Nefrotoxicidad y Hepatotoxicidad Resumen

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Universidad de Carabobo Sede Aragua 
Facultad de Ciencias de la Salud 
Escuela de Medicina “Dr. Witremundo Torrealba” 
Departamento de Farmacología 
Asignatura: Farmacología 
 
Grupo 6: Profesor: 
Lares Yusmar Giuseppe Lauretta 
Leal María 
Leal Héctor 
Martínez Daniela 
Peinado Alejandra 
Terán Martín 
Velásquez Lissette 
 
NEFROTOXICIDAD 
1. DEFINICION: 
El riñón es particularmente vulnerable a la acción de fármacos y toxinas, ya que es el órgano que 
recibe mayor irrigación por gramo de tejido y es la principal vía de eliminación de fármacos y de 
sus metabolitos. Recibe un flujo sanguíneo que represa el 20-25% del gasto cardiaco en reposo, La 
capacidad de aclarar los fármacos de la circulación sanguínea, Su papel en el metabolismo de los 
fármacos en las células tubulares renales. 
La nefrotoxicidad se puede definir como cualquier lesión renal causada directa o indirectamente 
por medicamentos, y las presentaciones clínicas más frecuentes son la insuficiencia renal aguda, 
las tubulopatías y glomerulopatías. 
Algunos ejemplos de medicamentos comúnmente asociados con la reducción aguda de la tasa de 
filtración glomerular son los antiinflamatorios, los antibióticos, y los agentes quimioterapéuticos. 
Los casos de tubulopatía son muy frecuentes con los tratamientos con anfotericina B, y los casos 
de glomerulopatías son comunes con inhibidores de VEGF (Factor de crecimiento endotelial 
vascular), bifosfonatos e inmunoterapia, y también es común tener más de una presentación 
clínica relacionada con un solo agente. 
2. CLASIFICACION DE LA NEFROTOXOCIDAD: 
DOSIS DEPENDIENTE: 
1. Dosis dependiente: Es aquella que aparece como consecuencia de la exposición a dosis 
elevadas de un fármaco determinado, por un tiempo prolongado, en el órgano renal. 
Características: 
● Dependen de las dosis administradas. 
● Son predecibles. 
● Se pueden reproducir. 
● La prevención y tratamiento implica minimizar al máximo posible la duración y niveles 
plasmáticos 
2. Idiosincrática: Es aquella que aparece sin causa aparente, la cual solo se puede atribuir a una 
predisposición genética del órgano renal a un fármaco determinado. 
Características: 
● No relacionado con las dosis. 
● No es predecible. 
● No se puede reproducir. 
● El tratamiento implica directamente evitar la exposición al fármaco. 
FACTORES DE RIESGO PARA LA NX: 
 
* IECA (Inhibidor de la enzima angiotensina convertasa) y ARA II (antagonista de receptores de 
angiotensina II) son fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento de la hipertensión 
arterial. 
 
PATOGENIA: 
Una sustancia nefrotóxica puede ejercer su efecto sobre la célula renal bien de forma directa (por 
unión a la membrana plasmática o captación celular), bien de forma indirecta (por liberación de 
mediadores vasoactivos y producción de isquemia). 
Nefrotoxicidad indirecta: en muchos casos una parte sustancial del efecto tóxico renal de muchas 
sustancias se debe a que inducen también una reducción notable del Flujo sanguíneo renal. En la 
mayor parte de los casos en que esto ocurre, el efecto del tóxico no es directo sobre el músculo 
liso vascular, sino que está mediado por la liberación de factores vasoconstrictores o por la 
inhibición de factores vasodilatadores. Esto conlleva a necrosis en los tubulos renales, obstrucción 
y escape de líquido. 
Nefrotoxicidad directa: 
Por alteraciones morfológicas y funcionales de las células renales: Cuando un tóxico interacciona 
con los componentes de la membrana plasmática de las células renales altera tanto la 
permeabilidad de la membrana como la actividad de sus sistemas de transporte. Esto provoca 
cambios en la concentración citosólica de iones y otras sustancias ocasionando Pérdida de la 
función renal o incluso muerte de la célula renal. 
Por alteración de la actividad biofísica de los lisosomas: Algunas nefrotoxinas, entre el las los 
aminoglucósidos, modifican las propiedades biofísicas de los l isosomas: se altera la permeabilidad 
de su membrana y se estimula la agregación de membranas. Esto ocasiona la liberación de las 
enzimas lisosomales produciéndose destrucción del lisosoma y subsecuentemente necrosis 
celular. 
Interacción del fármaco con la mitocondria: La mitocondria de la célula tubular renal es el lugar 
de acción de muchas nefrotoxinas. Estas interfieren con la fosforilación oxidativa y la consiguiente 
producción de ATP, alterando las funciones de transporte celular dependientes del mismo y 
produciendo muerte celular. 
Por formación de metabolitos en el intracelular, altamente reactivos: Otro posible mecanismo de 
nefrotoxicidad es la formación de metabolitos intracelulares altamente reactivos, como son los 
radicales libres de oxígeno. Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por 
oxidasas asociadas al citocromo P-450 y las xantino oxidasas pueden generar moléculas muy 
inestables a partir de fármacos y pueden reaccionar químicamente con macromoléculas celulares 
como proteínas y ácidos nucleicos, produciendo daño celular y consecuente muerte celular. 
Aumento de la concentración intracelular de Calcio: Los agentes nefrotóxicos inducen un 
aumento del calcio citosólico libre por dos mecanismos fundamentales: inducen un aumento de la 
permeabilidad de la membrana al mismo y disminuyen tanto la recaptación de calcio por el 
retículo sarcoplásmico como el bombeo de calcio al intracelular, al haber una disminución del ATP 
celular. Los niveles aumentados de calcio producen daños irreversibles en la célula, como que La 
captación de calcio por la mitocondria produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y 
esto conlleva a la muerte celular. 
Necrosis Tubular Aguda 
Algunos fármacos pueden interferir en procesos metabólicos celulares como la función 
mitocondrial y el metabolismo oxidativo, generando alteración en los lisosomas y en la síntesis de 
proteínas, entre otros factores. De esta forma, los radicales libres producidos por el metabolismo 
de algunos fármacos pueden interactuar con los lípidos, produciendo así daño en la membrana de 
las células del epitelio tubular, o con proteínas, alterando la actividad enzimática. 
Por otra parte el uso de fármacos que afectan la hemodinamia renal al generar vasodilatación 
preferencial de la arteriola eferente renal, con el consecuente compromiso de la filtración 
glomerular en casos particulares (p.ej. disminución aguda del volumen intravascular, estenosis 
bilateral de las arterias renales) puede llevar a necrosis tubular aguda. Finalmente, siendo también 
el caso de los aminoglucósidos, está descrita la necrosis tubular aguda secundaria al depósito de 
fármacos al interior del túbulo renal induciendo necrosis de las células tubulares. 
Los aminoglucósidos: se filtran libremente en el glomérulo, se concentran y producen daño en las 
células tubulares proximales. La lesión renal inducida por estos fármacos está relacionada con su 
acumulación en la corteza renal. La nefrotoxicidad por aminoglucósidos se caracteriza por un 
fracaso renal agudo secundario a Necrosis Tubular Aguda, habitualmente no oligúrico, que 
aparece después de 5-7 días de tratamiento. la lesión suele afectar a la porción gruesa del asa de 
Henle, puede aparecer poliuria debido a la disminución de la capacidad de concentrar la orina e 
hipomagnesemia secundaria al aumento de las perdidas urinarias 
Nefritis tubulointersticial 
Otros mecanismo por el cual los medicamentos inducen la nefritis es de carácter inmunológico, 
puesto que los fármacos se comportan como haptenos que, al unirse a componentes de la 
membrana basal o de la matriz intersticial, generan una respuesta inflamatoria que incluye la 
activación de linfocitos y la alteración de la estructura renal, llevando así al desarrollo de una 
insuficiencia renal aguda. En el tratamiento de la nefritis intersticial aguda, es necesario realizar 
diálisis en un terciode los pacientes. La mayoría de ellos se recupera adecuadamente después del 
retiro de la neurotoxina, pero en más de la tercera parte de casos la insuficiencia renal sigue 
progresando a pesar del retiro del fármaco causante. 
Nefritis intersticial crónica 
Medicamentos pueden afectar los glomérulos ya sea por efectos tóxicos, de los cuales el 
mecanismo exacto no se conoce, o por causar glomerulonefritis. El efecto tóxico incluye no 
solamente disminuciones en la tasa de filtración glomerular mediadas por mecanismos 
hemodinámicos, sino también el síndrome nefrótico inducido por fármacos, que no parece tener 
una base inmunológica y que puede ser originado por el uso crónico de Antiinflamatorios. El daño 
tubular produce la liberación de sustancias quimiotácticas y la expresión de moléculas de adhesión 
de los leucocitos. El epitelio tubular segrega sustancias vasoactivas, factores de complemento y 
actúan como células presentadoras de antígenos. Esto hace que los linfocitos, macrófagos y 
células inflamatorias lleguen al intersticio. Tanto los macrófagos como las células tubulares 
dañadas liberan factores de crecimiento que activan los fibroblastos produciendo fibrosis 
intersticial 
Necrosis Tubular Aguda 
Se define como una falla renal aguda y daño tubular en ausencia de una patología vascular o 
glomerular significante. Se ha visto que las células más afectadas al efecto tóxico de los fármacos 
son las del túbulo proximal, esto debido a la función que cumplen en la concentración y 
reabsorción del filtrado glomerular al exponerse a altos niveles de toxinas circulantes . Tanto la 
toxicidad celular como la alteración del flujo sanguíneo renal, pueden afectar el epitelio tubular; 
sin embargo la magnitud del daño depende en gran medida de la dosis del medicamento que ha 
sido empleada 
Nefritis tubulointersticial 
Se define como una patología inflamatoria que se desarrolla en el intersticio renal y los túbulos 
renales, que puede cursar con alteraciones en el intersticio, como edema o fibrosis y en los 
túbulos, como daño tubular agudo o atrofia. Esta a su vez puede dividirse en aguda o crónica: 
Aguda: las dos terceras partes de los pacientes que manifiestan esta patología se relacionan con el 
consumo de medicamentos. Clínicamente se manifiesta con signos de hipersensibilidad severa, 
como erupciones cutáneas, fiebre y eosinofilía, las cuales se presentan en promedio en la segunda 
o tercera semana de iniciado el tratamiento con el fármaco inductor 
Crónica: los pacientes presentan una disminución gradual de la función renal, acompañada de un 
incremento marcado en los niveles de creatinina sérica. Este daño está asociado con la liberación 
crónica de citoquinas que activan células de la inflamación, que van a promover la aparición de 
fibrosis intersticial y posteriormente isquemia, terminando finalmente en daño renal crónico 
ENFERMEDAD GLOMERULAR 
glomerulopatías se utiliza en forma amplia para designar las enfermedades que afectan la 
estructura y función glomerular, tratándose de entidades clínicas heterogéneas tanto en su 
etiología, manifestaciones, curso clínico y pronóstico, pero que tienen como denominador común 
el hallazgo histológico de inflamación del penacho glomerular (salvo cuatro excepciones puntuales 
que son la nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, amiloidosis y nefropatías 
hereditarias) y que tienen implicado un mecanismo inmune en su fisiopatología 
MANIFESTACIONES CLINICAS 
 Cambios en la micción: Poliuria, Oliguria, Anuria, Nocturia. 
 Retención de líquidos: Lo cual causa hinchazón en las piernas, los tobillos o los pies, la cual 
puede llevar a anasarca. 
 Cansancio, falta de aire y fatiga. 
 Desorientación. 
 Náuseas y vómitos. 
 Anemia. 
 Debilidad. 
 Ritmo cardíaco irregular. 
 Dolor u opresión en el pecho. 
 Cambios en el aspecto de la orina: Hematuria. 
 Proteinuria. 
 Elevación de la presión arterial. 
LABORATORIOS 
 UROANALISIS 
A. presencia en la orina de proteínas, generalmente albúmina. Las altas 
concentraciones de proteínas le dan a la orina un aspecto espumoso o jabonoso. 
B. Hematuria por la presencia de eritrocitos en la orina, específicamente > 3 de ellos 
por campo de alto aumento en el examen del sedimento urinario. 
 HEMOGRAMA COMPLETO: 
A. NITROGENO UREICO EN SANGRE : El nitrógeno ureico es uno de los productos 
de desecho que los riñones eliminan de su sangre. Cuando los niveles 
normales de NUS están elevados, esto puede ser un signo de que los riñones 
no están funcionando bien. 
 
B. CREATININA SERICA: Aumento diario progresivo de la creatinina sérica es 
diagnóstico de lesión renal aguda. La creatinina sérica puede aumentar hasta 
2 mg/dL/día (180 micromol/L/día), dependiendo de la cantidad de creatinina 
producida, que varía con la masa corporal magra, y el agua corporal total. 
C. ELECTROLITOS SERICOS: PODEMOS ENCONTRAMOS AUMENTO DEL POTASIO 
(HIPERCALIEMIA) Y DISMINUCIÓN DEL SODIO (HIPONATREMIA) 
D. ALBUMINA SERICA DISMINUIDA PRODUCTO DE ALTERACION EN LA BARRERA DE 
FILTRACION. 
 
 TASA DE FILTRACION GLOMERULAR 
A. La tasa de filtración glomerular (TFG) es un examen utilizado para verificar qué 
tan bien están funcionando los riñones. Específicamente, brinda un cálculo 
aproximado de la cantidad de sangre que pasa a través de los glomérulos 
cada minuto. 
B. La determinación se realiza a partir de una muestra de sangre venosa del 
brazo. La tasa estimada de filtrado glomerular (TEFG) es un cálculo que 
permite estimar la tasa real de filtrado glomerular y se basa en la 
concentración sérica de creatinina o de cistatina C. Existen diferentes 
fórmulas que utilizan factores como la edad, el sexo, la etnia, el peso o la 
talla para realizar los cálculos. 
 
 
 
 
 
 
 ALBUMINA SERICA 
A. DISMINUCION DE LA ALBUMINA SERICA PRODUCTO DE ALTERACION EN LA 
BARRERA DE FILTRACION. 
https://labtestsonline.es/tests/cistatina-c
 
 CHEQUEO DE PRESION ARTERIAL. 
 ECOGRAFIA RENAL 
 
HEPATOTOXICIDAD 
La Hepatotoxicidad (HTX), se define como la lesión o daño hepático causado por la exposición a 
un medicamento u otros agentes no farmacológicos. 
Dado que el hígado es el principal órgano implicado en el metabolismo de nutrientes, fármacos y 
otros xenobióticos potencialmente tóxicos que deben atravesarlo antes de alcanzar el torrente 
sanguíneo y otros tejidos, lo hace particularmente susceptible a los fenómenos de toxicidad 
química. 
CLASIFICACIÓN 
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca (ó dosis dependiente) e idiosincrática. 
Dosis dependiente: Lesión hepática de forma intrínseca que se produce por dosis o 
concentraciones elevadas del fármaco,  Potencial tóxico del compuesto o de su metabolito 
Idiosincrásica: respuestas tóxicas determinadas por la susceptibilidad del huésped a ciertos 
factores que incrementan la penetrancia, (número de sujetos afectados) o expresividad 
(consistencia o gravedad del fenotipo de la hepatotoxicidad) de la toxicidad intrínseca de un 
fármaco (o su metabolito) 
 La Hepatotoxicidad intrínseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una 
minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre el 
hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo 
cuyo ejemplo más característico es el Paracetamol. La Hepatotoxicidad idiosincrática, en cambio, 
ocurre de manera impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de 
experimentación. Esta última a su vez se subdivide en idiosincrasia metabólica e inmunoalérgica. 
Idiosincrásica metabólica: reacciones se producen en individuos que podrían desarrollar una 
lesión hepática leve. No hay manifestaciones de hipersensibilidad y aparece tras un tratamiento 
prolongado de meses de duración (a veces hasta 1 año. La reexposición puede resultar negativa) 
Idiosincrásica inmunoalérgica:se acompaña de manifestaciones que sugieran alergia 
farmacológica, como eosinofilia, exantema, fiebre o linfopenia. La mayoría de las lesiones 
colestásica/mixta y crónicas suelen tener una base inmunitaria, con los colangiocitos como células 
dianas. 
 Depende de la hipersensibilidad tras un periodo de exposición fijo de 1-4 semanas. Hay 
manifestaciones de alergia farmacológica. En la readministración inadvertida reaparece el daño de 
inmediato. 
CARACTERISTICAS 
DOSIS DEPENDIENTE IDIOSINCRÁSICA 
Depende de la dosis No depende de la dosis 
Predecible (una vez que se ha consumido una 
concentración umbral específica, ej. sobredosis 
de paracetamol) 
Impredecible 
Reproducibles (en animales de 
experimentación) 
No reproducibles 
Es la más frecuente Es la menos frecuente 
 
FACTORES DE RIESGO DE LA HEPATOTOXICIDAD: 
Su conocimiento e identificación temprana son determinantes para prevenir las reacciones 
tóxicas. La susceptibilidad individual del daño hepático depende de los múltiples factores 
genéticos que alteran la metabolización de los fármacos, así como también de factores adquiridos. 
1. FACTORES GENÉTICOS: Es posiblemente el factor de riesgo más importante en la 
Hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo genético tiene una fuerte influencia en el 
metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al organismo. Determinan la 
actividad de las vías metabólicas, la efectividad de los factores protectores del organismo y 
la regulación de la respuesta inmune. La base genética puede condicionar diferencias 
étnicas en cuanto a susceptibilidad para determinados fármacos, así como la afectación de 
varios miembros de una misma familia. La existencia de polimorfismos genéticos de los 
CYP (citocromo P-450) de enzimas hepáticas determina una variabilidad individual en el 
metabolismo de los fármacos que puede conducir a la aparición de la hepatotoxicidad. 
2. EDAD: la incidencia de reacciones adversas es de dos a tres veces más elevada en los 
ancianos y se atribuye a la prescripción más frecuente, al uso concomitante de múltiples 
fármacos y a los efectos indirectos de las enfermedades intercurrentes. El riesgo se asocia 
a reacciones dependientes de la dosis, debido a alteraciones en la biodisponibilidad y en el 
metabolismo de los fármacos. Además, la gravedad de la lesión hepática por 
medicamentos también parece aumentar con la edad. La HTX es mucho más rara en niños, 
ya que metabolizan los fármacos con mayor rapidez debido al incremento de las vías 
metabólicas oxidativas, aunque presentan una susceptibilidad aumentada a los salicilatos 
(la aspirina aumena el riesgo de síndrome de Reye en niños de 2 a 10 años). 
3. SEXO: clásicamente se ha atribuido un mayor riesgo de HTX al sexo femenino. La 
frecuencia de HTX con expresión clínica de hepatitis aguda es mayor en las mujeres, así 
como la susceptibilidad para los fármacos que causan hepatitis crónica activa. El riesgo es 
mayor en mujeres de edad próximas a la menopausia (predomino en esta edad de la 
hepatitis autoinmune), y se conjetura que los factores hormonales podrían modular el 
sistema inmune en el sentido de predisponer a sufrir hepatotoxicidad. En el sexo 
masculino, son más frecuentes las alteraciones especialmente tras trasplante renal y las 
reacciones por hepatotóxicos ocupacionales. 
4. ENFERMEDADES ASOCIADAS: la presencia de determinadas enfermedades asociadas 
puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, el hiper o 
hipotiroidismo se asocian a posibles alteraciones del aclaramiento hepático de los 
fármacos, habiéndose descrito también mayor riesgo de hepatotoxicidad en los 
diabéticos. Los enfermos con lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis reumatoide 
juvenil tienen una predisposición especial a sufrir de hepatotoxicidad por salicilatos (ácido 
aceltilsalicílico), al igual que esta aumentado el riesgo de para distintos medicamentos en 
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o con insuficiencia renal. Las 
alteraciones del sistema inmune pueden constituir un factor predisponente, como es el 
caso de la reacción por hipersensibilidad que induce el cotrimoxazol en pacientes con 
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 
5. HEPATOPATÍA PREVIA: interfiere en el metabolismo de muchos medicamentos o altera su 
farmacodinámica. Sin embargo, una reacción hepatotóxica es más difícil de identificar en 
estos casos, cuando el deterioro de la función hepática puede ser fenómeno evolutivo de 
la enfermedad de base. 
6. FACTORES METABÓLICOS Y HORMONALES: algunos factores metabólicos y hormonales 
como la obesidad, la desnutrición la gestación y el hipertiroidismo incrementan el riesgo 
de toxicidad hepática por algunos fármacos. 
7. ALCOHOL: el consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotóxico de medicamentos 
como el metrotexano, la cocaína y el paracetamol, entre otros. 
8. FARMACOS: Las interacciones entre fármacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad, 
tanto por inducción de determinados isoenzimas del Citocromo P-450, aumentando así la 
tasa de producción de metabolitos reactivos, como por inhibición del mismo. 
9. DOSIS: algunos fármacos producen Hepatotoxicidad dependiendo de la dosis 
administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis, mayor es el riesgo de sufrir HTX. El 
paracetamol es un ejemplo conocido de HTX en dosis terapéuticas o en pacientes 
susceptibles. En este tipo de fármaco el efecto hepatotóxico es dosis dependiente y, por 
tanto, se puede plantear una reducción de la dosis del fármaco sin suspenderlo 
totalmente. 
MECANISMOS PATOGÉNICOS: 
Son al menos 6 mecanismos implicados en la lesión hepática. La manera en la que diversos 
gránulos del hepatocito se ven afectados define el patrón de la enfermedad: 
A. La interrupción de la homeostasis del calcio intracelular conduce a la disociación de las 
fibras de la actina en la superficie del hepatocito, lo que da como resultado la aparición de 
protuberancias en la membrana celular, con su posterior ruptura y lisis celular. 
B. Múltiples reacciones hepatocelulares implican el citocromo P-450, generando reacciones 
que pueden conducir a la unión covalente del fármaco a la enzima, creando así nuevos 
complejos que no funcionan. 
C. Los complejos (enzima-droga) anteriormente mencionados migran a la superficie de la 
célula en vesículas para servir como inmunógenos (objetivo para el ataque por las células 
T citolíticas), el resultado es la respuesta inmune con participación de las células T y 
citoquinas. 
D. Ciertos fármacos inhiben la función mitocondrial, tanto la B-oxidación como las enzimas 
que participan en la cadena respiratoria. Los ácidos grasos libres no pueden ser 
metabolizados, y la falta de oxígeno conduce a la acumulación de lactato y especies 
reactivas de oxigeno (alteran el ADN mitocondrial). 
LESIONES HEPÁTICAS 
DEPENDIENDO DE LA CÉLULA DIANA: Aunque el hepatocito es la célula diana habitual del efecto 
tóxico de los medicamentos sobre el hígado y la hepatitis aguda ictérica o anictérica la forma de 
presentación más frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier célula 
parenquimatosa o no parenquimatosa del hígado puede resultar dañada de forma aislada o 
combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad hepática conocida. Por lo tanto, el 
tipo de lesión va a depender fundamentalmente de la célula hepática predominantemente 
afectada: 
- La lesión de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crónica, esteatosis, hepatitis 
colestásica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores. 
- El daño de los colangiocitos desembocaría en la aparición de colangitis aguda o crónica, o más 
raramente colangitis esclerosante. 
- La toxicidad sobre las células endoteliales podría ser causa de enfermedad venooclusiva 
hepática, peliosis hepática, síndrome de Budd-Chiari o incluso del desarrollo de un angiosarcoma. 
- El ataque de las célulasestrelladas (células de Ito) puede causar fibrosis hepática. 
LESIONES HEPATICAS AGUDAS: 
Las lesiones hepáticas agudas se definen como las alteraciones con evolución menor de 3 meses. 
Los síntomas suelen ser inespecíficos, simulando generalmente una hepatitis viral aguda. Es la 
forma de Hepatotoxicidad más frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo intrínseco 
(paracetamol), como idiosincrásico. 
Los agentes tóxicos, en general, producen degeneración o necrosis hepatocitaria (daño citotóxico) 
o interfieren con el flujo de bilis (daño colestásico). 
 Daño colestásico: De manifestación variada, pero síntomas relacionados como ictericia, 
prurito, dolor en hipocondrio derecho. Tiene un buen pronóstico de recuperación. 
 Daño Citotoxico: La expresión morfológica del daño citotóxico es doble: A) Necrosis, que 
puede ser zonal (afecta al lobulillo, pero conservando su estructura) o difusa 
(desestructuración del lobulillo). La necrosis zonal se divide en: centrolobulillar, Periférica 
o Mediozonal. 
FIBROSIS: Las células estrelladas son células poligranuladas con múltiples prolongaciones 
encargadas de la producción de matriz extracelular en el Hígado, se encuentran en la zona 
perisinusoidal (Espacio de Disse) entre los vasos sanguíneos y el parénquima Hepático, son las que 
en última instancia generan la fibrosis hepática. La fibrosis hepática es una cicatrización 
desmesurada de una herida, en la cual se acumula tejido conectivo en el hígado. En este cuadro, la 
matriz extracelular se produce en forma excesiva, se degrada de manera deficiente o suceden 
ambas situaciones. El desencadenante es la lesión crónica, en especial en presencia de un 
componente inflamatorio. La fibrosis propiamente dicha no causa síntomas, pero puede provocar 
hipertensión portal (la cicatrización distorsiona el flujo sanguíneo que atraviesa el hígado) o 
cirrosis (la cicatrización afecta la estructura hepática normal y produce disfunción hepática). 
CIRROSIS HEPÁTICA: Fibrosis Hepática Tardía que ocupa el parénquima Hepáticos. Surge por la 
edos. Inflamatorios prolongados que inducen daño celular, isquemia, necrosis y finalmente 
Fibrosis. Sintomas: Hipertensión portal, ascitis, Insuficiencia Hepática. Es sintomático, condición 
no-reversible. 
HEPATITIS: Inflamación de carácter agudo / crónico en el parénquima Hepático por lesión celular 
debido a niveles tóxicos de medicamentos. Sobredosis de algunos fármacos como Paracetamol 
pueden inducir Hepatitis Fulminante. La hepatitis crónica deriva naturalmente en cirrosis, y /o 
Carcinoma Hepático. Existe básicamente una sobrecarga de la capacidad metabólica del Hígado 
(usualmente toma tiempo) → Lesión Celular. La hepatitis fulminante es un síndrome raro que se 
caracteriza por necrosis masiva rápida (en general, en días o semanas) del parénquima hepático y 
una disminución del tamaño del hígado (atrofia amarilla aguda). CAUSADO PRINCIPALMENTE POR 
AINES, PARACETAMOL, METILDOPA Y NIACINA. 
ESTEATOSIS: Producida por la presencia de grasa que produce lipotoxicidad y daño a inflamatorio 
a los hepatocitos. 
Benigna → Higado Graso 
Dañina → Esteatohepatitis No Alcohólica. 
Existe una desrregulación del metabolismo de lípidos que produce su acumulación dentro del 
hígado. 
El aumento de enzimas hepáticas no es un factor sensible para su detección. 
COLANGITIS: Colangiocitos: Células extendidas en el árbol biliar que se encargan de la producción 
de la Bilis, a través de canales transmembrana y transportadores. Son células especialmente 
sensibles a Microorganismos, toxinas y fármacos. 
La colangitis es causada como respuesta inflamatoria, de los colangiocitos a agentes dañinos. Se 
asocia a: Coledocolitiasis, obstrucción biliar, pancreatitis biliar. 
ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA : “Síndrome de Obstrucción Sinusoidal”. Inflamación tóxica del 
sub-endotelio sinusoidal a nivel hepático que genera obstrucción del drenaje venoso. Se genera 
congestión hepática, que genera hepatomegalia, ictericia, y coluria. 
SINDROME DE BUDD-CHIARI: Obstrucción venosa en las venas Hepáticas, o Vena Cava Inferior 
que ocasiona daño hepático. De igual forma genera congestión hepática, hipertensión portal, y 
cirrosis. 
SINTOMAS: 
La mayoría de las reacciones hepatotóxicas cursan de forma asintomática o con síntomas 
inespecíficos. Los síntomas más frecuentes, cuando aparecen, son la astenia, la hiporexia, el 
malestar general, molestias a nivel del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros síntomas y signos 
como la fiebre, el exantema cutáneo y la eosinofilia en sangre periférica son datos sugestivos de 
inmunoalergia que aparecen en un 20-25% de los casos de Hepatotoxicidad. 
Aunque estos síntomas son altamente inespecíficos, por lo que se descubren habitualmente 
mediante la aparición de una elevación de los niveles de transaminasas (ALANINO TRANSFERASA y 
ASPARTATO AMINOTRANSFERASA) en la analítica sanguínea. 
DIAGNOSTICO DE LA HEPATOTOXICIDAD 
Evidencia de exposición a fármacos y evaluación del potencial hepatotóxico: 
El primer paso para el diagnóstico de HTX, tras la sospecha clínica, es la realización de una 
anamnesis general y farmacológica minuciosa que tenga en cuenta todos los productos de 
prescripción o de libre dispensación consumidos en los meses previos, no olvidando los 
analgésicos como el paracetamol, los productos de herboristería, así como las drogas de abuso. Se 
debe prestar especial atención a los introducidos en los últimos 3 meses, fundamentalmente en el 
último prescrito o en el de mayor potencial hepatotóxico. 
Secuencia temporal compatible: 
Dentro de la historia farmacológica es importante hacer hincapié en la relación temporal entre la 
exposición al agente sospechoso, la aparición de la lesión hepática y la mejoría o desaparición de 
la misma tras su suspensión. En primer lugar y de forma obvia, se debe determinar si el 
tratamiento se instauró antes de la aparición del síndrome clínico. Este punto es en ocasiones 
difícil, dado que con frecuencia el cuadro comienza con síntomas generales inespecíficos no 
identificados, de hecho el agente sospechoso puede haber sido prescrito para el tratamiento de 
dichos síntomas iniciales. 
Exclusión de causas alternativas de lesión hepática: 
La carencia de especificidad clínica y de laboratorio de las reacciones hepatotóxicas obliga a excluir 
otras causas de daño hepático. Dicha evaluación debe incluir la exclusión de ingesta alcohólica, la 
realización de pruebas serológicas de los virus hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus 
de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc, anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serología 
bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella). 
Criterios positivos: 
Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad hepática, la probabilidad diagnóstica de 
HTX puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad y otros 
criterios clínicos positivos, evaluando la evolución del cuadro tras la suspensión del agente causal, 
la presencia de reexposición positiva, el hallazgo de lesiones anatomopatológicos compatibles y la 
identificación de la firma farmacológica particular en el patrón biológico de lesión. La presencia de 
manifestaciones extrahepáticas como lesiones cutáneas (exantema, Síndrome de Lyell o Síndrome 
de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematológicas (eosinofilia, granulocitopenia, 
trombopenia o anemia hemolítica) y afectación de otros órganos (riñón y páncreas) son 
fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a fármacos. La evolución del cuadro tras la supresión 
del agente sospechoso ("dechallenge") puede contribuir, de igual modo, al establecimiento de la 
causalidad. La rápida mejoría clínica y del perfil hepático es la regla al interrumpir el fármaco 
responsable. 
 
PRUEBAS DE LABORATORIO: 
 
ALANINO TRANSFERASA: Se puede encontrar con estas abreviaturas (GOT/ALT) 
ASPARTATO AMINOTRANSFERASA:Se puede encontrar con estas abreviaturas (GPT/AST) 
 Bilirrubina: 
Si el daño es hepático → Existen problemas de conjugación por lo que la bilorrubina No-
Conjugada aumenta en sangre. 
Si la lesión es Extrahepática → Existe éstasis en las vías biliares por lo que existe un reflujo a la 
sangre de Bilirrubina Conjugada 
 Enzima GGT: 
Es la enzima más sensible para detectar daño agudo en Hígado / Vías Biliares de forma precoz. 
Su aumento es proporcional al daño ocasionado. 
 Transaminasas y Fosfatasa Alcalina: 
Su presencia aumentada en sangre (exponencialmente a menudo) es un indicador de lesión / 
necrosis Hepática. El aumento puede ser hasta tres veces mayor al límite normal establecido. 
Se define el daño hepático como la elevación de la ALANINO TRANSFERASA o bilirrubina total al 
doble del límite superior a la normalidad, o la elevación combinada de ASPARTATO 
AMINOTRANSFERASA, alcalino fosfatasa o bilirrubina total, siempre que una de ellas supere el 
doble del límite superior a la normalidad. 
Hay ocasiones en las que la elevación de enzimas hepáticas no sólo no se acompaña de patología 
hepática significativa sino que puede disminuir o incluso normalizarse, a pesar de la continuación 
del tratamiento responsable del mismo, debido a la adaptación y tolerancia que desarrolla el 
tejido hepático.