Metabolismo de hierro, cobalamina y acido folico

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Hierro, 
cobalamina y 
ácido fólico 
Alejandro Kim 
 
 
Alejandro Kim 
Ayudante del Departamento de Fisiología UA2 de la Universidad de Buenos Aires 
HIERRO (Fe) 
 
 El hierro es un metal sumamente importante para el organismo, debido a las funciones que 
cumple. Las más importantes son las vinculadas a la producción energética: transporte de O2, al formar 
parte de la hemoglobina (Hb), fosforilación oxidativa al formar parte de los grupos hem de los 
citocromos de la cadena de transporte de electrones. También vale mencionarse procesos de 
detoxificación de sustancias (por los citocromos localizados en el REL) y funciones inmunitarias. 
 
Importancia epidemiológica 
 Como futuros médicos es importante que sepamos sobre el hierro, ya que los estados 
carenciales del mismo no son solo extremadamente frecuentes, sino que representan el problema 
nutricional más grave en el mundo, afectando 2 mil millones de personas. La deficiencia del hierro 
provoca un trastorno que seguramente el lector ha escuchado: la anemia, del que se desarrollará 
brevemente más adelante. 
 Como toda sustancia, tanto un déficit como un exceso es capaz de producir enfermedades. El 
caso del hierro no es una excepción, su sobrecarga puede conllevar a la hemocromatosis (tema de 
patología). 
 
 
FISIOLOGÍA DEL HIERRO 
 El primer aspecto llamativo de la fisiología del hierro, es que su regulación metabólica ocurre a 
nivel de la entrada y no de la salida, a diferencia del Na+ y el K+. Las pérdidas diarias del hierro ocurren 
básicamente por descamación de células epiteliales, hemorragias, sudoración, etc. Mientras que el 
ingreso ocurre por la absorción intestinal de los alimentos. 
 
 ¿Qué alimentos son ricos en hierro? 
 Carnes rojas 
 Vegetales verdes 
 Leche 
 Cereales 
 
Resulta interesante observar que al comparar 1g de carne roja con un 1g de vegetal verde, el 
segundo contiene mayor cantidad de hierro. Sin embargo las anemias ferropénicas (por déficit de hierro) 
son más frecuentes en las personas vegetarianas y veganas. La abundante presencia de fitatos y 
quelantes en los vegetales, disminuyen la absorción intestinal. Dicha situación no es homologable en las 
carnes, cuya biodisponibilidad es alta. 
 
Absorción 
 El hierro es absorbido a nivel duodenal, por vía transcelular a través mecanismos diferentes 
según si se halla libre o en hierro hemínico (Fe + protoporfirina). En una dieta balanceada el 90% del 
hierro contenido en los alimentos se encuentra libre, mientras que el 10% restante en compuestos 
hemínicos. Sin embargo la absorción del segundo resulta ser mayor que el primero, ergo más 
importante. 
 
 
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Ayudante del Departamento de Fisiología UA2 de la Universidad de Buenos Aires 
Hierro libre o inorgánico 
Según la valencia el hierro se clasifica en: 
 hierro ferroso (forma reducida), Fe2+. 
 hierro férrico (forma oxidada), Fe3+. 
 
Como regla general, el hierro atraviesa membranas celulares únicamente en estado ferroso. 
Mientas que su almacenamiento y transporte en la sangre es posible únicamente en estado férrico. 
 
 
 En la figura del costado se ilustra la 
absorción del hierro. La membrana apical 
del enterocito cuenta con una enzima, la 
ferri-reductasa o citocromo b duodenal, 
que reduce el Fe3+ a Fe2+. Esta reacción es 
primordial para que el hierro pueda ser 
transportado al citoplasma, a través del 
DMT-1 (dimetal transporter 1 o 
transportador de metales divalentes 1). 
 De aquí el hierro tiene 2 posibles 
destinos: 
1. Almacenarse en el enterocito. 
2. Ser transportado a la membrana 
basolateral y pasar a la circulación 
sanguínea. 
 
El hierro libre es potencialmente 
tóxico, por su capacidad de generar 
radicales libres (moléculas altamente 
inestables que se adhieren 
instantáneamente al primer compuesto que 
tengan a la vecindad). Debido a esto 
siempre se moviliza o almacena unido a 
proteínas. Ni bien ingresa al citosol, la 
moviferrina se encargará de llevarla a la 
membrana basolateral o a los depósitos de 
ferritina. La ferritina constituye la principal 
proteína de almacenamiento de hierro. Su 
estructura consiste en múltiples 
subunidades que contienen oxígeno, 
responsable de oxidar el Fe2+ a Fe3+ 
(recordar que el almacenamiento 
únicamente es posible en el estado férrico). 
 
 El Fe3+ contenido en la ferritina, es pasible de ser liberado hacia la sangre cuando el organismo 
lo requiere. Para ello debe atravesar la membrana basolateral del enterocito, con lo cual el Fe3+ se 
reduce a Fe2+, gracias al glutatión que se encarga de catalizar dicha reacción. El hierro ferroso es 
transportado por la ferroportina hacia el exterior, y es oxidado nuevamente a Fe3+ por la hefestina. Bajo 
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estas condiciones el Fe3+ es capaz de unirse a la apo-transferrina, dando lugar a la transferrina, la 
principal forma de transporte sanguíneo del hierro. 
 
El hierro inorgánico puede verse facilitada o inhibida por la presencia de ciertos factores: 
 
FACILITANTES INHIBIDORES 
pH ácido pH alcalino 
Vitamina C Fitatos 
Aminoácidos (algunos) Fosfatos 
Hidratos de carbono (algunos) Taninos 
Lactoferrina 
 
 
Hierro hemínico 
 La absorción del hierro hemínico ocurre por endocitosis mediada por receptor. Una vez 
interiorizado en la célula, la hemooxigenasa desdobla el hemo en hierro y protoporfirina. El hierro 
liberado puede seguir los mismos caminos anteriormente descriptos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIERRO CORPORAL TOTAL Y DISTRIBUCIÓN 
 
 El hombre adulto contiene 35-45 mg de Fe por Kg de peso corporal. Que se distribuyen: 
 Hemoglobina – 65% 
 Mioglobina – 10% 
 Ferritina – 20% 
 Enzimas – 5% 
 Transferrina – 0.1/0.2% 
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Diariamente se requieren unos 20mg de hierro para la hematopoyesis, de los cuales una dieta 
balanceada aporta únicamente de 1-2 mg/día. Entonces ¿de dónde proviene los 18-19mg restantes? La 
hemocatéresis. Es decir que la principal fuente de hierro proviene del reciclado de los hematíes 
senescentes (envejecidos). Veamos cómo es la captación tanto del hierro absorbido en la dieta, como 
del reciclado. 
 
Las células del organismo poseen en su membrana plasmática, receptores de transferrina (TfR). 
Por ello, son capaces de captar la transferrina circulante de la sangre e interiorizarla por endocitosis 
mediada por receptor. La acidificación del endosoma resultante permite la separación del hierro de la 
transferrina. Este último es devuelto a la sangre como se puede observar en la figura de abajo, mientras 
que el metal se trasloca al citosol por medio del DMT-1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hemocatéresis 
 La eliminación de los eritrocitos senescentes es 
llevada a cabo por los macrófagos esplénicos. Estos 
fagocitan a los primeros, y el Fe2+ de la Hb es separado por 
la hemooxigenasa. Los posibles destinos del Fe2+ son los 
mismos que en el enterocito. La única diferencia que se 
puede observar es la oxidación a Fe3+ una vez 
exteriorizado por la ferroportina, es realizada por la 
ceruloplasmina y no por la hefestina. 
 
 
 
 
 
 
 
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REGULACIÓN METABÓLICA 
 
 Hemos de remarcar nuevamente que la regulación tiene lugar a nivel del ingreso (absorción) del 
hierro en el organismo. Las pérdidas no pueden ser controladas, y suceden por descamación, 
hemorragias, etc. 
 Al tratar este tema 2 mecanismos deben ser mencionados: 
1. Hepcidina 
2. HFE (Human hemochromatosis protein) 
 
La hepcidina es una hormona peptídica secretada por el hígado. Su función es inhibir la 
ferroportina, evitando la liberación de hierro a la sangre. Los niveles séricos de este regulador dependen 
de: 
 
 Concentración de transferrina diférrica. Altos niveles aumentan la síntesis y secreción, por lo 
tanto cuando el hierro abunda,disminuye su absorción. Lo opuesto ocurre cuando hay bajos 
niveles de transferrina. 
 BMP. Es la sigla “bone marrow proteins”, en español: proteínas de médula osea. Cuando el 
hierro sérico se eleva, también lo hace los BMP. Su acción sobre la hepcidina es similar a la 
transferrina. 
 IL-6. Es una citosina que se libera en la inflamación. Sus efectos sobre la hepcidina son similares 
a los anteriores. Esto explica el origen de las anemias de los trastornos crónicos, como se 
desarrollará brevemente a posteriori. Por otro lado, la hepcidina posee efecto bactericidas ya 
que la menor liberación de hierro evita la utilización por las bacterias. 
 EPO. Sus efectos sobre la hepcidina son opuestos a los anteriores. 
 
 
La siguiente imagen muestra un corte histológico de la mucosa duodenal y los enterocitos. En la 
profundidad de la vellosidad se encuentran las células de la cripta, caracterizadas por tener bajo 
desarrollo madurativo y que se van especializando hasta originar a los enterocito, a medida que migran 
hacia el extremo de la vellosidad. 
Las células de la cripta 
tienen la capacidad de sensar los 
niveles de hierro, ya que poseen 
TfR en la membrana basolateral. 
Estos receptores tienen la 
particularidad de estar 
asociados a la proteína HFE y a 
β2-microglobulina. El resultado 
de la endocitosis es la liberación 
de hierro al citosol. Este se une e 
inhibe a las IRP (iron responsive 
proteins), que son factores de 
transcripción de los genes del 
DMT-1, ferrirreductasa, 
ferroportina. 
Por lo tanto, cuando los 
niveles de hierro son altos, el 
resultado final es una menor 
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expresión de las estructuras involucradas en la absorción de hierro en las células de la cripta. Entonces 
los nuevos enterocitos serán incapaces de absorber hierro, evitando una sobrecarga que podría ser 
dañino. 
Existe una enfermedad llamada hemocromatosis hereditaria que se caracteriza por tener 
defectuoso el gen que codifica el HFE. Esto provoca un acúmulo progresivo de hierro, dañando el 
organismo. 
 
 
 
MONITOREO DEL HIERRO SISTÉMICO 
 
Se determina los niveles plasmáticos de ferremia o hierro sérico (concentración de hierro unido 
a la transferrina en plasma), ferritina sérica (refleja los depósitos y varía en función de la reserva de 
hierro corporal total), transferrina (ya mencionada), saturación de la transferrina y TIBC (total iron 
binding capacity, mide en forma indirecta los niveles de transferrina determinando la capacidad total 
que tiene la sangre de unir hierro a la transferrina). 
 
Valores normales 
 
FERREMIA O HIERRO SÉRICO 50-150 μg/dl 
TRANSFERRINA 300-360 μg/dl 
SATURACIÓN DE TRANSFERRINA 30-50% 
FERRITINA SÉRICA 50-200 μg/L 
 
 Los valores pueden variar levemente de acuerdo a la bibliografía referida. Los datos 
mencionados fueron obtenidos del libro Harrison de Medicina Interna Ed. 17. 
 
 
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VITAMINA B12 Y ÁCIDO FÓLICO 
 
 Tanto la vitamina B12 (o cobalamina) como el ácido fólico (o vitamina B9) cumplen funciones 
coenzimáticas esenciales en el organismo, siendo aceptores o dadores de grupos metilo y metileno. De 
la vitamina B12 podemos destacar la formación de metionina a partir de homocisteína, la isomerización 
de metilmalonil CoA a succinil CoA, y también participa en la síntesis de mielina. Mientras que del ácido 
fólico: conversión de aminoácidos, generación de formato y formilación de ribonucleótidos en la síntesis 
de purinas. Y ambas están involucradas en la replicación del ADN, dado que participan en la conversión 
del uridilato (dUMP) en timidilato (dTMP). 
 
En la siguiente imagen se esquematiza la formación de dTMP, y la conversión de algunos aminoácidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Por lo tanto la carencia de cualquiera de las 2 vitaminas, conllevará al enlentecimiento de la 
biosíntesis del ADN, con una síntesis normal de ARN. 
 El organismo es incapaz de producir ambas vitaminas, por lo que debe recurrir a la dieta para 
obtenerlas. 
 
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Ayudante del Departamento de Fisiología UA2 de la Universidad de Buenos Aires 
VITAMINA B12 
 
Requerimientos diarios y fuentes 
 Los requerimientos mínimos diarios son 2 µg, cantidad completamente cubierta en una dieta 
mixta, que habitualmente contiene entre 5 a 30 µg. Por otro lado las reservas corporales de cobalamina 
son muy altas (2 a 5 mg), razón por la cual las consecuencias deficitarias se observan a los 3 a 4 años 
posteriores de la baja ingesta o malabsorción de vitamina B12. 
 Los alimentos ricos en cobalamina son las proteínas animales (especialmente hígado y riñones), 
suele estar ausente en las frutas, verduras y cereales, salvo que estén contaminadas con bacterias. 
Dentro de la flora normal del tracto gastrointestinal hay presencia de bacterias productoras de vitamina 
B12, pero al estar ubicadas distalmente al sitio de absorción, son irrelevantes. 
 
Absorción y distribución 
 Habitualmente la cocción no suele destruir la vitamina B12, pero en condiciones alcalinas y/o 
vitamina C, se hace más sensible a altas temperaturas. 
 Una vez ingerida, la digestión péptida del estómago separa la cobalamina del resto del alimento. 
La propia acidez eleva la afinidad de la vitamina a la proteína R o haptocorrina, que es un compuesto 
secretado por las glándulas salivales y que protegen a la vitamina del pH ácido. La célula parietal es el 
responsable de secretar los H+ y el factor intrínseco (FI). Subsiguientemente el quimo formado en el 
estómago ingresa al duodeno, donde el pH aumenta radicalmente pasando a estado alcalino, gracias a 
las secreciones pancreáticas y biliares. Dicho ambiente degrada la proteína R liberando la cobalamina, y 
ésta última permanece indemne al unirse al FI (resistente a la alcalinidad). De esta forma continúa el 
recorrido a lo largo del tubo digestivo, hasta llegar al íleon (sitio de absorción). En esta porción el 
complejo vitamina B12-FI es reconocido por su receptor, la cubilina, y termina endocitándose. Una vez 
internalizado dentro de la célula, la cobalamina es separada y unida a la transcobalamina II, 
glicoproteína de transporte que se encarga de su distribución a los tejidos. 
 La vitamina B12 posee circulación enterohepática. Es decir, que la misma secretada diariamente 
en la bilis junto a la proteína R, y luego es reabsorbida nuevamente siguiente los mismos pasos 
previamente descriptos. Se ha estimado que un 75% de la cobalamina biliar es reabsorbida. 
 
 
 
ÁCIDO FÓLICO 
 
Requerimientos diarios y fuentes 
 Los requerimientos diarios mínimos en el hombre adulto son 200µg, mujer adulta 180µg. 
Durante el embarazo y la lactancia las cifras ascienden a 400µg y 280µg respectivamente. 
 Al igual que la vitamina B12, el organismo humano es incapaz de sintetizar ácido fólico, por lo 
que es necesario recurrir a la dieta para suplir las necesidades del mismo. Una dieta balanceada diaria 
contiene 400µg a 600µg de ácido fólico. Los alimentos rico de ésta vitamina son los productos de origen 
animal, vegetales, frutas cítricas, legumbres, entre otros. Por otro lado la cocción puede alterar la 
biodisponibilidad, dado a que el ácido fólico es sensible al calor y a la luz. 
 
Absorción y distribución 
 La estructura de los folatos consiste en 3 unidades: una pteridina, una molécula de ácido para-
amino benzoico y uno (monoglutamatos) o más (poliglutamatos) residuos de ácido L-glutámico. 
 La absorción es llevaba a cabo principalmente en el yeyuno, y para que pueda ocurrir los 
poliglutamatos deben ser convertidos a monoglutamatos. Esta reacción es catalizada por la folato 
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hidrolasa, presente en el ribete en cepillo de los enterocitos. La internalización es un proceso activo para 
la gran mayoría de los monoglutamatos, salvo para el metiltetrahidrofolato que se moviliza por difusión 
simple. La vitamina B9 circula principalmente en forma libre, y una pequeña proporción se transporta 
unida a la albúmina. Al igual que la cobalamina, el ácido fólico posee circulación enterohepática. 
 
 
ANEMIAS 
 Es la disminución de la concentración de hemoglobina en sangre. Los valores normales varían 
según el sexo, edad, ubicación geográfica, embarazo, etc. Para el hombre y la mujer adulta (no 
embarazada) las cifras normales oscilan entre los 13-18 g/dL y 12-16 g/dL respectivamente. 
 La anemia no es una enfermedad per se, sino un signo de un trastorno subyacente. 
 
Edad 
 Los recién nacidos suelen tener valores normales más elevados que los adultos: 14-21 g/dL. Esto 
se debe a las características de la circulación fetal, en la que la sangre sistémica tiene un bajo contenido 
arterial de oxígeno, el cual es sensado por el riñón, que responde aumentando la secreción de 
eritropoyetina. 
 
Ubicación geográfica 
 Las poblaciones ubicadas a grandes alturas también tienen valores normales elevados si se 
compara con las que viven a nivel del mar. Debido a que la presión barométrica disminuye con la altura, 
con ello también la presión parcial de O2. Esto repercute sobre el contenido arterial de O2 y su oferta 
distal, llevando a una mayor secreción de eritropoyetina por el riñón. 
 
Embarazo 
 Durante éste período, sobre todo el segundo trimestre, ocurre la anemia fisiológica del 
embarazo. El mecanismo que lo produce es una mayor producción de proteínas plasmáticas y de 
secreción de mineralocorticoides, que en conjunto aumentan el volumen plasmático. Es decir que la 
disminución de la concentración de hemoglobina no ocurre por una pérdida, menor producción, etc, 
sino por hemodilución. 
 
Sexo 
 La concentración de Hb en los hombres suelen ser más elevado que el de las mujeres, porque 
tienen una mayor producción de testosterona. Ésta hormona entre sus múltiples efecto, estimula la 
eritropoyesis. 
 Por otro lado es de destacar que las mujeres son más proclives a las anemias, por las pérdidas 
de hierro que se producen con el sangrado del ciclo menstrual. 
 
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Ayudante del Departamento de Fisiología UA2 de la Universidad de Buenos Aires 
CLASIFICACIÓN 
 Resulta muy útil clasificar las anemias, ya que orientan la posible etiología. 
 
Según el tamaño de los eritrocitos (se utiliza como parámetro el VCM, cuyo valor normal es 90 +/- 5 fl.) 
 Normocítico (85-95 fl.) 
 Microcítico (<85 fl.) 
 Macrocítico (>95 fl.) 
 
Según la cantidad de pigmento (se utiliza como parámetro la HCM, cuyo valor normal es 27-32 pg.) 
 Normocrómico (27-32 pg.) 
 Hipocrómico (<27 pg.) 
 
Según la respuesta medular (se utiliza como parámetro el porcentaje de reticulocitos, cuyo valor 
normal es 1-2%) 
 Regenerativa (>2%) 
 Arregenerativa – Hiporregenerativa (<2%) 
 
 
 
ANEMIAS FERROPÉNICAS 
 Se caracterizan por ser microcíticas, hipocrómicas e hiporregenerativas. 
 Cada división celular durante la eritropoyesis, origina células de menor tamaño. En consecuencia 
la concentración de Hb aumenta. Cuando llega a un determinado valor de concentración (punto crítico), 
la Hb se introduce al núcleo de la célula e induce la destrucción de la misma, proceso conocido como 
cariorrexis. En la ferropenia la producción de Hb se encuentra enlentecida, ergo también la carriorrexis, 
por ello la célula se divide más veces (originando células más pequeñas) para llegar al punto crítico. 
 La Hb es un pigmento, y dada la falta de materia prima (hierro), la cantidad sintetizada se 
encuentra comprometida. Es por ello que se observa la hipocromía. Y por la misma razón la producción 
de glóbulos rojos es insuficiente (hiporregenerativa). 
 
 Ante una persona con anemia de estas características, sumado a un buen interrogatorio y 
examen físico, la anemia ferropénica se alza fuertemente como diagnóstico. Pero la realidad es que 
existen otras causas que pueden originar dichas características, por lo tanto se debe pedir el perfil de 
hierro, en la que encontraríamos: 
 
FERREMIA O HIERRO SÉRICO Disminuido 
TRANSFERRINA Normal o alta 
SATURACIÓN DE TRANSFERRINA Disminuida 
FERRITINA SÉRICA Disminuido 
 
 
Alejandro Kim 
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ANEMIAS POR DÉFICIT DE COBALAMINA O ÁCIDO FÓLICO 
 Se caracterizan por ser macrocíticas, hiporregenetivas y normocrómicas. 
 Como ya hemos observado, ambos compuestos intervienen en la división celular. Ante la falta 
de los mismos las células se dividen menos veces; resultado eritrocitos de mayor tamaño y menor 
producción. Como la síntesis de Hb no se altera, son normocrómicas. 
 Por otro lado, se podrá observar neutrófilos con núcleos hipersegmentados.