GINECOLOGIA (427)

Vista previa del material en texto

406 Endocrinología de la reproducción, esterilidad y menopausia
SECCIÓ
N
 2
función puede ser alterada por modifi caciones postraduccionales, 
como la fosforilación.
Estructura modular de la superfamilia 
de receptores de esteroides
Los esteroides libres se difunden hacia las células y se combinan 
con receptores específi cos (fig. 15-7A). De esta manera, los recep-
tores de esteroides acentúan o reprimen la transcripción de genes 
a través de interacciones con secuencias específi cas de DNA, lla-
madas elementos de respuesta hormonal, en la región promotora 
de los genes destinatarios (Klinge, 2001). Los miembros de esta 
superfamilia de receptores presentan una estructura modular de 
dominios defi nidos como se muestra en la figura 15-8. Cada una 
de estas regiones proporciona actividades necesarias para la función 
completa de los receptores.
En general, los receptores nucleares poseen dos regiones que 
son indispensables para la activación genética, llamadas función 1 
para la activación (AF1, activation function 1) y función 2 para la 
activación (AF2, activation function 2). La región AF1 se localiza en 
el dominio A/B y por lo general es independiente de los ligandos. 
Por el contrario, la AF2 se ubica en el dominio de unión al ligando 
(E) y a menudo depende de hormonas. La región altamente con-
servada transportadora de DNA (C) consta de “dedos de zinc”, 
llamados así puesto que la presencia de dicho elemento introduce 
un asa en la secuencia de aminoácidos, creando una estructura que 
se inserta en la hélice de DNA.
Receptores de estrógenos, progesterona 
y andrógenos
Los receptores de estrógenos se encuentran en el núcleo. Por el 
contrario, los receptores de progesterona (PR, progesterone recep-
tors), de andrógenos (AR, androgen receptors), de mineralocorticoi-
des y de glucocorticoides son citoplasmáticos en ausencia de un 
ligando. Su unión con un sustrato les permite trasladarse al núcleo.
Se han clonado dos isoformas de receptores estrogénicos, ERα 
y ERβ, que son codifi cadas por distintos genes. Estos receptores se 
expresan de diferente manera en los tejidos y al parecer tienen fun-
ciones distintas (fig. 15-9) (Kuiper, 1997). Por ejemplo, tanto el 
ERα como el ERβ son necesarios para la función ovárica normal. 
Sin embargo, los ratones que carecen del primero no ovulan y acu-
mulan quistes foliculares, mientras que los ovarios de los ratones 
sin ERβ son normales desde el punto de vista histológico, aunque 
la ovulación es defi ciente (Couse, 2000).
El receptor de progesterona también tiene dos isoformas; PRA 
y PRB. Se codifi can a partir de un mismo gen y son idénticas con 
excepción de la presencia de 164 aminoácidos adicionales en la 
región aminoterminal (Conneely, 2002). La tercera isoforma del 
PR, llamada PRC, difi ere de las otras dos en que al parecer su 
dominio de unión al DNA actúa como inhibidor de los progestá-
genos (Wei, 1996). Al igual que con los receptores de estrógenos, 
las isoformas del PR no son intercambiables. Por ejemplo, se nece-
sita PRA para las funciones ováricas y uterinas normales, pero en 
las mamas es prescindible (Lydon, 1996). Es importante tener en 
cuenta que los estrógenos son estimuladores clave de la expresión 
del PR. Como resultado, la expresión de éste por lo general es muy 
baja en estados de hipoestrogenismo.
Se ha identifi cado una sola forma del receptor de andróge-
nos. Éste posee la estructura clásica de los receptores esteroideos. 
Mutaciones en éste generan el síndrome de insensibilidad androgé-
nica (AIS, androgen insensitivity syndrome) en pacientes con 46,XY, 
eventos de fosforilación, por último modulan la transcripción de 
múltiples genes dentro de la célula efectora. 
Receptor de la hormona liberadora 
de gonadotropinas
El receptor de la GnRH (GnRH-R) es miembro de la superfamilia 
de receptores unidos a la proteína G. Se ha identifi cado su expre-
sión en los ovarios, los testículos, el hipotálamo, la próstata, las 
mamas y la placenta (Yu, 2011). De hecho, tanto la hipófi sis como 
las gónadas y la placenta pueden expresar hormona liberadora de 
gonadotropinas (Kim, 2007). Los resultados aún son preliminares, 
pero quizá la GnRH y su receptor forman una red reguladora auto-
crina/paracrina en los tejidos reproductivos, además del sistema 
clásico neuroendocrino hipotálamo-hipófi sis.
Para agregar más complejidad, ahora se sabe que los seres 
humanos expresan dos formas de GnRH así como dos variantes 
del receptor (Cheng, 2005). Es probable que el receptor de GnRH 
II se exprese de manera más amplia que el receptor de GnRH I clá-
sico. Estos también pueden tener un patrón diferente de expresión 
(Neill, 2002). Es necesario realizar estudios futuros para determi-
nar las diferencias funcionales de estas nuevas proteínas.
Receptores de gonadotropinas
Tanto la LH como la hCG se unen con un solo receptor ensam-
blado a la proteína G conocido como receptor de LH/CG. En 
comparación con la LH, la hCG tiene una afi nidad un poco mayor 
por el receptor y una vida media más prolongada. Por el contrario, 
la FSH se enlaza con un receptor similar unido a la proteína G.
Dentro de los ovarios, el receptor de LH/CG se expresa en las 
células intersticiales, lúteas y de la teca. En las células de la granu-
losa de los folículos preantrales, el mRNA del receptor de LH/
CG es casi indetectable. La expresión de este receptor aumenta de 
manera considerable durante la maduración folicular y se observan 
concentraciones elevadas en las células diferenciadas de la granu-
losa. En humanos se han identifi cado receptores de LH/CG en 
el endometrio, el miometrio, las trompas de Falopio y el cerebro 
(Camp, 1991). En estos tejidos no se conoce la función del sis-
tema ligando-receptor de LH/CG. Por el contrario, la expresión 
del receptor de FSH al parecer se encuentra limitada a las células de 
la granulosa de los ovarios y a las células de Sertoli de los testículos.
 ■ Receptores de las hormonas esteroideas
Clasificación de los miembros de la superfamilia 
de receptores de esteroides
Pese a sus similitudes estructurales, los estrógenos, los progestáge-
nos, los andrógenos, los mineralocorticoides y los glucocorticoi-
des tienen acciones recíprocas con receptores singulares conocidos 
como receptores nucleares de hormonas. La superfamilia de recep-
tores nucleares consta de tres grupos: 1) los que se unen a ligandos 
esteroideos; 2) los que tienen afi nidad por las moléculas no este-
roideas, y 3) los que no tienen un sustrato conocido. En el pri-
mer grupo, los receptores son factores de transmisión genética con 
ligandos esteroideos conocidos, como estrógenos, progestágenos 
y andrógenos. El segundo conjunto contiene receptores activados 
por ligandos no esteroideos, como la hormona tiroidea y los recep-
tores de ácido retinoico. Por último, los receptores huérfanos cons-
tituyen el componente más grande de la superfamilia de receptores 
nucleares. Por defi nición, éstos no tienen un ligando identifi cado y 
se piensa que tienen actividad en términos constitutivos, aunque su 
15_Chapter_15_Hoffman_4R.indd 40615_Chapter_15_Hoffman_4R.indd 406 06/09/13 21:0906/09/13 21:09