Metabolismo del grupo Hemo y del Hierro

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Metabolismo del 
grupo Hemo y del 
Hierro
OSCAR MONTANER
Grupo Hemo:
 Grupo prostético formado por un tetrapirrol cíclico: 
Protoporfirina IX y un átomo de hierro en estado 2.
 Es apolar, motivo por el cual siempre se encuentra 
en bolsillos hidrofóbicos de las proteínas
 Los 4 anillos de pirrol están unidos por enlaces 
metileno (=CH-).
 4 átomos de nitrógeno (1 de cada pirrol) 
establecen enlaces con el hierro, ubicándolo 
coplanar con el mismo.
 De los dos enlaces restantes que puede general el 
hierro, uno se realiza con un átomo divalente y el 
otro generalmente con una histidina de la 
apoproteína.
Grupo Hemo: Funciones
 Transporte de oxígeno (hemoglobina)
 Catálisis (Citocromo P450)
 Transferencia de electrones (Citocromo C)
 Transducción de bioseñales (Guanidil ciclasa)
 Protección (Catalasa)
Grupo hemo: Estructura 
Química
Síntesis de grupo Hemo: 
1RA FASE 
MITOCONDRIAL
Grupo Hemo: Síntesis
Reacción 1.
 Enzima: ALA Sintasa.
 Coenzimas: CoA, Piridoxal fosfato.
 Enzima reguladora.
Síntesis de grupo Hemo: 
FASE CITOSÓLICA
Grupo Hemo: Síntesis
Reacción 2.
 Enzima: ALA deshidratasa.
 Tipo de reacción: Condensación.
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 3.
 Enzima: Uroporfirinógeno
Sintasa.
 Se realiza en dos fases.
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 3.
 Enzima: Uroporfirinógeno
Sintasa.
 Se realiza en dos fases.
 1) Unión de 4 pirroles 
cabeza con cola para 
producir hidroximetilbilano.
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 3.
 Enzima: Uroporfirinógeno
Sintasa.
 Se realiza en dos fases.
 2) Ciclación:
a) Espontánea o sin 
cosintasa: Porfirina
simétrica.
B) Con cosintasa: Porfirina
asimétrica
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 4.
 Descarboxilación de todos los grupos acetato para 
formar metilo.
 Enzima: Uroporfirinógeno Descarboxilasa.
 Segundo sustrato: Uroporfirinógeno I.
Síntesis de grupo Hemo: 
2da FASE 
MITOCONDRIAL
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 5.
 Enzima: Coproporfirinógeno descarboxilasa.
 Reacción: Descarboxilación de dos grupos 
propionilo a vinilo.
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 6.
 Enzima: Protoporfirinógeno
deshidrogenasa (o luz in vitro).
Grupo Hemo: Síntesis.
Reacción 7.
 Enzima: Ferroquelatasa
PORFIRIAS
Porfirias: Definición.
 Trastorno metabólico de alguna de las enzimas de 
la síntesis del grupo hemo.
 Transmisión genética.
 Se clasifican en:
Porfiria hepática.
Porfiria eritropoyética. 
Porfirias Hepáticas.
Formas de presentación (aguda)
Dolor abdominal
Neuropático
Neuropatía
Motora
Manifestaciones
Psíquicas
Factores Desencadenantes
Fármacos
Hormonas
Esteroideas
Influencias
Nutricionales
Clínica
Adultos
Porfirias Eritropoyéticas.
Formas de presentación
In utero Neonato Niñez
Fotosensibilidad
Cutánea
CicatricesLesión celular Malformaciones
Epidemiología
PORFIRIA DE DOSS O 
PLUMBOPORFIRIA
PORFIRIA DE DOSS
 Defecto de ALA deshidratasa.
 Acumulación de ALA
 ALA en orina.
 Autosómico Recesivo.
 Heterocigoto: Saturnismo con concentraciones de 
plomo apenas elevadas
 Aguda.
PORFIRIA INTERMITENTE 
AGUDA
PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA
 Defecto en la enzima Uroporfirinógeno Sintasa a 
nivel de la fase de síntesis de hidroximetilbilano.
 Acumulación de ALA y porfobilinógeno.
 Presencia en orina de ALA, porfobilinógeno y 
uroporfirina
 Clínica aguda.
 Se presenta después de la pubertad por ser 
desencadenado por las hormonas esteroideas.
PORFIRIA 
HEMATOPOYÉTICA 
CONGÉNITA
PORFIRIA HEMATOPOYÉTICA 
CONGÉNITA (DE GÜNTHER)
 ACUMULACIÓN DE PORFIRINAS TIPO I
 COPROPORFIRINA I EN HECES
 COPROPORFIRINA I Y UROPORFIRINA I EN ORINA 
(ORINA DE COLOR ROJO)
 ANEMIA HEMOLÍTICA CON ESPLENOMEGALIA
 CLÍNICA CUTÁNEA.
Eritrodoncia
Piel expuesta eritematosa, edematosa.
Hipertricosis
“Hombre lobo”
VAMPIRISMO
FOTOSENSIBILIDAD
LUZ solar de 400nm
Liberación de H2O2
Destrucción de tejido de piel
“Vello en la frente
pómulos y extremidades
y en las palmas de las manos”
Hipertricosis
Bram Stoker:
Primera descripción
Del Conde Drácula
VAMPIRISMO
Destrucción de labios
(Hace ver la denta-
dura más grande)
Fotosensibilidad
Deformidades faciales
Fascies Vampírica
Destrucción
de Cartílago
Fosas 
nasales 
expuestas
Orejas 
Puntiagudas
Acumulación 
de porfifrinas
Ojos y Dientes 
Rojos
Vampirismo
Anemia
Sed de sangrePalidez
Requerimiento de grupo 
Hemo para inhibir la 
síntesis de porfirinas
reactivas y restaurar los 
niveles de hemoglobina
Vampirismo
Intolerancia al ajo
Contiene químicos 
que destruyen el 
grupo Hemo
Comtiene
antiagregantes
plaquetarios
Empeoramiento 
del cuadro clínico
Vampirismo
Segregación por parte de la sociedad decimonónica
Disociación mental 
del paciente
Alteración de las 
facultades mentales
Conducta 
obsesiva y cruel
PORFIRIA CUTÁNEA 
TARDÍA
PORFIRIA CUTÁNEA TARDÍA
 DÉFICIT EN LA ENZIMA UROPORFIRINÓGENO 
DESCARBOXILASA
 ACUMULACIÓN DE UROPORFIRINÓGENO III
 ACUMULACIÓN RETRÓGRADA HASTA 
HIDROXIMETILBILANO, QUE SE RESUELVE POR 
CONVERSIÓN A TETRAPIRROLES SIMÉTRICOS (I)
 ACUMULACIÓN DE COPROPORFIRINÓGENO I 
 ORINA: ALA, PBG, COPROPORFIRINA III
 HECES: COPROPORFIRINA III
 CLÍNICA CÚTÁNEA 
COPROPORFIRIA 
HEREDITARIA
COPROPORFIRIA HEREDITARIA
 DÉFICIT EN LA ENZIMA COPROPORFIRINÓGENO 
ODIDASA
 ACUMULACIÓN DE COPROPORFIRINÓGENO III
 CLÍNICA MIXTA
PROFIRIA VARIEGATA
PORFIRIA CUTÁNEA TARDÍA
 DÉFICIT EN LA ENZIMA PROTOPORFIRINÓGENO 
ODIDASA
 ACUMULACIÓN DE PROTOPORFIRINA, 
COPROPORFIRINÓGENO IX, ALA, PBG
 Orina: COPROPORFIRINÓGENO IX, ALA PBG (Todas 
en orina)
 Heces: Coproporfirina III, Protoporfirina
 CLÍNICA MIXTA
PROTOPORFIRIA 
ERITROPOYÉTICA
PROTOPORFIRIA 
ERITROPOYÉTICA
 DEFECTO DE LA ENZIMA FERROQUELATASA.
 COMIENZA EN LA NIÑEZ.
 ACUMULACIÓN DE PROTOPORFIRINA IX.
 PROTOPORFIRINA EN ERITROCITOS Y HECES.
PORFIRIAS
PROTOPORFIRIA 
CUTÁNEA TARDÍA
PROTOPORFIRIA 
ERITROPOYÉTICA
PORFIRIA DE GUNTHER
PORFIRIA ERITROPOYETICA 
CONGÉNITA
REGULACIÓN DE LA 
SÍNTESIS DEL GRUPO 
HEMO
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS 
DEL GRUPO HEMO
 LA REACCIÓN LIMITANTE ES LA SÍNTESIS DE ALA POR MEDIO DE LA 
ALA SINTASA
 EXISTEN DOS ISOENZIMAS:
ALAS1: Hepática
ALAS2: Eritroide
 LA ISOENZIMA HEPÁTICA ESTÁ RETROINHIBIDA POR EL PRODUCTO 
(HEMO) O POR MOLÉCULAS ESTRUCTURALMENTE SIMILARES 
(HEMATINA)
NIVELES DE REGULACIÓN:
Represión de la transcripción.
Represión de la traducción
Inhibición de la entrada de la enzima a la mitocondria
INHIBIDORES DE ALAS1
ACTIVACIÓN POR 
MEDICAMENTOS
MEDICAMENTO METABOLIZADO EN EL HÍGADO
AUMENTO DE REQUERIMIENTO DE CITOCROMO P450
AUMENTO EN EL USO DE HEMO
DISMINUCIÓN DE CONCENTRACIÓN DE HEMO
DESREPRESIÓN DE TRANSCRIPCIÓN DE ALA SINTASA
REGULACIÓN DE ALA SINTASA:
ISOENZIMA HEPÁTICA (ALAS1)
DEGRADACIÓN DEL GRUPO HEMO
Hem Oxigenasa
Biliverdina Reductasa
Hem Oxigenasa
Hem Oxigenasa
CONJUGACIÓN DE 
BILIRRUBINA
Pigmentos biliares
Metabolismo del 
Hierro
Funciones del Hierro
 Transporte y almacenamiento de oxígeno.
 Hemoglobina
 Mioglobina
 Sistemas redox
 Citocromos
 Proteínas ferrosulfuradas
 Cofactor de enzimas
 Catalasa
 Peroxidasa
Cantidad y distribución del 
hierro en el ser humano
 70Kg  4g
 63% en hemoglobina (2,5g)
 25% Complejos de almacenamiento (1g)
 Ferritina
 Hemosiderina
 7% Mioglobina (0,28g)
 4% Enzimas con hierro (0,16g)
 1% Moléculas de transporte (0,04g)
 Transferrina: Sensible para diagnostico precoz de desnutrición en 
pacientes pediátricos.
Balance del Hierro
 Ingesta: 10 a 20mg/día
 Absorción: 1 a 1,5mg/dia
 Catabolizado: 25mg/dia (principalmente Hb)
 Reutilizado: 24mg/día
 Eliminación: 1mg/dia (mujeres 23mg/menstruación)
 Descamación epitelial
Fuentes y disponibilidad de 
hierro
 Ricos en Hierro
 Hígado
 Corazón
 Carnes
 Tomate
 Coliflor
 Menor cantidad
 Vegetales verdes
 Cereales
Legumbres
 Disponibilidad
 Hemo mejor absorbido que 
no hemo
 Proteina animal y ascorbato
favorecen la absorción de 
hiero no hemo
 Proteínas forman complejos 
solubles
 Ascorbato: Reduce a Fe II
 Interfieren
 Cereales enteros, te , lentejas
 Absorción pobre:
 Gastrectomizados.
 Aclorhidria
Fuentes y disponibilidad de 
hierro
 Ricos en Hierro
 Hígado
 Corazón
 Carnes
 Tomate
 Coliflor
 Menor cantidad
 Vegetales verdes
 Cereales
 Legumbres
 Disponibilidad
 Hemo mejor absorbido que 
no hemo
 Proteina animal y 
ascorbato favorecen la 
absorción de hiero no 
hemo
 Proteínas forman complejos 
solubles
 Ascorbato: Reduce a Fe II
 Interfieren
 Cereales enteros, te , 
lentejas
Absorción del hierro
 Duodeno y yeyuno proximal
 Hemo: Transportador aun no 
identificado
 No hemo: DMT1 
(cotransporte proton/metal 
divalente)
 transporte a membrana 
basolateral, a plasma 
(Déficit)
 Almacenamiento en 
enterocito, liberación a luz 
por descamación, 
eliminación por heces 
(sobrecarga)
Transporte y almacenamiento
 Ferritina enterocito 
(almacenamiento)
 Esfera hueca, almacena 
4500 atomos de hierro
 Enzima, oxida a Fe III
 Mobilferrina, transporte a 
membrana basolateral, 
ferroportina. Acepta solo Fe 
II
 Ferroportina (Transporta 
FeIII al Extracelular) 
Hefaestina oxida el Fe, 
para que pueda atravesar
Transporte en plasma y 
Distribución tisular
 Transferrina
 Transportador principal
 Saturación normal 20 a 55%
 Ritmo circadiano. Mayor a 
primeras horas de la 
mañana
 Hemopexina
 Fija hierro libre
 Haptoglobina
 Fija Hemo
 Receptores de transferrina
 Todas las células menos 
eritrocitos adultos
 Endocitado – Endosoma
acidificado
 Perdida de afinidad por Fe
 Pasa a DMT1 de membrana 
endosomal.
 Apotransferrina exocitada
Transporte en plasma y 
Distribución tisular
 Receptor de haptoglobina
 Une hemoglobina
 Entra mediadao por 
receptor CD123
 Macrofagos
 Endocitosis de eritrocitos al 
final de su vida util
Distribución Tisular