helguera,1077-3375-1-CE

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SINTESIS ONE POT DE HETEROCICLICOS NITROGENADOS DE 
INTERÉS EN QUIMICA MEDICINAL 
Lidia De la Cruz Pérez (1), Dra. María del Rocío Gámez Montaño (2), Manuel Alejandro Rentería 
Gómez (3) 
 
1 [Lic. Químico Farmacéutico Biólogo, Universidad Popular De La Chontalpa] | Dirección de correo electrónico: 
[lilired2010@hotmail.com] 
2 [Departamento de Química, División de Ciencias Naturales y Exactas, Campus Guanajuato, Universidad de Guanajuato] | 
Dirección de correo electrónico: [rociogm@ugto.mx] 
3 [Departamento de Química, División de Ciencias Naturales y Exactas, Campus Guanajuato, Universidad de Guanajuato] | 
Dirección de correo electrónico: [vmx_rntclone@hotmail.com] 
 
 
Resumen 
En el presente trabajo se describe una metodología eficiente que permita sintetizar compuestos heterocíclicos 
nitrogenados de tipo pirrolo[3,4b]piridin-5-ona empleando estrategia one pot: Ugi-3CR / aza- Diels Alder. 
Abstract 
The present work describes a new and efficient methodology for the synthesis of pyrrolo[3,4b]pyridin-5-
one by using one pot; Ugi-3CR / aza- Diels Alder strategy. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Palabras Clave 
 
Reacción de multicomponentes (RMC), Reacción de Ugi, Aza-Diels-Alder 
 
 
 
 
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INTRODUCCIÓN 
Reacciones de multicomponentes (RMC). 
Una reacción se considera de multicomponentes 
cuando en un mismo matraz (one pot) se 
combinan secuencialmente tres o más reactivos, 
obteniéndose en un mínimo de etapas productos 
de alto peso molecular que incorporan la mayoría 
de los átomos involucrados de los materiales de 
partida. [1] 
La principal ventaja de las RMC es que mediante 
su uso se puede acceder a plataformas sintéticas, 
que mediante procesos de postcondensación, 
post-funcionalización o post-anillación se puede 
acceder a productos más complejos con 
importancia en química medicinal. 
Existe una gran variedad de RMC; algunas de las 
más importantes son: la reacción de Ugi, 
Passerini, Van Leusen, Strecker, Hantzsch, 
Biginelli, etc. Estas reacciones se dividen en dos 
tipos: RMC basadas en isonitrilos (RMC-I) y las 
RMC no basadas en isonitrilos. Las más útiles son 
las RMC-I ya que permiten preparar series de 
compuestos con interés en química medicinal, 
agroquímica y química de materiales. 
Entre otras RMC-I, también podemos encontrar 
reacciones como Groebke-Blackburn-Bianayme-
3CR, Orru-3CR, Van Leusen-3CR. [2] 
Pirrolo[3,4b]piridin-5-onas. 
Las pirrolo[3,4b]piridin-5-onas (5) es un núcleo 
presente en varios productos que exhiben una 
gran variedad de propiedades biológicas 
interesantes, por ejemplo: hipoglucemiantes (1), 
antipsicóticos(2) (3) y antiepilépticos(4). [3] 
N
N
O
X
R4 R1
R2
R3
 
Alzhaimer y la esquizofrenia
N
N
O
R
Transtornos epilépticos
N
N
O
R
NH2
Cl
Cl
Hipoglucemiantes
N
N
O
R1
NH R3
R4
R5
R6
R2
 
Alzhaimer y la esquizofrenia
1 2
3 4 
Figura 1. 
 
Esta estructura heterocíclica es un aza análogo del 
núcleo de isoindolin-1-ona (6) debido a que el 
anillo de benceno terminal es remplazado por una 
piridina. 
 
N
HN
O
HN
O
Pirrolo[3,4b]piridin-5-ona Isoindolin-1-ona
5 6 
Figura 2 
 
En este contexto, varios productos naturales con 
un gran interés en química medicinal como la (±)-
Nuevamina (7a), (±)-Lennoxamina (7b), (±)-
Chilenina (7c) y la Magallanesina (7d), contienen 
la isoindolin-1-ona en su estructura. 
 
N
O
O O
MeO
OMe
N
O OMe
OMe
O
O
N
O
O
O
O
N
O OMe
OMe
O
O
OH
O
7a 7b
7c 7d
OMe
OMe
 
Figura 3. 
 
 
 
 
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MATERIALES Y MÉTODOS 
Las reacciones que se realizaron en microondas 
se llevaron a cabo empleando un reactor CEM® 
(Discover). Las reacciones bajo calentamiento 
térmico convencional se efectuaron en un sistema 
a base de baño de arena y usando matraces tipo 
bola de vidrio equipados con agitador magnético y 
flujo de nitrógeno anhidro. 
El transcurso de las reacciones fue monitoreado 
mediante cromatografía en capa fina (TLC). Se 
emplearon placas de sílica-gel soportado en 
aluminio con indicador de fluorescencia y una 
lámpara UV (double band 254/365 nm) para el 
revelado. 
Para purificar los productos se hizo uso de la 
cromatografía flash utilizando sílica-gel 60 (0.040-
0.063 mesh) como fase estacionaria. Como fase 
móvil se emplearon mezclas con diferentes 
concentraciones de hexano y AcOEt. Para las 
purificaciones de los compuestos finales se 
emplearon placas preparativas de sílica-gel sobre 
vidrio (10x10 cm) con indicador de fluorescencia 
como fase estacionaria y como fase móvil se 
emplearon mezclas con diferentes 
concentraciones de hexano y AcOEt. 
En la obtención de espectros de RMN se utilizó un 
equipo de 500 MHz Bruker modelo AMX (Avance 
III), CDCl3 como disolvente y TMS como referencia 
interna. Los desplazamientos químicos (δ) se 
reportan en partes por millón (ppm) y las 
constantes de acoplamiento en Hertz (Hz). Las 
multiplicidades se expresan como señal simple (s), 
señal doble (d), señal doble de dobles (dd), señal 
triple (t), señal cuádruple (c) y señal múltiple (m). 
 
La estrategia sintética propuesta incluye una etapa 
de reacción en las que se incluyen la combinación 
de una RMC Ugi-3CR / aza Diels- Alder. 
Se realizó una reacción Ugi-3CR, en la cual se 
combinaron secuencialmente la amina 
correspondiente (8a-c), el aldehído 
correspondiente (9a-c) y el isonitrilo 10, se utilizó 
Sc(OTF)3 como catalizador y empleando 
microondas como fuente de calentamiento, para 
generar los 5-aminoxazoles de Ugi 12a-c, los 
cuales in situ se hicieron reaccionar bajo una 
cicloadición tipo aza Diels-Alder con anhídrido 
maleico (11) seguido de un triple proceso: N-
acilación / descarboxilación / deshidratación para 
dar las correspondientes pirrolo[3,4b]piridin-5-onas 
13a-c (Esquema 1 y 2), en rendimientos 
moderados, Tabla 1. 
 
R1
NH2
O
R2 H
O
NNC
OO O
R1 NO
N
NH
R2
O
N
N
NR1
R2
aza Diels AlderU-3CR
3 ejemplos
44-75%
i) PhMe, MW, 68-80°C, Sc(OTF)3, 1.5 hrs
10a-c
9a-c
12a-d
8a-c
11
13a-c
R1=
R2=
MeO
MeO
MeO
F
MeO
MeO S
O
O
i
8a 8b 8c
9a 9b 9c
O
 
Esquema 1 Estrategia de síntesis 
Tabla 1. Resultados 
13 R1 R2 Rendimiento 
a 
 
F
 
66% 
b 
MeO
MeO
 
MeO
MeO 
44% 
c MeO
 S 
75% 
RESULTADOS Y DISCUSIÓN 
 
 
 
 
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O
O
O aza Diels-Alder
Ruta A
O
Bn ON
O
O
NH
R2
R1
R2 N
R1
N O
N
COOH
O
N
O
Bn
O
N O
N
R2 R
1
H
ON-acilación
descarboxilación
deshidratación
R2
NR1
H
N
O N
R1 N
N
N
O
R2
R1 N
N
N
O
R2
Ruta B
OH
H
-H2O
-CO2
O
O
O
O
O
O
 
Esquema 2. Mecanismo de reacción 
 
 
 
1.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.08.2
f1 (ppm)
1.
01
3.
94
1.
08
4.
08
1.
06
1.
05
1.
04
1.
02
2.
01
7.
06
1.
00
O
N
N
N
O
F
 
Figura 4. Espectro de 1H NMR de la pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 
13a 
 
2.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.08.2
f1 (ppm)
4.
05
1.
08
6.
03
3.
03
4.
08
3.
08
1.
08
1.
08
1.
09
1.
00
1.
05
1.
07
1.
08
1.
08
5.
08
1.
05
N
N
N
O
O
O
O
O O
 
Figura 5. Espectro de 1H NMR de la pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 
13b 
 
 
2.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.08.2
f1 (ppm)
4.
01
1.
06
1.
15
3.
06
4.
03
1.
03
1.
01
1.
00
0.
98
0.
99
2.
06
12
.0
6
0.
98
N
N
N
O O
S
O
 
Figura 6. Espectro de 1H NMR de la pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 
13c 
CONCLUSIONES 
Se logró el objetivo del trabajo con la síntesis de 
productos con el núcleo de tipo pirrolo[3,4-
b]piridin-5-ona en rendimientos moderados. Es 
importanteresaltar la formación de dos anillos 
heterocíclicos fusionados en una etapa de 
reacción. 
Estos compuestos servirán como plataforma 
sintética para la preparación de moléculas más 
 
 
 
 
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complejas utilizando procesos de 
postransformación: cicloadición 1,3-dipola, (S-
oxidación / SEAr), Pomeranz Fritsch. (Esquema 2) 
 
O
N
N
NR1
R2
13a-c
O O
N
N
N
OO
N
N
N
O
O
N
N
N
O
N
N
N
H
cicloadición
1,3-dipolar
HO
Pomeranz Fritsch
S-oxidación / SEAr
F
 
Esquema 2. Perspectivas 
 
AGRADECIMIENTOS 
A Dios el creador de mi vida, por guiarme, 
protegerme en todo momento y darme de su 
sabiduría. 
 A la doctora María del Rocío Gámez Montaño, por 
haberme aceptado en su laboratorio permitirme 
ser parte de su grupo de trabajo. 
A Manuel Alejandro Rentería Gómez por todo el 
aprendizaje, que aporto a mi conocimiento, y el 
apoyo para poder realizar mi proyecto. 
A mis compañeros de laboratorio por su apoyo, 
más que compañeros, buenos amigos que 
siempre tendré presente. 
Y finalmente a la Universidad de Guanajuato por la 
oportunidad brindada en la participación de este 
verano de investigación que sin duda será de 
provecho para mi vida profesional. 
REFERENCIAS 
[1] Dömling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17. 
[2] (a) Ibarra-Rivera, T.; El-Kaim, L.; Miranda, L. D; Gámez-Montaño, 
R. Synthesis 2010, 8, 1285; (b) Basavanag, U. M. V.; Dos Santos, A.; 
El Kaim, L.; Gámez-Montaño, R.; Grimaud, L. Angew. Chem. Int. Ed. 
2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302659; (c) Cárdenas-Galindo, L. 
E.; Islas-Jácome, A.; Cortes-García, C. J.; El Kaim, L.; Gámez-
Montaño, R. J. Mex. Chem. Soc. 2013, (manuscrito aceptado en 
prensa); (d) Gordillo-Cruz, R. E.; Rentería-Gómez, A.; Islas-Jácome, 
A.; Cortes-García, Carlos J.; Díaz-Cervantes, E.; Robles, J.; Gámez-
Montaño R. Org. Biomol. Chem. 2013, DOI:10.1039/c3ob41349g 
[3] (a) Islas-Jácome, A.; Rentería-Gómez, A.; Rentería-Gómez, M. 
A.; González-Zamora, E.; Jiménez-Halla, J. O. C.; Gámez-Montaño 
R. Tetrahedron, 2016, 57, 3496. (b) Islas-Jácome, A.; Jerezano, V. 
A.; Tamariz, J.; González-Zamora, E.; Gámez-Montaño, R. Synlett 
2012, 23, 2951. 
	Lidia De la Cruz Pérez (1), Dra. María del Rocío Gámez Montaño (2), Manuel Alejandro Rentería Gómez (3)
	Resumen
	Abstract
	INTRODUCCIÓN
	Reacciones de multicomponentes (RMC).
	Pirrolo[3,4b]piridin-5-onas.
	MATERIALES Y MÉTODOS
	RESULTADOS Y DISCUSIÓN
	CONCLUSIONES
	AGRADECIMIENTOS
	REFERENCIAS