiva, se realiza radioterapia.
· Precoz desfavorable (hasta IIb, con factores de riesgo): 4 ciclos AVBD, luego PET. Si es positiva, 2 ciclos más AVBD con radioterapia, y si es negativa, termina el tratamiento.
· Enfermedad avanzada (a partir de III): 6 a 8 ciclos de AVBD, o alternativas intensas, luego PET. Si PET es negativa, se recolectan stem cells para trasplante de médula ósea autólogo, para evitar recaídas.
· Si hay recaídas se realizan dos ciclos de AVBD y se busca realizar el trasplante.
	
	El linfoma no clásico es el linfocítico nodular, que es CD15-, CD30- y CD20+, con células L&H. Son asintomáticos, con frecuente compromiso ganglionar al diagnóstico, y raro compromiso mediastinal. Tiene riesgo de transformación en LDCGB. El tratamiento es:
· Enfermedad precoz: Radioterapia + ABVD.
· Enfermedad avanzada: ABVD o R-CHOP. La monoterapia con rituximab es paliativa.
Síndromes mielodisplásicos
	Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son desórdenes mieloides clonales que llevan a falla medular. Producen citopenias (anemia, plaquetopenia, neutropenia), displasia, y pueden evolucionar a LMA. Es levemente más frecuente en el sexo masculino en infancia y en > 50 años. 
	Pueden ser primarios (85%, la incidencia aumenta con la edad), secundarios a tratamiento con quimioterapia o a aplasia medular y hematuria paroxística nocturna; o asociados a mutaciones germinales (familiar o congénita).
	Son causados por una hematopoyesis clonal, por mecanismos ligados al envejecimiento (daño del ADN, desgaste de telómeros y desregulación epigenética). Estresores como los tóxicos ambientales, la senescencia del sistema inmune y alteraciones del envejecimiento contribuyen a los SMD. Mutaciones en TP53 lleva a la expansión de clones resistentes a la citotoxicidad.
El splicing factor 3b1 produce una variante de buen pronóstico, que se asocia a la presencia de sideroblastos. Tiene menos displasia que otras series, >100.000 plaquetas, y >1000 leucocitos.
El SMD hipoplásico representa el 10% de los SMD. Cursa con celularidad <30% en menores de 70 años, y <20% en mayores de 70. 
	El diagnóstico de los SMD es por biopsia de médula ósea, donde se ve una displasia >10%, y se puede ver la presencia de sideroblastos en anillo, fibrosis, y alteraciones megacariocíticas. En el hemograma se ve una o más citopenias, y en los estudios citogenéticos se ven las mutaciones. También se pide ferremia, B12, EPO y estudios moleculares.
	Los criterios diagnósticos son citopenias, displasia >10% y aumento de blastos en MO.
	El tratamiento es sintomático, y depende del riesgo. En pacientes asintomáticos sólo se realiza seguimiento.
· Bajo riesgo (pocos blastos en MO, 1 o ninguna citopenia): Eritropoyetina si < 500 U/L, hierro si la ferritina < 500, filgrastim si hay neutropenia e hipometilantes (azacitidina y decitabina) si hay plaquetopenia.
· Si no responde al tratamiento, considerar lenalidomida.
· Alto riesgo (>10% de blastos, 2-3 citopenias, mutación p53): Si son elegibles para trasplante, se busca el TCPH (<70 años, sin comorbilidades); sino, se utilizan hipometilantes, transfusiones o ensayos clínicos.
La variante 5q- es más frecuente en el sexo femenino. Cursa con anemia macrocítica, plaquetas normales o elevadas, alguna citopenia, y <5% de blastos en médula ósea. Es de buen pronóstico, pero la mutación de p53 aumenta el riesgo de evolución a LMA, y disminuye la respuesta al tratamiento.
El tratamiento de la variante es con lenalidomida, y las mismas medidas de sostén que para los pacientes de bajo riesgo. El tratamiento de 2° línea es con hipometilantes, y por último se intenta el trasplante alogénico.
El seguimiento se realiza con hemograma, función renal y hepática, y PAMO a los 6 meses y biopsia a los 12, o si se sospecha progresión.
Aplasia medular
	La aplasia medular es la producción disminuida de uno o más linajes hematopoyéticos. Está dada por alteraciones genéticas de stem cells hematopoyéticas y fenómenos de autoinmunidad. Siempre se deben descartar deficiencias de B12 y ácido fólico. También puede ser secundario a drogas (naproxeno, fenitoína, alopurinol). Se caracteriza por hipocelularidad medular (<25%).
	Cursa con anemia (palidez, fatiga, disnea), trombocitopenia (epistaxis, petequias, hematomas) y leucocitosis (infecciones frecuentes).
· Aplasia no severa: Hb < 10 gr/dL, neutrófilos 500-1500, plaquetas 20.000-50.000.
· Aplasia severa: Reticulocitos <60x109L, neutrófilos 200-500, plaquetas <20.000.
· Aplasia muy severa: Reticulocitos <60x109L, neutrófilos <200, plaquetas <20.000.
	El diagnóstico es por laboratorio y frotis, donde se ve VCM aumentada (macrocitosis), SIN esplenomegalia. Se confirma por biopsia y PAMO, donde se ve hipocelularidad. Se piden serologías virales, dosaje de B12 y folatos, y se descartan enfermedades autoinmunes y timomas.
	El tratamiento depende de la edad, comorbilidades y disponibilidad del donante. Se busca el TCPH (si es candidato), inmunosupresión (ATG (tiroglobulina), ciclosporina y metilprednisolona) y medidas de soporte (aislamiento, profilaxis antimicrobiana, filgrastim en pacientes con infecciones). 
Las transfusiones son restrictivas: se transfunden plaquetas si <10.000 o <20.000 si es sintomático; y glóbulos rojos para mantener la Hb > 8 gr/dl. Puede causar sobrecarga de hierro. No deben utilizarse transfusiones de posibles donantes de CPH por riesgo a aloinmunización. 
· Remisión completa: independencia transfusional con Hb >11 g/dl, neutrófilos >1500 y plaquetas >100.000.
· Remisión parcial: Independencia transfusional, sin los criterios de remisión completa.
· Paciente refractario: Sin independencia transfusional luego de 6 meses.
	10-15% de los pacientes desarrollan LMA. Los factores de riesgo son la edad, la no respuesta al tratamiento inmunosupresor,el uso repetido de ATG y los telómeros cortos. Se considera recaída cuando hay pancitopenia luego de al menos 3 meses de independencia transfusional.
	El seguimiento es por PAMO y biopsia de médula ósea.
Leucemia linfática crónica
	La leucemia linfática crónica es una neoplasia de células B clonales que infiltran sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y bazo. La incidencia aumenta con la edad, y es más frecuente en >65 años.
	Produce linfadenopatías pequeñas simétricas, hepatoesplenomegalia, inmunodeficiencias e hipogammaglobulinemia. Cursa con astenia, fatiga, síntomas B (fiebre, escalofríos, pérdida de peso), anemia hemolítica y/o trombocitopenias autoinmunes.
	El diagnóstico es por linfocitosis (>5000 linfocitos B clonales). En el frotis se ven células similares a linfocitos maduros normales. La citometría confirma el diagnóstico (CD5+, CD23+, CD19+). Si más del 30% marcan CD38 es de mal pronóstico, al igual que si >20% expresan ZAP70. El Score de Matutes confirma el diagnóstico según marcadores por inmunofenotipo.
	También se piden B2MG, LDH, Coombs directa (se asocia a anemias hemolíticas autoinmunes), serologías virales, FISH (para buscar deleción del 17), proteinograma. Las mutaciones en IGVH son de buen pronóstico.
	Estadificación RAI
	Estadificación Biret
	-0: Linfocitosis en sangre y médula ósea.
-I y II: Linfocitosis con adeno/hepatoesplenomegalia
-III y IV: Linfocitosis con anemia o trombocitopenia
	-A: Hb >10 g/dl, plaquetas >100.000, <3 áreas afectadas.
-B: Lo mismo pero >3 áreas afectadas.
-C: Hb <10 g/dl, plaquetas <100.000, >3 áreas afectadas.
	El tratamiento solo se inicia si hay pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses, síntomas B, hepatoesplenomegalia progresiva o sintomática, linfadenopatías >10 cm, linfocitosis progresiva (>50% del valor en 2 meses o duplicación en 6 meses), anemia, trombocitopenia o infecciones recurrentes. Se clasifica al paciente según su fragilidad:
· <70 años, buen PS: RFC (Rituximab, fludarabina, ciclofosfamida).
· >70 años, buen PS: Rituximab y bendamustina.
· >70 con comorbilidades: Ibrutinib y rituximab.
	Algunos pacientes requieren profilaxis con gammaglobulinas para prevenir infecciones; y también son frecuentes los eventos autoinmunes que requieren inmunosupresión con prednisona 1 mg/kg/día.
Neoplasias mieloproliferativas
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
	La leucemia mieloide crónica es una proliferación de granulocitos por alteraciones genómicas en el cromosoma Philadelphia, con una translocación (9;22), que produce la formación de un gen de fusión BCR/ABL1 con actividad tirosin quinasa. Tiene predominio masculino 50-60 años, asociado a tabaquismo y radiación.
· Fase crónica: Suele ser asintomática, con leucocitosis granulocítica, y <10% de blastos en sangre periférica.
· Fase acelerada: 10-20% de blastos en sangre periférica, esplenomegalia, adenopatías.
· Fase blástica: >20% de blastos en sangre periférica.
	Cursa con fatiga, pérdida de peso, hemorragias, y esplenomegalia. El diagnóstico es por laboratorio, donde se ve anemia, leucocitosis y trombocitosis. El frotis muestra neutrofilia con desviación a la izquierda (células inmaduras). La PAMO y BMO muestran hiperplasia granulocítica; y los estudios citogenéticos permiten ver la mutación del cromosoma Philadelphia o la expresión de BCR/ABL1.
	El tratamiento es con imatinib, que inhibe tirosinquinasas, inhibiendo la transformación leucémica. El tratamiento de 2° línea es dasatinib y nilotinib. Si no responde, se indica trasplante (indicado también si hay recaídas, fase acelerada o crisis blástica).
POLICITEMIA VERA
	La policitemia vera es una alteración en las tres líneas germinales con aumento de la hemoglobinemia y del hematocrito. Es más frecuente 50-60 años con leve predominio masculino. Produce eventos trombóticos por aumento de la masa globular e hipercoagulabilidad.
	Los criterios diagnósticos son: Hb >16,5, Hto >49% en hombres y >48% en mujeres, disminución de la EPO, médula ósea hipercelular con paramielosis y megacariocitos maduros pleomórficos, y la mutación de JAK2 V617F.
	El tratamiento para pacientes sin riesgo cardiovascular es flebotomía y AAS hasta que el Hto <45%. Para pacientes de alto riesgo (>60 años, antecedentes cardiovasculares, flebotomías frecuentes o poca tolerancia al tratamiento) se busca la citorreducción con hidroxiurea y TNF-alfa. El tratamiento de 2° línea es busulfan y pipobroman. 
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
	La trombocitemia esencial compromete principalmente la serie megacariocítica, produciendo trombosis persistente e hiperplasia megacariocítica. Es más frecuente entre 50-60 años con predominio femenino. Puede ser asintomático o producir síntomas por obstrucción de la microcirculación (espasmos vasculares, claudicación intermitente), o trombosis y/o hemorragias. Puede haber hepatoesplenomegalia.
	Los criterios diagnósticos son: plaquetas >450.000/mm3, médula ósea con hiperplasia megacariocítica, mutaciones en CALR, JAK2 o MPL, y evidencia de clonalidad en las plaquetas.
	El tratamiento para los pacientes de bajo riesgo es observación y AAS. Para los de alto riesgo es citorreductor con hidroxiurea. El tratamiento de 2° línea es anagrelide, TNF-alfa o busulfan.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
	La mielofibrosis primaria es una hiperplasia megacariocítica con fibrosis en médula ósea y focos hematopoyéticos extramedulares, esplenomegalia y anemia leucoeritroblástica. Cursa con fatiga severa, hepatoesplenomegalia, anemia, leucocitosis y trombocitosis. En el frotis hay células eritroides y mieloides inmaduras.
	Los criterios diagnósticos son: proliferación megacariocítica con atipia, fibrosis en médula ósea, mutaciones en MPL, JAK2 o CALR, y criterios menores (anemia, leucocitosis, esplenomegalia, LDH aumentada, leucoeritroblastosis).
	El tratamiento para los pacientes de alto riesgo es el trasplante de MO. Para el resto se da ruxolitinib, que inhibe a JAK1 y JAK2, y controla la esplenomegalia y los síntomas.
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