REACCIONES ADVERSAS

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Universidad de Carabobo Sede Aragua 
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina “Dr. Witremundo Torrealba” 
Departamento de Farmacología
Asignatura: Farmacología
Grupo 5:	 Profesor: Giuseppe Lauretta
Hernández Aylin
Hernández Ibrahin
Hernández Susaret
Hernández María 
Jiménez Ricardo
Jiménez Paola
Labrador Mariangelica
REACCIONES ADVERSAS
1) Definición 
Una reacción adversa a un fármaco es cualquier respuesta nociva y no intencionada que se produzca en fármacos que son utilizadas por el hombre para la profilaxis, diagnostico o tratamiento de una enfermedad.
EPIDEMIOLOGIA: Se estima que alrededor de 770.000 personas sufren algún tipo de daño o mueren como consecuencia de reacciones adversas cada año. Se producen reacciones adversas a fármacos en el 10 al 20% de los ingresos hospitalarios, y estas son graves en un 10-20% de los casos. Estas estadísticas no incluyen la cantidad de RAM que se producen en pacientes ambulatorios y en geriátricos. Aunque el número exacto de RAM no es seguro, representan un problema de salud pública importante que, en su mayor parte, se puede prevenir. 
2) Clasificación de las Reacciones Adversas a Fármacos
A – Según su etiología
A1- Relacionadas con la Dosificación
Son reacciones debidas a un efecto exagerado. Su intensidad suele relacionarse con la dosis suministrada, siendo su tratamiento, junto a medidas sintomáticas en casos graves, el ajuste posológico correcto. Como ejemplos están la hipoglucemia secundaria a fármacos antidiabéticos, la somnolencia de las benzodiazepinas utilizadas como ansiolíticos, las hemorragias con los anticoagulantes, entre otros.
· Este tipo de reacciones suponen el mayor porcentaje de todas las reacciones adversas, y muestran, en su gran mayoría, alta morbilidad, pero baja mortalidad. 
· Pueden afectar a cualquier individuo y son predecibles, teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas y toxicológicas del medicamento. 
· Son dependientes de la dosis y, por lo tanto, se podrían corregir en algunos casos con un ajuste posológico.
Mecanismos de producción
1.Farmacéutico: Relacionado con la cantidad de medicamento y su velocidad de absorción: 
a) Cantidad de medicamento: Las autoridades reguladoras y los fabricantes, mediante sus procedimientos de control de calidad, vigilan para que los medicamentos contengan la cantidad de principio activo que aparece en su ficha técnica. Cuando estos requerimientos no se cumplen, una cantidad excesiva puede generar efectos adversos, y una cantidad insuficiente dar lugar a un fracaso terapéutico. 
b) Velocidad de liberación: La velocidad de liberación de un fármaco varía en función del tamaño de la partícula, la cantidad y la naturaleza del excipiente utilizado y del material que lo constituye. Por ejemplo, la liberación rápida de medicamentos altamente irritantes como los AINES por vía oral puede lesionar el tracto gastrointestinal. La velocidad de liberación también puede tener consecuencias sobre el efecto sistémico del fármaco, donde los medicamentos de velocidad retardada suelen tener una mayor cantidad de principio activo, para prolongar el efecto, pero si la integridad de este medicamento se rompe, el principio activo puede liberarse demasiado rápido con una dosis mayor, y conducir a la aparición de reacciones adversas. 
2. Causas farmacocinéticas: Procesos de absorción, distribución y eliminación de los medicamentos en el organismo.
a) Absorción: Los fármacos administrados por VO se absorben a lo largo del tubo digestivo, por difusión pasiva en el yeyuno y el íleon. Alteraciones en la cantidad y la velocidad de absorción pueden tener implicaciones terapéuticas importantes. La cantidad que se absorbe y que es capaz de alcanzar la circulación sistémica (biodisponibilidad), en el caso de medicamentos administrados por VO, depende de la dosis que se administra. Pero también puede depender de la posibilidad de formación de complejos con otros agentes, la motilidad gastrointestinal, la capacidad de absorción de la mucosa gastrointestinal, la capacidad del intestino y del hígado de eliminar los medicamentos antes de que alcancen la circulación sistémica. Ej. la comida puede incrementar la absorción de medicamentos como la fenitoína o la hidroclorotiazida, pero también reduce la eliminación presistémica y aumenta la biodisponibilidad del propranolol y metoprolol, en formas farmacéuticas convencionales.
La velocidad de absorción determinará el perfil de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo. Absorción lenta conlleva a un incremento lento de las concentraciones (concentración máxima se reduce y fase de eliminación se prolonga). Alargando el efecto terapéutico del medicamento y se reduce la intensidad de su acción. Velocidad de absorción dada por: el vaciamiento gástrico, influido por la motilidad, el contenido gástrico, algunos fármacos que pueden alterar esas funciones y ciertas enfermedades.
b) Distribución: Los medicamentos alcanzan la circulación sistémica, luego se distribuye a los tejidos y órganos. Esto depende del flujo sanguíneo y de la facilidad que tenga para atravesar las membranas, que será mayor cuanto más liposoluble sea. Las alteraciones en el flujo sanguíneo hepático pueden influir en el metabolismo de algunos fármacos. 
Por ejemplo, la disminución de la perfusión hepática que se puede producir por insuficiencia cardíaca, hemorragias o por medicamentos como los B-bloqueantes, da lugar a una disminución del aclaramiento hepático de la lidocaína, provocando fenómenos de toxicidad.
Otro punto que se debe tener en cuenta es la unión a proteínas plasmáticas. El medicamento que alcanza la circulación es capaz de unirse a las proteínas plasmáticas. Haciendo al fármaco biológicamente inactivo, el que se encuentra libre es el que produce la acción. La unión a las proteínas plasmáticas se ve alterada por diversas circunstancias: patológicas (síndrome nefrótico, enfermedad hepática) fisiológicas (la edad). También se puede producir una competición por los sitios de unión a esa proteína, tanto de sustancias endógenas (bilirrubina) como exógenas (medicamentos).
La unión del medicamento a los tejidos es otro factor que puede provocar reacciones adversas importantes. Ej. La unión de las tetraciclinas con el hueso recién formado, que da lugar a complejos que pueden interferir en el crecimiento de los huesos de los neonatos, así como a decoloración y deformaciones de los dientes.
c) Eliminación: Una disminución en la eliminación conlleva un incremento en las concentraciones plasmáticas, aumentando la probabilidad de desarrollar reacciones adversas. Por el contrario, el aumento de la eliminación produciría fallos terapéuticos.
Eliminación Renal: una filtración glomerular alterada reduce la eliminación de los medicamentos que se excretan por el riñón. En el sistema renal existe un mecanismo de eliminación que es la secreción tubular activa, a través de un sistema de transportadores, que elimina sustancias en contra de un gradiente. Distintas sustancias pueden competir por dichos transportadores, y el medicamento puede que no acceda al líquido tubular, con lo que aumentará su concentración en sangre. Por ejemplo, Interacción de la digoxina con la quinidina, que inhibe la secreción tubular de la primera.
La reabsorción de medicamentos en los túbulos depende del flujo de orina y del pH del líquido tubular. Los aumentos del flujo reducen el tiempo disponible para que un fármaco se reabsorba y se incrementa su eliminación. Con respecto a los cambios de pH, las moléculas no ionizadas son capaces de atravesar el epitelio tubular y ser reabsorbidas. Si el medicamento es ácido, al exponerse a orina alcalina habrá una mayor proporción ionizada que no será capaz de absorberse en el túbulo. Este mecanismo sirve para el tratamiento de algunas intoxicaciones (toxicidad por salicilatos y alcalinización de la orina).
Metabolismo de los medicamentos. Fármacos liposolubles se reabsorben en los túbulos, y para que puedaneliminarse por vía renal son transformados en compuestos hidrosolubles. Este proceso se produce mediante el metabolismo de los medicamentos en el hígado. Haciéndolos biológicamente inactivos, aunque en ocasiones se producen metabolitos con capacidad terapéutica o tóxica. Se divide en 2 fases. 
Fase I (mecanismos de oxidación, reducción o hidrólisis), se añaden sustituyentes a la molécula o se liberan ciertos grupos funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad. 
Fase II (glucuronización, sulfatación, metilación y acetilación), al producto resultante de la fase I se le acoplan compuestos endógenos poco liposolubles que aumentan el tamaño de la molécula. Se inactiva el fármaco y se incrementa su hidrosolubilidad, facilitando su excreción. Alteraciones en la tasa de metabolización produce alteraciones en la eliminación, haciendo que el fármaco se acumule y se desarrolle una reacción adversa.
3. Causas farmacodinámicas: Debido al incremento de la sensibilidad del órgano diana o de los tejidos. Se desconoce el motivo por el cual los tejidos de los diferentes individuos responden de manera diferente al mismo medicamento, pero se conoce que el órgano diana se encuentra bajo la influencia de:
a) Receptores: los medicamentos producen su efecto a través de su unión con los receptores. Estos se encuentran en la membrana celular, citoplasma o el núcleo. Su función es proporcionar los medios para que las sustancias extracelulares endógenas puedan influir en procesos intracelulares; por lo tanto, habrá receptores específicos para neurotransmisores, hormonas, vitaminas, etc.
Los receptores pueden tener distinta afinidad con respecto a un individuo y otro, además el número de receptores pueden ser diferentes en los tejidos. Ej. la resistencia hereditaria a la warfarina, en la que se necesita altas dosis de ésta para obtener una anticoagulación correcta. En sentido contrario, son altamente sensibles a la acción antagonista de la vit K sobre la warfarina, lo cual indica que los individuos poseen unos receptores que presentan un aumento de afinidad por la vit K. Al número de receptores, ejemplo más conocido es la presencia de receptores estrogénicos y progestágenos, que van a definir la respuesta a la terapia endocrina en el cáncer de mama.
b) Mecanismos homeostáticos fisiológicos: la atropina intravenosa produce un incremento variable en la frecuencia cardíaca y algunos individuos desarrollan taquicardia con dosis en las que en otros es ineficaz. La magnitud del efecto en este caso depende del balance entre el tono cardíaco simpático y parasimpático.
c) Enfermedad: numerosos fármacos que se administran pueden empeorar las enfermedades subyacentes de los pacientes, como el sangrado en pacientes con úlceras que reciben glucocorticoídes; la broncoconstricción en pacientes con enfermedades respiratorias obscructivas que reciben propranolol o la insuficiencia cardíaca por fármacos inotrópicos negativos en pacientes con alteración de la función ventricular izquierda
A2- Reacciones adversas a fármacos de origen alérgico
Es resultado de la sensibilización previa a un químico en particular o a uno que es estructuralmente similar. 
Características
· No son dosis dependiente: en personas muy sensibles incluso una pequeña cantidad del fármaco puede dar lugar a consecuencias fatales.
· Inicialmente no son predecibles.
· Debe haber existido al menos un contacto previo. Es lo que se conoce como fase de sensibilización. Aunque un único contacto puede ser suficiente para provocar la sensibilización, lo habitual es que aparezca la alergia a medicinas que se consumen con cierta frecuencia.
· La suspensión del fármaco produce la resolución de la reacción.
· Existe una relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición de la reacción que varía de minutos a horas (reacciones inmediatas), incluso algunos días a semanas (reacciones retardadas).
· Se producen por cuatro mecanismos básicos:
Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas, mediadas por IgE.
Los anticuerpos de tipo IgE específicos para los fármacos se depositan por su porción Fc sobre receptores ubicados en la superficie de los mastocitos. La unión del fármaco constituye el estímulo para la liberación de histamina y otros mediadores. En los casos más graves se produce un shock anafiláctico que pone en peligro la vida. Esta caracterizado por un descenso de la presi6n arterial, broncoespasmo (ataque de asma), edemas de laringe, urticaria y estimulación de la musculatura intestinal con evacuación espontanea.
Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas).
Se originan complejos (fármaco-anticuerpos) sobre la superficie de las células sanguíneas, porque allí se depositan las moléculas primarias del fármaco o bien los complejos generados previamente en la sangre. En los complejos se desarrolla una activaci6n de los factores del complemento. Estos factores son distintas proteínas que circulan en la sangre en forma inactiva y que se activan sucesivamente en cascada frente a un estímulo determinado, EI "complemento activado" (normalmente dirigido contra gérmenes infecciosos) puede destruir membranas celulares y desencadenar así la muerte celular, favorecer la fagocitosis, atraer granulocitos (quirniotaxis) y activar reacciones inflamatorias. La activación del complemento sobre las células sanguíneas conduce a su destrucción: anemia hemolítica, granulocitopenia. trombocitopenia.
Tipo III: Reacciones del tipo “Enfermedad del Suero”, mediadas por IgG.
Vasculitis por inmunocomplejos (enfermedad del suero, reacción de Arthus). Los complejos (fármaco-anticuerpos) se depositan sobre la pared vascular, se activa el complemento y se desencadena una inflamación. En el intento de fagocitar los complejos, los granulocitos neutrófilos atraídos liberan enzimas Lisosomales que dañan la pared vascular (inflamación, vasculitis). Los síntomas pueden ser fiebre, exantema, inflamación de los ganglios linfáticos, artritis. nefritis, neuritis.
Tipo IV: Alergia mediada por células
Un fármaco aplicado sobre la piel se une a la superficie de los linfocitos T dirigidos específicamente contra él. Estos liberan sustancias transmisoras (linfocinas) hacia el entorno, que activan a los macr6fagos y desencadenan una reacci6n inflamatoria. 
A3- Reacciones adversas a fármacos idiosincraticas
Las reacciones adversas a fármacos idiosincráticas son reacciones inesperadas que no están relacionadas con la dosis ni son de origen alérgico. Aparecen en una pequeña proporción de los pacientes a los que se administra el fármaco. La idiosincrasia es un término impreciso que se ha definido como una respuesta anormal a un fármaco de origen genético, pero no todas las reacciones idiosincráticas tienen una causa farmacogenética. Este término puede quedar obsoleto conforme se vayan conociendo nuevos mecanismos de las reacciones adversas a fármacos.
Características
· No son dosis dependientes
· No son predecibles
· Son causadas por diferencias genéticas en el metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunológicos.
· Aparecen en una pequeña proporción de los pacientes a los que se administra el fármaco.
· Tiene lugar sin sensibilización previa.
Ejemplos
· Una fracción de hombres de piel negra desarrollan una anemia hemolítica grave cuando reciben primaquina, como tratamiento antimalárico; debido a una genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria.
· La fotosensibilidad inducida por fenotiacinas, sulfonamidas, griseofulvina y tetraciclinas
b- Según la Intensidad de las manifestaciones Clínicas
Leve: No es necesario ningún antídoto ni tratamiento; hospitalización breve.	
Ejemplos:
· Antihistamínicos(algunos): somnolencia.
· Opiáceos: estreñimiento.
Moderada: Es precisa una modificación del tratamiento, pero la interrupción de la administración del fármaco no es imprescindible; puede ser necesario prolongar la internación o instaurar un tratamiento específico.
Ejemplos:
· Anticonceptivos hormonales: trombosis venosa
· Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos:hipertensión y edema
Grave: La reacción adversa a fármacos pone en peligro la vida del paciente y exige interrumpir la administración del fármaco e instaurar un tratamiento específico.
Ejemplos:
· Inhibidores de la ECA: angioedema
· Fenotiazinas: ritmo cardíaco anormal
Mortal: Una reacción adversa a fármacos puede contribuir directa o indirectamente a la muerte del paciente.	
Ejemplos:
· Sobredosis de acetaminofeno: insuficiencia hepática
· Anticoagulantes: hemorragia	
3) Manifestaciones Clínicas Generales relacionadas con Reacciones Adversa a Fármacos
No hay manifestaciones que puedan considerarse como patognomónicas de RAM, pero algunas suelen presentarse asociadas a las mismas, siendo raras en otros casos. Las siguientes manifestaciones suelen relacionarse con RAM:
· Tos: Los ataques de tos representan el intento del organismo de expeler las cininas de los pulmones.
· Cefalea: Sistema nervioso demasiado sensible causa dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos.
· Diarrea: Medicamentos permiten que otras bacterias proliferen demasiado
· Estreñimiento: Parálisis intestinal. Heces duras.
· Vómitos: Más frecuentemente son causados por citotóxicos.
· Fiebre: Aparece durante la administración de un fármaco y desaparece luego de discontinuado el mismo.
· Angioedema: Desarrollo de edema cutáneo de la dermis profunda y de los tejidos subcutáneos.
· Eritema tóxico: Reacción inmune tipo IV.
· Pirosis: La inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa.
· Anafilaxia: Reacción grave de instauración rápida y potencialmente mortal.
· Trombocitopenia: ocurre cuando ciertos medicamentos destruyen las plaquetas.
· Nefritis intersticial: Trastorno renal en el cual los espacios entre los túbulos renales resultan hinchados (inflamados).
· Somnolencia: Sensación anormal de sueño con fuerte tendencia a dormirse en situaciones o momentos inapropiados.
· Confusión: El paciente tiene una conciencia fluctuante.
· Daño hepático: Medicamentos permiten que otras bacterias proliferen demasiado.
· Urticaria: Se producen por la estimulación y degranulación de los mastocito.
· Pustulosis exantemática generalizada: Lesiones cutáneas pustulosas de base eritematosa.
· Hipotensión Ortostática: Ocasionada por el consumo de medicamentos para tratar la presión arterial alta.
· Bradiarritmias: Sisfunción del nódulo sinusal (DNS) y bloqueo aurículoventricular (BAV).
· Arritmias Supraventriculares (SV): Se caracterizan por una actividad auricular rápida, regular o irregular, respectivamente.