Fresneda_Genovard_Sergio

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TESIS DOCTORAL 
2023 
 
 
 
 
 
IMPACTO DEL HÍGADO GRASO NO 
ALCOHÓLICO EN LA INCIDENCIA DE DIABETES 
TIPO 2: ESTUDIO DE UNA COHORTE DE 
TRABAJADORES CON PREDIABETES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sergio Fresneda Genovard 
 
 
 
 
 
 
 
 
TESIS DOCTORAL 
2023 
 
 
Programa de Doctorado en Salud Global, 
Servicios de Salud y Atención Sociosanitaria 
 
 
IMPACTO DEL HÍGADO GRASO NO 
ALCOHÓLICO EN LA INCIDENCIA DE DIABETES 
TIPO 2: ESTUDIO DE UNA COHORTE DE 
TRABAJADORES CON PREDIABETES 
 
 
 
Sergio Fresneda Genovard 
 
 
Director: Miquel Bennasar Veny 
Directora: Pilar Fuster Parra 
Directora: Aina Maria Yáñez Juan 
Tutor: Miquel Bennasar Veny 
 
Doctor por la Universitat de les Illes Balears 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A mi familia, 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. Miquel Bennasar Veny, de la Universidad de las Islas Baleares 
 
 
DECLARO: 
 
 
Que la tesis doctoral que lleva por título Impacto del hígado graso no alcohólico en la 
incidencia de diabetes tipo 2: estudio de una cohorte de trabajadores con prediabetes, 
presentada por Sergio Fresneda Genovard para la obtención del título de doctor, ha sido 
dirigida bajo mi supervisión. 
 
 
Y para que quede constancia de ello firmo este documento. 
 
 
 
 
Firma 
 
 
 
 
 
Palma de Mallorca, 6 de junio de 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dra. Pilar Fuster Parra, de la Universidad de las Islas Baleares 
 
 
DECLARO: 
 
 
Que la tesis doctoral que lleva por título Impacto del hígado graso no alcohólico en la 
incidencia de diabetes tipo 2: estudio de una cohorte de trabajadores con prediabetes, 
presentada por Sergio Fresneda Genovard para la obtención del título de doctor, ha sido 
dirigida bajo mi supervisión. 
 
 
Y para que quede constancia de ello firmo este documento. 
 
 
 
 
Firma 
 
 
 
 
 
Palma de Mallorca, 6 de junio de 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dra. Aina Maria Yáñez Juan, de la Universidad de las Islas Baleares 
 
 
DECLARO: 
 
 
Que la tesis doctoral que lleva por título Impacto del hígado graso no alcohólico en la 
incidencia de diabetes tipo 2: estudio de una cohorte de trabajadores con prediabetes, 
presentada por Sergio Fresneda Genovard para la obtención del título de doctor, ha sido 
dirigida bajo mi supervisión. 
 
 
Y para que quede constancia de ello firmo este documento. 
 
 
 
 
Firma 
 
 
 
 
 
Palma de Mallorca, 6 de junio de 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
Este apartado quizás haya sido el más complicado de esta tesis y con las 
siguientes palabras quisiera mostrar todo mi agradecimiento a todas aquellas personas 
que han hecho este proyecto posible, así como todos aquellos que han ofrecido su 
apoyo y han compartido su tiempo conmigo en este complejo viaje. 
Quisiera empezar agradeciendo enormemente a mis directores de tesis, Miquel, 
Aina y Pilar por dedicarme tantísimas horas, por sus constantes consejos, por cuidarme, 
por ofrecerme una mano siempre que la he necesitado y por el apoyo incomparable que 
me han dado durante esta travesía, sois un ejemplo de superación y unos referentes a 
seguir. Miquel, no tengo palabras para agradecerte todo lo que has hecho por mí, te 
estaré eternamente agradecido por haberme dado la oportunidad de realizar esta tesis 
desde los inicios del equipo de investigación de Salud Global y haberme brindado 
tantísimas oportunidades de crecimiento personal y profesional, nunca te has negado a 
sacar unos minutos de tu tiempo, por tus consejos y recomendaciones y ayuda en la 
escritura de esta tesis además de otros muchos temas cuando lo he necesitado. Aina, 
fuiste tú la que me introdujo de pleno en el mundo académico hace ya cinco años, tus 
sabios consejos y las profundas conversaciones mantenidas a lo largo de este tiempo 
han sido de vital importancia para guiarme y ayudarme a no perder el norte cuando más 
perdido estaba, gracias por tratarme como si fuera uno más de la familia, por tantos 
abrazos y momentos felices compartidos. Finalmente, no me puedo olvidar de Pilar, por 
el trato siempre amable, por sacar siempre el lado positivo de las cosas y por brindarme 
ayuda y consejo siempre que lo he necesitado. 
Quería hacer una especial mención de agradecimiento a Carla, Manuela y Arturo 
por vuestra indiscutible contribución durante mis primeros pasos en el mundo de la 
investigación, por la aportación a esta tesis y por ayudarme tantísimo en introducirme 
en la escritura científica a revisar minuciosamente cada manuscrito logrando que se 
convirtieran en artículos científicos, por ayudarme a afrontar este gran reto siempre con 
palabras positivas, por toda la paciencia y por estar siempre ahí para cuando os he 
necesitado. 
 
 
También muchas gracias a mis compañeros del departamento de Enfermería y 
Fisioterapia por todas las conversaciones, ánimos y consejos a lo largo de estos años. 
No me puedo olvidar de Miquel, Mar, Aina G, María, Aina H, Laura, Cristian, 
Carmen, Marina, Narges, Marian, Ana y Xandra, que más que compañeros de trabajo os 
habéis convertido en una gran familia que siempre está tanto en los buenos como en los 
malos momentos. 
Gracias a mis grandes amigos Pilar, Núria, Úrsula, Javi y Joan. A toda mi familia 
del teatro con la que he compartido tantísimas horas, canciones y risas encima del 
escenario (Eva, Marga, Rosa, Santi, Carles, Inma, Àngels, Mónica R, Pedro, Pere, Óscar, 
Auba, Miguel Ángel, Carlos, Mónica A, Núria R…) os quiero de Tot Cor. Tampoco me 
puedo olvidar de toda mi gente de Alaró, gracias por acogerme y darme tantísimo cariño 
desde el primer segundo. Sin duda alguna, todos vosotros sois aquellos quienes me 
habéis dado infinitos momentos de alegría, por lo que os habéis convertido en un gran 
motor que da fuerza a mi vida y no tengo palabras para agradecer tantísimos abrazos (y 
cervezas) recibidos aun estando muy ocupado con la tesis, por mantenerme en 
movimiento y ayudarme a salir y desconectar cuando más lo necesitaba. 
En el apartado más personal, me gustaría agradecer a todos los miembros de mi 
familia Lita, José, Adrián, Aina, Yeya, Antònia, Sito y Maria Antònia por su apoyo, 
paciencia y ayuda antes y durante este proyecto, por brindarme su amor incondicional 
y enseñarme los valores del trabajo duro. Por supuesto tampoco me puedo olvidar de 
los que ya no están, Pepa, Luís, Yayo, Joan, Margalida y Malen por recordarme que 
vuestra ausencia nunca es total y que puede transformarse en valiosos y maravillosos 
recuerdos. 
Gracias Llorenç, mi compañero de viaje, gracias por apoyarme y estar siempre 
ahí día a día en cada paso para seguir avanzando y poder lograr metas que parecían 
inalcanzables, por escucharme, aconsejarme y ayudarme a crecer personal y 
profesionalmente, por tu paciencia, por todo el cariño que me das en momentos de 
estrés aun cuando no te he dicho nada, por hacer que este camino que es la vida 
merezca verdaderamente la pena. 
 
 
Y es que tal como dice Robert Waldinger, director del Hardvard Study of Adult 
Development, la buena vida se construye con buenas relaciones y es por ello por lo que 
este camino llamado vida se hace mucho más llevadero rodeado de buena compañía, 
así que quisiera dar las gracias a todos aquellos que acompañáis cada día por ayudarme, 
apoyarme y darme luz en los días más grises. Nada de esto hubiese sido posible sin 
vosotros, ¡mil millones de gracias! 
 
 
 
 
NOTA PREVIA ACLARATORIA 
 
La utilización del masculino como generalizador en el lenguaje escrito responde 
únicamente a criterios de claridad y fluidez en la redacción y no pretende encubrir 
conceptos estereotipados concernientes al género. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“La creencia en la verdad comienza con la duda hacia todas las verdades 
creídas hasta entonces.” 
 
– Friedrich Nietzsche 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ARTÍCULOS ORIGINALES 
 
La presente tesis se basa encuatro artículos de investigación originales. Todos ellos 
están publicados en revistas Internacionales. 
Artículo I: Fresneda S, Abbate M, Busquets-Cortés C, López-González A, Fuster-Parra P, 
Bennasar-Veny M, et al. Sex and age differences in the association of fatty liver index-
defined non-alcoholic fatty liver disease with cardiometabolic risk factors: a cross-
sectional study. Biol Sex Differ. 2022;13(1):64. 
- Link: https://www.doi.org/10.1186/s13293-022-00475-7 
- Factor de Impacto JCR: 8,81 (q1/d1. Rank 14/175) 
- Factor de impacto de los últimos 5 años: 7,348 
Artículo II: Bennasar-Veny M, Fresneda S, Lopez-Gonzalez A, Busquets-Cortes C, Aguilo 
A, Yanez AM. Lifestyle and Progression to Type 2 Diabetes in a Cohort of Workers with 
Prediabetes. Nutrients. 2020;12(5). 
- Link: https://www.doi.org/10.3390/nu12051538 
- Factor de Impacto JCR: 6,706 (Q1. Rank 15/90) 
- Factor de impacto de los últimos 5 años: 7,185 
Artículo III: Busquets-Cortes C, Bennasar-Veny M, Lopez-Gonzalez AA, Fresneda S, 
Aguilo A, Yanez A. Fatty liver index and progression to type 2 diabetes: a 5-year 
longitudinal study in Spanish workers with pre-diabetes. BMJ Open. 2021;11(8). 
- Link: https://www.doi.org/10.1136/bmjopen-2020-045498 
- Factor de Impacto JCR: 3,007 (Q2. Ranj 86/172) 
- Factor de impacto de los últimos 5 años: 3,587 
 
 
 
 
Artículo IV: Busquets-Cortes C, Bennasar-Veny M, Lopez-Gonzalez AA, Fresneda S, 
Abbate M, Yanez AM. Utility of Fatty Liver Index to predict reversion to normoglycemia 
in people with prediabetes. PLoS One. 2021;16(4):e0249221. 
- Link: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0249221 
- Factor de Impacto JCR: 3,752 (Q2. Rank 29/74) 
- Factor de impacto de los últimos 5 años: 4,069 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS 
 
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases 
Acetil-CoA Acetilcoenzima A 
ACV Accidente cerebrovascular 
ADA American Diabetes Association 
AF Actividad física 
ALT Alanina aminotransferasa 
AMG Alteración del metabolismo de la glucosa 
AMP Adenosín monofosfato 
ARG Alteración de la regulación de la glucosa 
AST Aspartato aminotransferasa 
CC Circunferencia de cintura 
CCL2 Ligando-2 de quimioquina CC 
CEI-IB Comité Ético de Investigación de las Illes Balears 
CHC Carcinoma hepatocelular 
DE Desviación estándar 
DM2 Diabetes tipo 2 
DMG Diabetes Mellitus Gestacional 
DPP Diabetes Prevention Program 
DPS Diabetes Prevention Study 
DSS Determinantes Sociales de la Salud 
EASD European Association for the Study of Diabetes 
EASL European Association for the Study of the Liver 
EASO European Association for the Study of Obesity 
ECV Enfermedad cardiovascular 
EH Enfermedad hepática 
EHET Enfermedad hepática en etapa terminal 
EHGNA Enfermedad de hígado graso no alcohólico 
EHNA Esteatohepatitis inflamatoria no alcohólica 
FH Fibrosis hepática 
FINDRISC Finnish Diabetes Risk Score 
FLI Índice de hígado graso 
FR Factor de riesgo 
GBA Glucosa basal alterada 
GGT Gamma-glutamil-transpeptidasa 
HbA1C Hemoglobina glicosilada 
HR Hazard ratio 
HTA Hipertensión Arterial 
IAM Infarto agudo de miocardio 
IC Intervalo de confianza 
 
 
IDF Federación Internacional de Diabetes 
IEC International Expert Committee 
IL-6 Interleuquina-6 
IMC Índice de masa corporal 
ISAK Estándares Internacionales para la Evaluación Antropométrica 
ITG Intolerancia a la glucosa 
NICE Instituto Nacional para la Salud y el Cuidado 
NSE Nivel socioeconómico 
OMS Organización Mundial de la Salud 
OR Odds ratio 
ORa Odds Ratio ajustada 
RCV Riesgo cardiovascular 
RI Resistencia a la insulina 
RMN Resonancia magnética nuclear 
ROC Receiver Operating Characteristic 
RR Riesgo relativo 
SED Sociedad Española de Diabetes 
SMet Síndrome metabólico 
SOP Síndrome de ovario poliquístico 
SPSS Statistical Package for the Social Sciences 
TAC Tomografía axial computarizada 
TG Triglicéridos 
TNF-α Factor de necrosis tumoral-α 
TTOG Test de Tolerancia Oral a la Glucosa 
VLDL Lipoproteína de muy baja densidad 
 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
 
 
Figura 1. Evolución de las etapas de daño hepático .............................................. ...... 12 
Figura 2. Relación bidireccional entre la enfermedad de hígado graso no alcohólico y 
diabetes tipo 2 .............................................................................................................. 21 
Figura 3. Número de personas con diabetes en el mundo y por región de la Federación 
Internacional de Diabetes en 2021-2045 (20-79 años) ................................................. 26 
Figura 4. Categorías de riesgo de diabetes tipo 2 según los diferentes organismos 
internacionales ............................................................................................................. 29 
Figura 5. Trayectorias de la glucosa en ayunas y 2h después de la sobrecarga oral de 
glucosa, sensibilidad a la insulina y función de las células  antes del diagnóstico de 
diabetes tipo 2 .............................................................................................................. 32 
Figura 6. Historia natural de la prediabetes y la diabetes ............................................ 34 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
RESÚMENES .............................................................................................................1 
1.1. RESUMEN EN CASTELLANO ...................................................................................... 1 
1.2. RESUM EN CATALÀ .................................................................................................. 3 
1.3. ABSTRACT IN ENGLISH ............................................................................................. 5 
I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................7 
1.1. Enfermedad de hígado graso no alcohólico ............................................................... 9 
1.1.1. Epidemiología de la enfermedad de hígado graso no alcohólico ......................... 10 
1.1.2. Historia natural y progresión de la enfermedad de hígado graso no alcohólico . 11 
1.1.3. Factores asociados a la enfermedad de hígado graso no alcohólico ................... 13 
1.1.4. Manifestaciones extrahepáticas. Otras enfermedades asociadas a la enfermedad 
de hígado graso no alcohólico .............................................................................. 18 
1.1.5. Técnicas diagnósticas de la enfermedad de hígado graso no alcohólico ............. 21 
1.2. Diabetes tipo 2 ...................................................................................................... 25 
1.3. Prediabetes ........................................................................................................... 27 
1.3.1. Origen de la prediabetes ...................................................................................... 27 
1.3.2. Criterios diagnósticos de la prediabetes............................................................... 28 
1.3.3. Prevalencia de la prediabetes ............................................................................... 30 
1.3.4. Factores de riesgo asociados a la prediabetes ..................................................... 31 
1.3.5. Incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en personas con prediabetes .................. 33 
1.3.6. Factores de riesgo asociados al desarrollo de la diabetes tipo 2 en personas con 
prediabetes ........................................................................................................... 35 
1.3.7. Reversión de personas con prediabetes a la normoglucemia .............................. 46 
II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................................................................................. 49 
2.1. Hipótesis ................................................................................................................. 51 
2.2. Objetivos ................................................................................................................53 
2.2.1. Objetivo general ........................................................................................................ 53 
2.2.2. Objetivos específicos ................................................................................................. 53 
III. METODOLOGÍA .............................................................................................. 55 
3.1. Diseño y ámbito del estudio .................................................................................... 57 
3.2. Población de estudio ............................................................................................... 59 
3.3. Diseño metodológico .............................................................................................. 60 
3.3.1 Metodología Objetivos Específicos 1 y 2: .................................................................. 60 
3.3.2. Metodología Objetivos Específicos 3 y 4: ................................................................. 63 
3.3.3. Metodología Objetivo Específico 5: .......................................................................... 65 
3.3.4. Metodología Objetivo Específico 6: .......................................................................... 66 
3.4. Consideraciones éticas ............................................................................................ 67 
IV. RESULTADOS .................................................................................................. 69 
4.1. Artículo 1. Sex and age differences in the association of fatty liver index-defined non-
alcoholic fatty liver disease with cardiometabolic risk factors: a cross-sectional 
study.. ................................................................................................................... 72 
 
 
4.2. Artículo 2. Lifestyle and Progression to Type 2 Diabetes in a Cohort of Workers with 
Prediabetes. .......................................................................................................... 73 
4.3. Artículo 3. Fatty liver index and progression to type 2 diabetes: a 5-year longitudinal 
study in Spanish workers with pre-diabetes. ........................................................... 74 
4.4. Artículo 4. Utility of Fatty Liver Index to predict reversion to normoglycemia in people 
with prediabetes.................................................................................................... 75 
V. DISCUSIÓN ..................................................................................................... 77 
5.1. Impacto del sexo y la edad para el desarrollo del hígado graso no alcohólico ............ 79 
5.2. Riesgo cardiovascular en presencia de hígado graso no alcohólico y alteraciones 
cardiometabólicas ................................................................................................. 80 
5.3. Identificación temprana y utilización del índice de hígado graso como herramienta de 
screening en personas con prediabetes .................................................................. 81 
5.4. A mejores estilos de vida, mejor perfil antropométrico y mayores beneficios para la 
salud para la reducción de la conversión a diabetes tipo 2 y favorecer la reversión a 
normoglucemia en pacientes con prediabetes. ....................................................... 83 
5.5. Fortalezas y limitaciones de la tesis ......................................................................... 85 
VI. CONCLUSIONES .............................................................................................. 87 
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................... 91 
 
 
 
 
 1 
RESÚMENES 
1.1. RESUMEN EN CASTELLANO 
Introducción: La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se define como el 
incremento de los depósitos de grasa en los hepatocitos. Su prevalencia se sitúa entre 
el 25% – 30% en población adulta, incrementándose hasta el 69% en pacientes con 
diabetes tipo 2 (DM2). La EHGNA y la DM2 son afecciones que coexisten con frecuencia 
y pueden actuar de forma sinérgica provocando eventos cardiovasculares. La 
prediabetes es el principal factor de riesgo para el desarrollo de DM2, mientras que 
pocos estudios han evaluado la relación existente entre la EHGNA y la prediabetes. El 
objetivo general fue profundizar en el conocimiento de la relación entre la EHGNA y la 
DM2, así como los factores de riesgo sociodemográficos, clínicos, metabólicos y de estilo 
de vida en población adulta trabajadora que presenta prediabetes. 
Métodos: Estudio prospectivo de cohortes de una población laboral activa del sector 
servicios. Se seleccionaron un total de 27.844 trabajadores con prediabetes entre 2012 
y 2018. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 20 y 65 años, glucosa basal alterada 
(GBA) entre 100 y 125 mg/dl, que aceptaran participar en el estudio y firmaran el 
consentimiento informado. Se excluyeron a todos los sujetos con diagnóstico de 
diabetes, tratamiento con antidiabéticos orales o con glucocorticoides sistémicos, GBA 
126 mg/dl o una hemoglobina glicosilada (HbA1c) 6,5% al inicio del estudio. En la 
evaluación basal se recogieron características sociodemográficas, datos 
antropométricos, parámetros clínicos y estilos de vida. A los 5 años de seguimiento se 
evaluó la incidencia de DM2 definida como GBA 126 mg/dl o inicio de tratamiento 
farmacológico con antidiabéticos orales. 
Resultados: La prevalencia de EHGNA definida por el índice de hígado graso (FLI) (FLI ≥ 
60) fue del 19,1% (IC 95% 18,7% – 19,5%) en general, del 27,9% (IC 95% 23,3% – 28,5%) 
para los hombres y del 6,8% (IC 95% 6,4% – 7,3%) para las mujeres y aumentó en todos 
los intervalos de edad. Los hombres presentaron peores perfiles cardiometabólicos y 
antropométricos. La EHGNA se asocia fuertemente con mayor edad, colesterol HDL, 
clase social menos favorecida, prediabetes, prehipertensión, hipertensión y hábito 
 
 2 
tabáquico tanto en hombres como en mujeres, aunque la asociación entre la 
hipertensión y la EHGNA fue mayor en mujeres que en hombres (OR 4,01 (IC 95% 3,38 
– 4,75) vs 2,85 (IC 95% 2,64 – 3,09); p<0,001). A los 5 años de seguimiento, un 36% de 
los trabajadores con prediabetes revirtieron a normoglucemia, un 41% persistieron en 
estado prediabético y un 23% progresaron a DM2. El riesgo de DM2 se incrementa con 
la edad, el índice de masa corporal (IMC), los niveles de triglicéridos y la falta de actividad 
física (AF). Las tasas de incidencia a 5 años de DM2 según el FLI (<30, 30-60 y 60) fueron 
del 0,3%, 7,8% y 56,7%, respectivamente. Además, a los 5 años de seguimiento, el 33,7% 
de los sujetos revirtió a normoglucemia. El modelo de regresión logística ajustado 
mostró que un FLI <30, realizar AF y consumir frutas y verduras a diario se asociaron de 
forma independiente con la reversión a normoglucemia. El FLI fue el mejor predictor de 
reversión. 
Conclusiones: Una de cada 4 personas con prediabetes progresará a DM2 en 5 años, 
mientras que la mitad se mantendrá en prediabetes. El FLI es un método eficaz y práctico 
para estratificar el riesgo de progresión a DM2 en función del grado de esteatosis 
hepática. El control del IMC y la práctica regular de AF podrían ayudar a prevenir la 
progresión a DM2. 
 
 
 3 
1.2. RESUM EN CATALÀ 
Introducció: La malaltia de fetge gras no alcohòlic (MFGNA), es defineix com l'increment 
dels dipòsits de greix en els hepatòcits. La seva prevalença se situa entre el 25% – 30% 
en població adulta, incrementant-se fins al 69% en pacients amb diabetis tipus 2 (DM2). 
La MFGNA i la DM2 són afeccions que coexisteixen amb freqüència i poden actuar de 
manera sinèrgica provocant esdeveniments cardiovasculars. La prediabetis és el 
principal factor de risc per al desenvolupament de DM2, mentre que pocs estudis han 
avaluat la relació existent entre la MFGNA i la prediabetis. L'objectiu general és 
aprofundir en el coneixementde la relació entre la MFGNA i la DM2, això com els factors 
de risc sociodemogràfics, clínics, metabòlics i d’estil de vida en població adulta 
treballadora que presenta prediabetis. 
Mètodes: Estudi prospectiu de cohorts d’una població laboral activa del sector serveis. 
Es varen seleccionar un total de 27.844 treballadors amb prediabetis entre els anys 2012 
i 2018. Els criteris d'inclusió varen ser: edat entre 20 i 65 anys, glucèmia basal alterada 
(GBA) entre 100 i 125 mg/dl, que acceptessin participar a l'estudi i signessin el 
consentiment informat. Es varen excloure tots els subjectes amb diagnòstic de diabetis, 
tractament amb antidiabètics orals o amb glucocorticoides sistèmics, GBA 126 mg/dl o 
una hemoglobina glicosilada (HbA1c) 6,5% a l'inici de l'estudi. A l'avaluació basal es 
varen recollir característiques sociodemogràfiques, dades antropomètriques, 
paràmetres clínics i estils de vida. Als 5 anys de seguiment es va avaluar la incidència de 
DM2 definida com GBA 126 mg/dl o inici de tractament farmacològic amb antidiabètics 
orals. 
Resultats: La prevalença de MFGNA definida per l'índex de fetge gras (FLI) (FLI ≥ 60) va 
ser del 19,1% (IC 95% 18,7% – 19,5%) en general, del 27,9% (IC 95% 23,3% – 28,5%) per 
als homes i del 6,8% (IC 95% 6,4% – 7,3%) per a les dones i va augmentar en tots els 
intervals d'edat. Els homes presentaren pitjors perfils cardiometabòlics i 
antropomètrics. La MFGNA s'associa fortament amb major edat, colesterol HDL, classe 
social menys afavorida, prediabetis, prehipertensió, hipertensió i hàbit de fumar tant en 
homes com en dones, encara que l'associació entre la hipertensió i la MFGNA va ser 
major en dones que en homes (OR 4,01 (IC 95% 3,38 – 4,75) vs 2,85 (IC 95% 2,64 – 3,09); 
 
 4 
p<0,001). Als 5 anys de seguiment, un 36% dels treballadors amb prediabetis varen 
revertir a normoglucèmia, un 41% varen persistir en estat prediabètic i un 23% varen 
progressar a DM2. El risc de DM2 s'incrementa amb l'edat, l'índex de massa corporal 
(IMC), els nivells de triglicèrids i la falta d'activitat física (AF). Les taxes d'incidència a 5 
anys de DM2 segons el FLI (<30, 30-60 i 60) varen ser del 0,3%, 7,8% i 56,7%, 
respectivament. A més, als 5 anys de seguiment, el 33,7% de les persones amb 
prediabetis varen revertir a normoglucèmia. El model de regressió logística ajustat va 
mostrar que un FLI <30, realitzar AF i consumir fruites i verdures diàriament es varen 
associar de manera independent amb la reversió a normoglucèmia. El FLI va ser el millor 
predictor de reversió. 
Conclusions: Una de cada 4 persones amb prediabetis progressarà a DM2 en 5 anys, 
mentre que la meitat es mantindrà en prediabetis. El FLI és un mètode eficaç i pràctic 
per a estratificar el rics de progressió a DM2 en funció del grau de esteatosis hepàtica. 
El control de l’IMC i la pràctica regular de AF podrien ajudar a prevenir la progressió a 
DM2. 
 
 
 5 
1.3. ABSTRACT IN ENGLISH 
Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation 
of fatty deposits in the hepatocytes, not related to significant alcohol intake. Its 
prevalence is between 25% – 30% in adult population and 69% in patients with type 2 
diabetes (T2D). NAFLD and DM2 are conditions that frequently coexist and can act 
synergistically, leading to cardiovascular events. Prediabetes is considered the main risk 
factor for the development of T2D, whereas few studies have evaluated the relationship 
between NAFLD and prediabetes. The main aim of the present doctoral thesis is to 
investigate the relationship between NAFLD and T2D, as well as the sociodemographic, 
clinical, metabolic and lifestyle risk factors in a working adults population with 
prediabetes. 
Methods: The study population includes a cohort of working adults employed in the 
service sector, who underwent routine occupational health visits between January 2012 
and December 2018. A total of 27,844 workers were selected according to the following 
inclusion criteria: age between 20 and 65 years, fasting plasma glucose (FPG) between 
100 and 125 mg/dl, having agreed to participate in the study and signed the informed 
consent. Subjects with a diagnosis of diabetes, in treatment with oral antidiabetics or 
systemic glucocorticoids, with an FPG 126 mg/dL, or a glycated hemoglobin (HbA1c) 
6.5% at baseline were excluded from the analyses. Sociodemographic characteristics, 
anthropometric data, clinical parameters, and lifestyle data were collected. The 
incidence of T2D, defined as FPG ≥126 mg/dL or initiation of pharmacological treatment 
with oral antidiabetic drugs, was evaluated at 5 years follow-up. 
Results: The prevalence of NAFLD defined by fatty liver index (FLI) (FLI ≥60) was 19.1% 
(95% CI 18.7% – 19.5%) overall, 27.9% (95% CI 23.3% – 28.5%) for men and 6.8% (95% 
CI 6.4% – 7.3%) for women and increased across age intervals. Men presented worse 
cardiometabolic and anthropometric profiles than women. NAFLD was strongly 
associated with older age, HDL-cholesterol, less advantaged social class, prediabetes, 
prehypertension, hypertension, and smoking in both sexes, although the association 
between hypertension and NAFLD was higher in women than in men (OR 4.01 [95% CI 
3.38 – 4.75] vs. 2.85 [95% CI 2.64 – 3.09]; p<0.001). At 5-year follow-up, 36% of workers 
 
 6 
with prediabetes reverted to normoglycemia, 41% persisted in the prediabetic state and 
23% progressed to T2D. The risk of developing T2D increased with age, body mass index 
(BMI), triglyceride levels, and lack of physical activity (PA). The 5-year incidence rates of 
T2D were highest for individuals with FLI ≥60, at 56.7%, whereas for individuals with FLI 
30-60 and FLI <30 the incidence rates were of 7.8% and 0.3%, respectively. In addition, 
33.7% of subjects reverted to normoglycemia at the 5-year follow-up. The adjusted 
logistic regression model showed that FLI <30, engaging in regular PA, and consuming 
fruits and vegetables daily were independently associated with reversion to 
normoglycemia. FLI was found to be the best predictor of reversion. 
Conclusions: One in 4 individuals with prediabetes will progress to T2D within at 5 years 
of follow-up. FLI is an effective and practical method to stratify the risk of progression 
to T2D based on the degree of hepatic steatosis. BMI control and regular PA practice 
could prevent progression to T2D. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I. INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
 
 
 
 
Introducción 
 
 9 
1.1. ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 
Mientras que las principales tasas de mortalidad han disminuido, las defunciones 
secundarias a enfermedad hepática (EH) han aumentado en más del 400% desde 1970 
(1). Además, se estima que el número de nuevos casos y muerte por cáncer de hígado 
podría incrementarse hasta en un 55% para el año 2040 como consecuencia del 
crecimiento y envejecimiento de la población (2). 
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se trata del componente 
hepático de un grupo de condiciones asociadas a la disfunción metabólica (3) y se 
considera un problema de salud pública ya que su prevalencia durante las últimas 
décadas se ha visto incrementada exponencialmente(4). Este problema se suma de 
forma paralela al incremento de entornos predominantemente obesogénicos 
caracterizados por el aumento global de la ingesta de alimentos, al aumento del ingreso 
per cápita, al predominio de un estilo de vida sedentario, el aumento del índice de masa 
corporal (IMC) y la disminución del gasto energético de los individuos (5-8). La EHGNA 
supone un grave problema de salud pública ya que no se cuentan con estrategias ni guías 
de actuación efectivas incluso durante estadios avanzados de la enfermedad (9), 
contribuyendo a un diagnóstico y un manejo tardío de la patología (10). 
La European Association for the Study of theLiver (EASL), la European Association 
for the Study of Diabetes (EASD) y la European Association for the Study of Obesity 
(EASO) han definido la EHGNA como la presencia de esteatosis hepática en ≥5% de los 
hepatocitos en asociación con factores de riesgo (FR) metabólicos (especialmente 
obesidad y diabetes tipo 2 (DM2)), en ausencia de consumo excesivo de alcohol 
(≥30g/día en hombres y ≥20g/día para mujeres), en ausencia de etiologías de 
enfermedades hepáticas competidoras, como es el caso de la hepatitis viral crónica, el 
uso de medicamentos que conducen a una esteatosis como la amiodarona, el 
metotrexato, el tamoxifeno o los corticoesteroides, y otras enfermedades hepáticas 
crónicas, como la hepatitis autoinmune, la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson o 
el elevado consumo de alcohol (6, 11, 12). 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 10 
 
Principalmente, la EHGNA se caracteriza por el depósito de grasa en los 
hepatocitos que, a través de la esteatohepatitis inflamatoria no alcohólica (EHNA), 
puede progresar a fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular (CHC) e incluso alcanzar la 
muerte, ya que el CHC se trata del sexto cáncer más común y la cuarta causa principal 
de mortalidad relacionada con cáncer en todo el mundo (13-15). 
Es importante destacar que la EHGNA y su impacto económico en los sistemas 
sanitarios probablemente aumente durante las próximas décadas (8), como 
consecuencia del impacto en la morbilidad, la mortalidad y la utilización de la atención 
médica a nivel mundial (5, 16-19). La EHGNA, y en particular la fibrosis de la EHNA, se 
asocia con un exceso de mortalidad por todas las causas y también con la mortalidad 
relacionada con el hígado en la población general (5). Además, debido a la creciente 
prevalencia de obesidad y DM2 en todo el mundo, se prevé que la EHGNA se convierta 
en la indicación más común para llevar a cabo el trasplante de hígado en un futuro 
próximo, lo que representa una carga significativa de la enfermedad sobre los sistemas 
de salud (20, 21). 
1.1.1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 
Si bien la EH relacionada con el alcohol ha dominado el panorama como la 
principal etiología de EH, la EHGNA se reconoce cada vez más como la causa más 
importante de EH avanzada (4, 22). La prevalencia mundial de la EHGNA es 
considerablemente más alta de la estimación realizada en 2015 y sigue aumentando a 
un ritmo alarmante. A nivel mundial, mientras que se creía que la EHGNA se trataba de 
la causa más común de EH afectando aproximadamente al 25,24% (intervalo de 
confianza (IC) 95% 22,10 – 28,65) de la población adulta con amplias variaciones entre 
las diferentes poblaciones (6, 23), el último metaanálisis publicado en 2022 ha 
evidenciado que la prevalencia general de la EHGNA en todo el mundo se ha visto 
incrementada hasta alcanzar el 37,8% (IC 95% 32,4% – 43,3%) (24) de la población 
mundial. Además, la prevalencia general de la EHGNA es significativamente mayor en 
los hombres que en las mujeres (39,7%; IC 95% 36,6% – 42,8% frente al 25,6%; IC 95% 
22,3% – 28,8%; p<0,001) y la incidencia global de la EHGNA se ha estimado en 46,9 
casos/1.000 personas-año (IC 95% 36,4 – 57,5); 70,8 casos/1.000 personas/año (IC 95% 
Introducción 
 
 11 
48,7 – 92,8) en hombres y 29,6 casos/1.000 personas-año (IC 95% 20,2 – 38,9) en 
mujeres (p<0,001). 
 Dependiendo del área geográfica, esta prevalencia puede oscilar desde el 13% 
en África (6) hasta el 42% en la región del Sureste Asiático (25). Esto se debe a diversos 
factores relacionados como son la influencia de la genética, los patrones de distribución 
de la grasa corporal, el nivel socioeconómico (NSE) de los diferentes países y/o la ingesta 
calórica general de la población (26). 
La EHGNA está fuertemente asociada con la epidemia de obesidad (27), 
especialmente con la obesidad visceral y la resistencia a la insulina (RI), presentando 
tasas de prevalencia que alcanzan el 57 – 98% entre la población con obesidad y el 69% 
entre aquellas personas con diabetes (28-30). En 2016, la Organización Mundial de la 
Salud (OMS) determinó que más de 650 millones de personas en todo el mundo tenían 
obesidad (≥30 kg/m2), el triple de la prevalencia de obesidad en 1975 (31). De tal modo, 
se espera que dichas prevalencias continúen aumentando en paralelo como 
consecuencia de la adopción de unos estilos de vida sedentarios y al aumento del 
consumo de dietas altas en grasas y alimentos de baja calidad nutricional (32). Por otro 
lado, el número de casos de obesidad infantil sigue aumentando, y es que a pesar de 
que el incremento parece haberse ralentizado en muchos países con altos ingresos, la 
elevación del IMC entre niños y adolescentes ha ido acelerándose principalmente en la 
región asiática (33). Esto supone que aquellas personas que presentaron obesidad de 
inicio durante la infancia tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos relacionados 
con el hígado y otras comorbilidades vinculadas con el síndrome metabólico (SMet) 
durante la vida frente aquellos que desarrollan obesidad en la edad adulta (34). 
1.1.2. HISTORIA NATURAL Y PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO 
ALCOHÓLICO 
La EHGNA es un término general para una amplia gama de hallazgos clínico-
patológicos que incluyen esteatosis blanda o esteatosis con inflamación no específica, 
EHNA, fibrosis, cirrosis, CHC y enfermedad hepática en etapa terminal (EHET) (13, 35). 
La EHGNA es una afección altamente heterogénea con tasas variables de progresión y 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 12 
 
resultados clínicos que podrían estar impulsados por diversos mecanismos 
predominantes para el desarrollo de la patología (36). 
En la mayoría de los pacientes, la EH es estable o lentamente progresiva y no 
resulta en cirrosis o muerte relacionada con el hígado (37). Sin embargo, las personas 
con EHGNA, antes de sufrir una muerte relacionada con el hígado, presentan un mayor 
riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), cáncer no hepático y mortalidad frente a la 
población general sin EHGNA (38-40). A pesar de ello, el CHC es la principal causa de 
muerte por muerte relacionada con la obesidad en los Estados Unidos y hasta el 22% de 
estos casos pueden atribuirse a la EHGNA (41). 
Aunque la EHGNA es muy común, un pequeño subgrupo de estas personas 
puede llegar a desarrollar EHNA, tratándose de un tipo más progresivo de EH (42, 43). 
La EHNA se define histológicamente por la presencia de EH con evidencia de daño 
hepatocítico donde la peculiaridad histológica más importante asociada con la 
mortalidad en la EHNA es la elevada presencia de fibrosis vinculada con la fibrosis 
hepática (FH) (39, 44). 
A pesar de que los primeros estudios sugirieron que la EHGNA era una 
enfermedad benigna con muy baja probabilidad de progresar a formas más avanzadas 
(45), estudios más recientes han determinado que, aunque progrese más lentamente 
que la EHNA, podría no ser tan benigna como se creía inicialmente (46). Si bien la fibrosis 
Severidad del daño 
Fuente: Elaboración propia 
Figura 1. Evolución de las etapas de daño hepático. 
Introducción 
 
 13 
puede desarrollarse en hígados afectados por EHGNA o EHNA, la progresión de la 
fibrosis ocurre a un ritmo más rápido en personas con EHNA (47-49). Tal y como se 
demostró en un metaanálisis que comparó biopsias de personas con EHGNA y EHNA 
encontrándose que aquellos pacientes con EHGNA y fibrosis en estadio 0, progresaron 
a fibrosis en estadio 1 en 14,3 años (IC 95% 9,1 – 50,0) en comparación con aquellos con 
EHNA que progresó en 7,1 años (IC 95% 4,8 – 14,3) (50), lo que posiblemente sea debido 
a la necroinflamación (51, 52). 
La EHGNA, impulsada por su elevada prevalencia en la población general, es 
ahora la segunda causa principal de EHET y la segunda causa más común de cáncer 
primario de hígado entre los adultos que esperan un trasplante de hígadoen Estados 
Unidos (53). De forma parecida sucede en Europa, donde la EHGNA representa el 8,4% 
de los trasplantes anuales y, entre todas las personas que recibieron un trasplante de 
hígado, el CHC se encontró en mayor medida en aquellos pacientes con EHGNA que sin 
EHGNA (39,1% vs 28,9%, p> 0,001) (54). 
Por otro lado, la EHNA ha sido reconocida como una de las principales causas de 
cirrosis en adultos en los Estados Unidos (11, 22, 44) ya que se ha estimado que la 
progresión a cirrosis y EHET ocurre en el 25% y 7% de los pacientes con EHNA, 
respectivamente (37, 55). Además, diferentes modelos teóricos han estimado que el 
número de pacientes con fibrosis avanzada relacionada con la EHNA probablemente se 
duplique para 2030, lo que se traduce en 800.000 muertes relacionadas con el hígado 
(8). Todo ello hace que la cirrosis relacionada con la EHNA sea actualmente la segunda 
indicación para la realización de trasplantes hepáticos en los Estados Unidos (20, 56). 
1.1.3. FACTORES ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 
La patogenia de la EHGNA se explicó inicialmente como un modelo de "doble 
impacto" (57). El "primer golpe", fuertemente influenciado por la hiperinsulinemia y la 
RI, promueve la acumulación de lípidos en los hepatocitos. Esta etapa inicial de 
acumulación de triglicéridos (TG) hepáticos hace que el hígado sea más vulnerable a los 
muchos factores que constituyen el "segundo golpe" y originen una lesión hepatocelular 
sostenida, reconocida como EHNA y fibrosis. Hoy en día, dicho modelo se ha vuelto 
obsoleto y ha dado lugar a una hipótesis más compleja de "golpes múltiples" que 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 14 
 
considera la interacción de múltiples factores responsables de la lesión tisular y la 
progresión de la enfermedad (58). Tales elementos incluyen disfunción del tejido 
adiposo, RI, factores de dieta y estilo de vida, desequilibrios de la microbiota, así como 
factores genéticos y estrés oxidativo (58, 59). 
Inflamación y disfunción del tejido adiposo 
La función principal del tejido adiposo es almacenar ácidos grasos, 
principalmente como depósitos de grasa subcutáneos, y cuando su capacidad alcanza 
sus límites, el exceso de grasa se almacena de forma intraabdominal como grasa visceral 
y en el hígado, para posteriormente liberarlos a través de la lipólisis en ayunas (60). 
No se sabe con certeza qué inicia exactamente la inflamación del tejido adiposo 
en la obesidad, pero se cree que tienen un papel importante la hipoxia y la muerte de 
los adipocitos que se expanden rápidamente (61). Los adipocitos bajo inflamación 
secretan citoquinas y quimioquinas, particularmente factor de necrosis tumoral-α (TNF-
α), interleuquina-6 (IL-6) y ligando-2 de quimioquina CC (CCL2) (61, 62). 
Las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α aumentan en la obesidad y 
disminuyen después de la pérdida de peso al mismo tiempo que inducen un estado de 
RI en los adipocitos, lo que estimula la lipólisis de TG y la liberación de ácidos grasos a la 
circulación (63). Simultáneamente, los adipocitos extrahepáticos se ven comprometidos 
en su capacidad natural para secretar adiponectina, una adipocina antiinflamatoria que 
facilita la distribución normal de lípidos a los adipocitos para su almacenamiento (64). 
La adiponectina circulante regula la β-oxidación de grasas hepáticas a través de la 
proteína quinasa activada por adenosín monofosfato (AMP) y la señalización de 
acetilcoenzima A (acetil-CoA) carboxilasa (65). Estas anormalidades acentúan la pérdida 
de grasa de los adipocitos y promueven la acumulación de grasa ectópica además de 
incrementar la grasa visceral, promoviendo una mayor RI, EHGNA y su progresión a 
EHNA y cirrosis (61, 66). 
 
 
Introducción 
 
 15 
Resistencia a la insulina 
La RI se caracteriza no solo por un aumento de los niveles de insulina circulante, 
sino también por un aumento de la gluconeogénesis hepática, una menor captación de 
glucosa por parte del músculo y una mayor liberación de ácidos grasos libres y citocinas 
inflamatorias de los tejidos adiposos periféricos, que son los factores clave que 
promueven la acumulación de grasa hepática y la progresión de la EH (67), provocando 
una liberación compensatoria de insulina (68). 
Los estudios han destacado el hecho de que la RI es un rasgo característico de la 
EHGNA (69) y es causada por una variedad de factores, incluidos los mediadores solubles 
procedentes de las células inmunitarias y/o el tejido adiposo, como el TNF-α y la IL-6 
(70). Por otro lado, los sujetos resistentes a la insulina con EHGNA muestran una 
sensibilidad a la insulina reducida, no solo a nivel del músculo, sino también a nivel del 
hígado y el tejido adiposo (69, 71), lo que puede conducir a una mayor alteración 
metabólica compleja de lípidos y glucosa (72). 
Influencia de los estilos de vida 
La presencia de unos adecuados estilos de vida es determinante para evitar la 
fisiopatología de la EHGNA y su progresión a estadios más avanzados (73). 
En referencia a la alimentación, las grasas saturadas y los azúcares simples son 
los responsables del mayor riesgo de EHGNA (74). De todos modos, influye tanto la 
cantidad de ingesta calórica como la calidad de los alimentos ingeridos e incluso se ha 
comprobado que comer de forma rápida, en comparación con comer lentamente, 
supone un riesgo elevado de desarrollar EHGNA en hombres (Odds ratio (OR) 4,48; IC 
95% 1,09 – 18,5; p=0,038), pero no en mujeres (75). En otro estudio, donde los 
participantes tuvieron que comer fast food dos veces al día durante 4 semanas, se 
incrementó significativamente el peso corporal, los niveles séricos de alanina 
aminotransferasa (ALT) y el contenido de grasa hepática de 1,1 ± 1,9% basal a 2,8 ± 4,8% 
al finalizar el estudio, lo que supone un altísimo riesgo de EHGNA (76). 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 16 
 
Los hidratos de carbono simples se han asociado a una mayor probabilidad de 
desarrollar EHGNA e inflamación hepática a través de la lipogénesis hepática (77), del 
mismo modo, también se ha encontrado que un alto consumo de fructosa se ha 
asociado directamente con la EHGNA (78). Además, los ácidos grasos saturados de 
cadena larga que se producen en el hígado a partir de los azúcares procedentes de la 
dieta demuestran una tendencia mucho mayor a inducir RI, EHNA e inflamación en 
comparación con las grasas poliinsaturadas (79), mientras que se ha visto como las 
grasas monoinsaturadas, muy presenten en la dieta mediterránea, son protectoras de 
la EGHNA, disminuyen la RI y promueven la pérdida de peso (80, 81). 
Por otro lado, la inactividad física y una conducta sedentaria se asociaron con 
una mayor EHGNA en diversos estudios (82, 83). Las personas con EHGNA tienden a 
caminar menos y presentan conductas más sedentarias frente a personas sanas (82). En 
un estudio con pacientes con EHGNA se observó que a medida que aumenta el tiempo 
de sedestación, se incrementaron las OR entre los grupos de personas que pasaban 
sentados entre 5–9 h/día y 10 h/día frente aquellas personas que estaban en 
sedestación <5 h/día 1,04 (IC 95% 1,02 – 1,07) y 1,09 (IC 95% 1,06 – 1,11), 
respectivamente (p <0,001) (83). Estas diferencias se pudieron observar incluso entre 
aquellos pacientes con IMC <23 kg/m2 y, además, se evidenció como una actividad 
mínima se asociaba con una disminución del riesgo de EHGNA un 6% en comparación 
con el grupo inactivo (83). 
Del mismo modo, la obesidad también aumenta el riesgo de CHC en poblaciones 
que ya tienen un alto riesgo de CHC, como las que tienen cirrosis(6). En este sentido, un 
metanálisis determinó que el aumento del IMC se asoció con la aparición de cáncer 
primario de hígado (Hazard ratio (HR) 1,69; IC 95% 1,50 – 1,90) y a un aumento de la 
mortalidad relacionada con el cáncer de hígado (HR 1,61; IC 95%: 1,14 – 2,27) (84). 
En población vulnerable o envejecida,cuando existe una elevada inactividad 
física, se incrementa el riesgo de sarcopenia que también se ha asociado con un mayor 
riesgo de EHGNA y EH progresiva, independientemente de la obesidad y la RI (85). 
Asimismo, la RI puede conducir a la pérdida de masa muscular y al aumento de la 
Introducción 
 
 17 
cantidad de grasa muscular, que se correlaciona con el contenido de grasa del hígado, 
participando en la progresión de la EHNGA (86). 
Desequilibrios en la microbiota 
El trastorno de la flora intestinal, en particular el sobrecrecimiento bacteriano 
del intestino delgado, ocurre hasta en un 75% de pacientes con EH crónica (59). La 
composición de la microbiota intestinal es un factor muy individualizado y es bien 
conocido que regula la homeostasis del tracto gastrointestinal, el metabolismo y el 
sistema inmunitario de las personas (87). El aumento de la permeabilidad intestinal y el 
crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado se encuentran con frecuencia 
en la EHGNA y parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad (59). 
Según la evidencia de estudios relevantes, la microbiota intestinal puede 
contribuir a la patogenia de la EHGNA a través de varios mecanismos entre los que se 
encuentran: (1) una mayor producción y absorción de ácidos grasos de cadena corta en 
el intestino; (2) alteración del metabolismo de la colina en la dieta por parte de la 
microbiota; (3) alteración del metabolismo de los ácidos biliares por parte de la 
microbiota; (4) aumento de la entrega de etanol derivado de la microbiota al hígado; (5) 
alteraciones de la permeabilidad intestinal y liberación de endotoxinas; e (6) interacción 
entre la dieta específica y la microbiota (59, 88). 
Factores genéticos 
La EHGNA se explica principalmente por factores ambientales. Sin embargo, 
estudios epidemiológicos evidencian un fuerte componente genético de la 
susceptibilidad de la EHGNA que pueden influir en la respuesta a la ingesta calórica 
excesiva a largo plazo, el estrés oxidativo o la producción y actividad de citoquinas, y son 
determinantes para la progresión de la enfermedad (89, 90). Así como los polimorfismos 
genéticos implicados en la señalización de insulina que se relacionan con la FH (91). 
Estudios realizados con gemelos han demostrado un fuerte componente 
hereditario (aproximadamente el 50%) tanto para el contenido de grasa hepática como 
para la FH (92). Asimismo, diversos son los estudios de asociación genómica que han 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 18 
 
identificado numerosos genes implicados en la EHGNA, a pesar de que han sido dos los 
más repetidos: la fosfolipasa 3 similar a la patatina, expresada en el hígado y el tejido 
adiposo, y el miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6, expresado en el hígado 
(93, 94). 
Estrés oxidativo y sobrecarga de hierro 
En el contexto de un incremento de ácidos grasos hacia los hepatocitos, puede 
generar un estrés oxidativo y atribuirse a niveles elevados de especies reactivas de 
oxígeno/nitrógeno y peroxidación lipídica que se generan durante el metabolismo de 
ácidos grasos libres (95). Existen estudios que respaldan la idea de que el estrés 
oxidativo puede ser una causa principal de la acumulación de grasa en el hígado y de 
lesión hepática posterior, haciendo que las especies reactivas de oxígeno puedan 
desempeñar un papel en el desarrollo de la FH (96). 
Los mecanismos de estrés oxidativo más descritos en la EHGNA incluyen la 
disfunción mitocondrial, el estrés del retículo endoplásmico y la sobrecarga de hierro, 
que también se han relacionado con la RI, la obesidad y la DM2 (97). De igual forma, se 
ha detectado un aumento leve de la acumulación de hierro en el hígado en 
aproximadamente la mitad de los pacientes con EHGNA, pudiendo influir en la 
progresión de la patología hacia una lesión hepática más avanzada (98). Del mismo 
modo, el exceso de hierro, además de estar descrito como un marcador temprano de RI 
(99), se asocia con el estrés oxidativo y la producción de especies reactivas de oxígeno, 
citocinas proinflamatorias y profibróticas, que pueden potenciar el desarrollo de EHNA 
(100). 
1.1.4. MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS. OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA 
ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 
Además de la morbimortalidad relacionada con la EHGNA, también se asocian 
varias manifestaciones extrahepáticas aumentando el impacto de la enfermedad, como 
son: DM2, SMet, ECV, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad 
renal crónica, osteoartritis, cáncer, síndrome de ovario poliquístico (SOP), síndrome de 
apnea obstructiva del sueño o cálculos biliares (27). A pesar de ello, debido al enfoque 
de la presente tesis doctoral, únicamente se profundizará en la ECV, SMet y DM2. 
Introducción 
 
 19 
Enfermedad cardiovascular 
Clínicamente, los pacientes con EHGNA tienden a presentar obesidad, con RI y/o 
DM2, dislipemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial (HTA), todos ellos FR de ECV 
(6, 22). Dados los FR comunes entre la EHGNA y las ECV, la muerte relacionada con el 
corazón es una de las principales causas de fallecimiento entre los pacientes con EHGNA 
(101, 102). Un estudio de largo seguimiento (33 años) en pacientes con EHGNA 
comprobada por biopsia, en comparación con la población sana de referencia, 
presentaron un mayor riesgo de ECV (HR 1,55; IC 95% 1,11 – 2,15) así como un mayor 
riesgo de CHC (HR 6,55; IC 95% 2,14 – 20,03), enfermedades infecciosas (HR 2,71; IC 95% 
1,02 – 7,26) y cirrosis (HR 3,2; IC 95% 1,05 – 9,81). Asimismo, los pacientes con fibrosis 
en estadio 3-4, independientemente de presentar EHNA, tuvieron una mayor 
mortalidad global (HR 3,3; IC 95% 2,27 – 4,76) y por ECV (HR 4,36; IC 95% 2,29 – 8,28) 
(44). Estos hallazgos van en consonancia con los encontrados en un metanálisis con más 
de 34.000 personas donde se mostró que, durante un seguimiento medio de 6,4 años, 
los pacientes con EHGNA presentaron un mayor riesgo de ECV mortal y no mortal que 
aquellos sin la patología (OR 1,64; IC 95% 1,26 – 2,13) y que a medida que avanzaba la 
EHGNA, el riesgo de ECV también aumentó (OR 2,58; IC 95% 1,78 – 3,75) (103). 
Síndrome metabólico 
La EHGNA se reconoce cada vez más como el componente principal de la 
manifestación hepática del SMet (11, 22, 28) ya que se ha confirmado la estrecha 
asociación bidireccional con componentes del SMet (4). Se ha demostrado que, en 
comparación con los pacientes sin SMet, los pacientes que presentan SMet son más 
propensos a desarrollar EHGNA y EHNA, independientemente de la DM2 (6, 104). La 
relación entre EHGNA y SMet puede explicarse debido a la obesidad abdominal y la RI 
(105). Una revisión de Lonardo et al. indicó que la EHGNA precede a varios componentes 
del SMet mediados por la RI (106). 
La dislipemia tiene una prevalencia global del 69% en pacientes con EHGNA y del 
72% en pacientes con EHNA, mientras que la hipertrigliceridemia presenta una 
prevalencia global del 41% en EHGNA y del 83% en EHNA (6). La dislipemia en la EHGNA 
está relacionada con una mayor captación hepática de ácidos grasos libres, una mayor 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 20 
 
secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y TG, y una eliminación 
no controlada de lipoproteínas de la circulación sanguínea (107). Esta desregulación del 
metabolismo es una manifestación de lipotoxicidad, inflamación y disfunción 
mitocondrial por la acumulación de grasa hepática, que también aumenta la dislipemia 
(108). 
La prevalencia de HTA a nivel mundial en pacientes con EHGNA y EHNA es del 
39% y 68%, respectivamente (6). La EHGNA y la HTA presentan una relación bidireccional 
donde la EHGNA puede influir en el desarrollo de la HTA y, al mismo tiempo, la HTA 
puede predisponer a una EH más grave, contribuyendo en gran medida en el aumento 
del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y cardiopatía isquémicaen población con 
EHGNA (109). Un estudio transversal con pacientes con HTA y EHGNA en tratamiento 
con fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes de 
los receptores de angiotensina observó, mediante biopsia hepática, un grado de fibrosis 
menos avanzada frente al grupo de pacientes sin tratamiento (110). Curiosamente, un 
reciente metanálisis determinó que la RI y la activación del sistema regina-angiotensina-
aldosterona podría ser el nexo entre la EHGNA con la HTA de nueva aparición y con que 
la HTA está relacionada con la EHGNA y su progresión a estadios más avanzados de 
fibrosis (111). 
Diabetes tipo 2 
La prevalencia global de DM2 en EHGNA y EHNA es del 23% y el 44%, 
respectivamente (6). Por otro lado, aproximadamente el 70% de los pacientes con DM2 
presentan EHGNA (103) y, cuando su perfil metabólico empeora, tienden a presentar un 
mayor riesgo de EHNA, además de tener un riesgo hasta cuatro veces mayor de 
desarrollar complicaciones graves como cirrosis, insuficiencia hepática y CHC (112-114). 
Un estudio con un seguimiento de 14 años realizado en sujetos con EHGNA con niveles 
elevados de transaminasas séricas, mostró como la prevalencia de DM2 se incrementó 
de un 8,5% al inicio del estudio hasta alcanzar el 80% al finalizar el mismo (37). 
Una vez presentes tanto la DM2 como la EHGNA, se ha sugerido que la EH se 
convierte en un factor independiente de la progresión de la EHGNA a fibrosis avanzada 
Introducción 
 
 21 
(52, 115) debido a que los pacientes con DM2 presentan EHGNA más grave y una mayor 
prevalencia de EHNA y fibrosis en comparación con aquellas personas sin DM2 (116). 
Sin embargo, cada vez está más claro que el vínculo entre la EHGNA y la DM2 es 
más complejo de lo que se creía anteriormente (117-119). Un reciente metanálisis no 
logró determinar si la EHGNA aumenta causalmente el riesgo de diabetes o si es un 
marcador de otros FR compartidos (120). La EHGNA y la DM2 comparten múltiples FR 
cardiometabólicos y vías fisiopatológicas (proinflamatorias y profibróticas). Además, la 
creciente evidencia epidemiológica sugiere que existe una relación bidireccional entre 
la EHGNA y la DM2 y que la EHGNA puede preceder y/o promover el desarrollo de la 
DM2 (30, 112, 117-119). 
1.1.5. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO 
ALCOHÓLICO 
La gran mayoría de los pacientes con EHGNA son asintomáticos hasta que se 
desarrolla una EH avanzada, aunque algunos pacientes pueden manifestar fatiga y 
debilidad inespecíficas o un dolor vago abdominal en hipocondrio derecho, dispepsia y 
hepatoesplenomegalia (12). El diagnóstico de la EHGNA se basa en las siguientes claves: 
a) características histopatológicas de las cuales la presencia del daño en el hígado graso 
es esencial; b) exclusión rigurosa del alcohol como causa de la enfermedad; c) 
exploraciones apropiadas para excluir otras formas de EH crónica (121). 
DM2 EHGNA
La diabetes promueve:
riesgo de esteatohepatitis
riesgo de cirrosis
riesgo de carcinoma hepatocelular
La EHGNA promueve:
Empeora la resistencia a la insulina
el riesgo de dislipemia aterogénica
el riesgo de DM2 y dificulta su manejo
el riesgo de enfermedad cardiovascular
Fuente: Elaboración propia 
Figura 2. Relación bidireccional entre la enfermedad de hígado graso no alcohólico y 
diabetes tipo 2 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 22 
 
A la gran mayoría de pacientes se les diagnostica de EHGNA después de realizar 
pruebas de función hepática por otros motivos médicos. Por lo general, los resultados 
muestran niveles anormalmente elevados de aspartato aminotransferasa (AST), ALT, 
gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) y, puntualmente, niveles elevados de fosfatasa 
alcalina en presencia de SMet (122). Aunque los niveles elevados de enzimas hepáticas 
no están directamente relacionados con la gravedad de la EH, es probable que una 
prueba de función hepática que persista en la anormalidad pueda predecir la EHGNA 
(123, 124). 
1.1.5.1. BIOPSIA HEPÁTICA 
La biopsia hepática se trata del gold standard para el diagnóstico de la EHGNA y 
la determinación del estadio en el que se encuentra la EH (125, 126). Sin embargo, 
realizar dicha técnica en todos los pacientes con sospecha de EHGNA se considera un 
tema controvertido por razones éticas, prácticas, de seguridad y económicas (127, 128), 
ya que según la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (11), la 
biopsia hepática debe restringirse únicamente a los pacientes que más se beneficiarían 
del diagnóstico. Por otro lado, se recomienda la biopsia hepática en todos los sujetos de 
cirugía bariátrica y como punto final en todos los ensayos clínicos (121, 129). Al realizar 
una evaluación histológica, es posible determinar el estadio de la enfermedad y así 
distinguir entre EHNA, lesiones con o sin potencial de progresión y fibrosis (125). 
1.1.5.2. TÉCNICAS DE IMAGEN PARA EL DIAGNÓSTICO DE HÍGADO GRASO 
La biopsia hepática se trata de una herramienta invasiva que puede conducir a 
complicaciones graves. Esto, sumado a su costo relativamente alto, hace que las técnicas 
de imagen, repetibles e idealmente más baratas para la evaluación de la fibrosis, sean 
de alto interés (121). 
Las pruebas no invasivas se utilizan cada vez más para mejorar el diagnóstico y 
el pronóstico de enfermedades hepáticas crónicas de todas las etiologías (121). Es 
importante destacar que las medidas diagnósticas de fibrosis en la EH crónica deben 
tener una baja variabilidad entre aquellos quienes las realizan para permitir una 
comparación a lo largo del tiempo, ya que la fibrosis es un proceso dinámico que puede 
retroceder (130). 
Introducción 
 
 23 
Ultrasonografía 
La ultrasonografía se trata del método diagnóstico más utilizado para la 
detección de EH debido a que se trata de un método simple, con un bajo coste 
económico, muy segura y con alta accesibilidad para la población ya que los signos de la 
enfermedad son evaluados mediante análisis visual por parte de un profesional 
altamente entrenado en dicha técnica (131, 132). La precisión de la ecografía en la EH 
es fiable cuando el porcentaje de grasa hepática es >20% aunque no aporta información 
sobre el grado de fibrosis y su precisión disminuye en aquellos casos con esteatosis leve 
(131, 133). 
Resonancia magnética nuclear 
Estudios que comparan la precisión de las diversas técnicas de imagen 
demuestran que la resonancia magnética nuclear (RMN) es significativamente superior 
a la ecografía y la tomografía axial computarizada (TAC) (134, 135). Las ventajas de usar 
técnicas de RMN son diversas y es que tienen una alta sensibilidad y especificidad para 
detectar esteatosis cuando la grasa hepática es incluso inferior del 5% (135, 136). 
Asimismo, la evaluación de la esteatosis se realiza de manera objetiva mediante un 
índice cuantitativo altamente reproducible denominado “fracción de grasa por densidad 
protónica” que se define como la cantidad de grasa hepática resultante de dividir la 
cantidad de protones unidos a la grasa por la cantidad de todos los protones en el hígado 
(137). 
Elastografía hepática 
Para detectar EHNA y fibrosis no se puede realizar con precisión mediante 
técnicas ecográficas o de RMN convirtiendo la biopsia del tejido hepático en el único 
método fiable para tal fin (125, 133). Sin embargo, la elastografía ecográfica hepática, 
mediante la medición de la rigidez del hígado, se está convirtiendo en un método válido 
para el diagnóstico de la fibrosis (138). 
La elastografía incluye medición de ondas de corte y elastografía transitoria, las 
cuales han demostrado una elevada sensibilidad para diferenciar la gravedad de la 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 24 
 
fibrosis en estadios leves a más avanzados. Sin embargo, la rigidez hepática no se 
correlaciona con el grado de inflamación, por lo que no resulta de utilidad para la 
evaluaciónde aquellos pacientes con EHNA sin fibrosis (139-141). 
1.1.5.3. TÉCNICAS DE CRIBADO PARA EL DIAGNÓSTICO DE HÍGADO GRASO 
Índice de Hígado Graso 
Para lograr diagnosticar la EHGNA en sus etapas iniciales y con costos de salud 
reducidos, se han estado utilizado biomarcadores clínicos y de laboratorio en diversos 
modelos predictivos (126, 142-144). 
En 2006, Bedogni et al., a través de la combinación de diversas mediciones de 
rutina en la práctica clínica como son TG, GGT, circunferencia de cintura (CC) e IMC (145, 
146), desarrollaron un algoritmo para una predicción simple y precisa de la EH en la 
población general llamado “Índice de Hígado Graso” (FLI de sus siglas en inglés, Fatty 
Liver Index)(145). 
El FLI es una herramienta de detección no invasiva para el diagnóstico de EHGNA 
que ha sido validada a través de ecografías hepáticas y resultados de RMN (147) y que 
además se ha comprobado que logra demostrar la asociación con RI, SMet y DM2 (144, 
148). 
Los valores del FLI varían de 0 a 100, donde puntuaciones <30 descartan la 
existencia de esteatosis con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 64%, los 
valores de FLI entre 30 y 59 indican un riesgo indeterminado e intermedio de EHGNA, 
por lo que el hígado graso no podría confirmarse ni descartarse, mientras que los valores 
de FLI 60 detecta con precisión la EH con una sensibilidad del 61% y una especificidad 
del 86% (145). 
El FLI se calcula a través de la siguiente formula descrita por Bedogni et al. (145): 
𝐹𝑎𝑡𝑡𝑦 𝐿𝑖𝑣𝑒𝑟 𝐼𝑛𝑑𝑒𝑥 (𝐹𝐿𝐼) = 
𝑒0.953𝑦
(1 + 𝑒0.953𝑦)
𝑥100 
donde y = ln (TG) + 0.139 × IMC + 0.718 × ln (GGT) + 0.053 × CC – 15.745 
Introducción 
 
 25 
Aquí, TG se expresan como mg/dl; el IMC se expresa en kg/m2; GGT se expresa 
como U/l; y CC se mide en cm. 
En el caso de grandes estudios poblacionales el FLI se utiliza como una alternativa 
para la evaluación el grado de esteatosis (144, 145), ya que el algoritmo ha sido validado 
como un sistema de puntuación de riesgo en la identificación de EHGNA en la población 
general, presentando un área bajo la curva (AUC) de 0,84 (133). 
1.2. DIABETES TIPO 2 
La diabetes tipo 2 se trata de un trastorno metabólico multifactorial crónico 
considerado un problema de salud pública mundial cuya prevalencia ha aumentado 
constantemente durante las últimas décadas y, actualmente, es una de las principales 
causas de morbimortalidad en población adulta (149, 150). A pesar de que 
aproximadamente el 50% de las personas con diabetes en todo el mundo no están 
diagnosticadas (151), la Federación Internacional de Diabetes (IDF) en 2021 situó la 
prevalencia mundial de la diabetes en 537 millones de personas y prevé que para 2045 
esa cifra aumente hasta alcanzar los 783 millones de personas (152). Consecuencia 
directa de los cambios de estilo de vida y en los cambios demográficos que nos llevan 
hacia un envejecimiento de la población. 
La DM2 se trata del tipo más común de diabetes y es una afección altamente 
relacionada con los estilos de vida que puede retrasarse, prevenirse e incluso revertirse 
mediante intervenciones apropiadas (153, 154). Además, se trata de una patología de 
etiología multigénica que está asociada con la obesidad y la RI (155). Al mismo tiempo, 
la DM2 es una enfermedad asintomática (156) que se asocia con enfermedades 
cardiovasculares, cáncer, enfermedades dentales, incremento de las hospitalizaciones y 
prolongación de las estancias hospitalarias (157), y una disminución de la calidad de vida 
y esperanza de vida reducida (158). Asimismo, la DM2 tiene un enorme impacto 
económico en los sistemas de salud y en las personas y sus familias, por lo que es 
conveniente trabajar desde la salud pública para evitar y reducir la huella que la DM2 
produce en la sociedad (159). 
 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 26 
 
Figura 3. Número de personas con diabetes en el mundo y por región de la IDF en 2021 
– 2045 (20-79 años) (152). 
La DM2 está precedida por una fase latente y asintomática llamada 
“prediabetes”, “hiperglucemia intermedia” o “disglicemia” que es definida como un 
estado intermedio de hiperglucemia en el que los individuos presentan umbrales de 
glucosa en sangre superiores a lo normal pero inferiores a los niveles establecidos para 
el diagnóstico de la DM2 (160). Esta afección incluye los trastornos disglicémicos de la 
glucosa en ayunas y glucemia posprandial llamados glucosa basal alterada (GBA) e 
intolerancia a la glucosa (ITG), respectivamente (161). La prediabetes se puede 
identificar de forma sencilla y es potencialmente modificable a través de medidas 
simples y rentables que nos brindan una forma efectiva de combatir la carga de atención 
sanitaria de la diabetes (160). 
 
Introducción 
 
 27 
1.3. PREDIABETES 
 
1.3.1. ORIGEN DE LA PREDIABETES 
El primer informe sobre criterios diagnósticos de diabetes mellitus fue publicado 
por la OMS en 1965 (162). Los términos originales utilizados para clasificar a aquellas 
personas que presentaban una glucosa plasmática entre el rango de normalidad y 
diabetes fueron “diabetes limítrofe” y “diabetes química” (163). Aunque no describieron 
ningún tipo de medida para el manejo de esta condición de salud, en 1979 se mencionó 
por primera vez el concepto de ITG con la intención de evitar el estigma que conlleva la 
palabra diabetes, ya que la ITG lograba identificar personas con alto riesgo de desarrollar 
DM2 y ECV, pero que a su vez era posible la reversión a la condición de normalidad 
glucémica ya que la prediabetes no conduce inevitablemente a la DM2 (164). Por otro 
lado, no fue hasta el año 1999 que se introdujo el término GBA para explicar la 
disglucemia plasmática en ayunas (12). Sin embargo, todas estas situaciones, aisladas o 
conjuntamente, no deben considerarse entidades clínicas por sí mismas, sino FR 
elevados para el desarrollo de DM2 y de sufrir complicaciones y ECV (157, 165). 
Los conceptos de ITG y GBA se han incluido indistintamente bajo las condiciones 
de hiperglucemia no diabética, alteración de la regulación de la glucosa (ARG) y/o 
alteración del metabolismo de la glucosa (AMG) (12). A pesar de ello, se recomienda que 
el término prediabetes se utilice para abordar los trastornos de AMG cuando se 
comunica a la población general (166). 
La prediabetes fue reconocida como un importante problema de atención 
sanitaria a finales de los años 90 y principios de los 2.000 tras la publicación de diversos 
estudios de prevención de la DM2 (167, 168). La American Diabetes Association (ADA) 
en su declaración de 2003, utilizó el término prediabetes para incluir los estados de 
hiperglucemia, ITG y GBA, que ya habían sido definidos hasta el momento por los 
comités de expertos de la OMS y la ADA (169). 
Por otro lado, y teniendo en cuenta la elevación glucémica continua y que la 
progresión a DM2 puede prolongarse en el tiempo, junto a las a las complicaciones 
vasculares que se desarrollan previo diagnóstico de la DM2, la prediabetes es un estadio 
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 28 
 
preclínico que ofrece una oportunidad de identificar sujetos a riesgo y poder así, reducir 
la incidencia y su impacto de la enfermedad (170). 
1.3.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA PREDIABETES 
Los criterios para el diagnóstico de la prediabetes se basan en parámetros 
bioquímicos donde se incluyen, como mínimo, una de las siguientes condiciones: GBA, 
ITG y/o alteración de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) (171-173). Diversos estudios 
epidemiológicos han evidenciado una falta de concordancia entre la HbA1c y las pruebas 
basadas en la glucosa (GBA, ITG) para un adecuado diagnóstico de la prediabetes (174-
177). Por ello, la Sociedad Española de Diabetes (SED) recomienda realizar cribados 
oportunistas para la detección precoz de aquellos pacientes con riesgo de desarrollar 
DM2 mediante la escala validada Finnish Diabetes RiskScore (FINDRISC) (178, 179), ya 
que se trata de una herramienta de cribado especialmente diseñada para valorar el 
riesgo individual de desarrollar DM2 en un plazo de 10 años. 
El hecho de que algunos individuos presenten GBA o ITG aisladas, apunta a que 
existen diferentes mecanismos fisiopatológicos que provocan las alteraciones en la 
homeostasis de la glucosa (180). Los individuos con GBA aislada tienen mayor resistencia 
hepática a la acción de la insulina, mientras que aquellos con ITG aislada tienen un 
aumento a la resistencia periférica, predominantemente en el tejido muscular, y una 
sensibilidad hepática a la acción de la insulina normal o ligeramente disminuida. 
Aquellas personas con anormalidades en ambos parámetros tienen un aumento de la 
resistencia a la acción de la insulina en el hígado y tejido muscular, lo que le confiere el 
doble de probabilidades de progresar a DM2 en comparación con tener solo una 
anormalidad (181). 
En la actualidad existen discrepancias entre los principales organismos 
internacionales para alcanzar un consenso estandarizado sobre los criterios diagnósticos 
de prediabetes en función de la GBA y de la HbA1c (171, 179). La ADA definió la 
prediabetes como una GBA de 100 a 125 mg/dL (182), mientras que el National Institute 
for Health and Care Excellence (NICE), el International Expert Committee (IEC), la SED y 
la OMS definieron la prediabetes como una GBA de 110 a 125 mg/dL (161, 171, 179, 
183). En 2003, la ADA tomó la decisión de reducir su límite inferior a 100 mg/dL con la 
Introducción 
 
 29 
intención de mejorar su sensibilidad y especificidad para predecir la DM2 (184). En 
cuanto al nivel de HbA1c, la ADA recomienda un punto de corte de 5,7% a 6,4%, mientras 
que las guías NICE, SED y IEC recomiendan unos puntos de corte de 6,0% a 6,4% (185). 
Por otro lado, la OMS no recomienda tener en cuenta valores de HbA1c por debajo de 
6,5%, ya que considera que no existen suficientes evidencias como para poder 
interpretarla adecuadamente (186). Mientras que los criterios de la OMS tienen la tasa 
de falsos positivos más baja para la progresión a DM2, los criterios de la ADA presentan 
las tasas de falsos negativos más baja y la sensibilidad más alta (187, 188). En particular, 
según los criterios de la ADA, un tercio de la población mundial tiene prediabetes, 
aunque muchos de ellos solo tienen un bajo riesgo de morbilidad y mortalidad (189, 
190). La definición de las diferentes categorías de riesgo se refleja en la Figura 4. 
Figura 4. Categorías de riesgo de diabetes tipo 2 según los diferentes organismos 
internacionales. 
Tal como se puede observar, la decisión del panel de expertos de la OMS de 
mantener sus valores de HbA1c a 6,0%, y no bajarlos a 5,7% como la ADA, va en línea 
con las opiniones de otras guías europeas como la NICE y pretende evitar el 
sobrediagnóstico y la innecesaria medicalización de un FR que no se trata de una 
enfermedad (161). Tal como ha mostrado un estudio publicado en el Reino Unido, si se 
aplicaran los criterios ADA (HbA1c 5,7% - 6,4%), más de la mitad (50,6%) de los adultos 
mayores de 40 años y con sobrepeso (Índice de Masa Corporal (IMC) >25 kg/m2) serían 
diagnosticados de prediabetes (191). 
ADA
100 – 125
mg/dl
140 – 199
mg/dl
5,7 – 6,4%
NICE
110 – 125
mg/dl
(6,1 – 6,9 mmol/l)
No aceptada
5,7 – 6,4%
SED
110 – 125
mg/dl
(6,1 – 6,9 mmol/l)
140 – 199
mg/dl
(7,8 – 11,0 mmol/l)
5,7 – 6,4%
IEC
110 – 125
mg/dl
(6,1 – 6,9 mmol/l)
140 – 199
mg/dl
(7,8 – 11,0 mmol/l)
5,7 – 6,4%
OMS
110 – 125
mg/dl
(6,1 – 6,9 mmol/l)
140 – 199
mg/dl
(7,8 – 11,0 mmol/l)
No aceptada
Test
Glucosa 
Basal 
Alterada
Test de
Intolerancia a 
la Glucosa
HbA1c
(5,6 – 6,9 mmol/l)
(7,8 – 11,0 mmol/l)
(39 – 47 mmol/l)
(6,1 – 6,9 mmol/l) (6,1 – 6,9 mmol/l) (6,1 – 6,9 mmol/l) (6,1 – 6,9 mmol/l)
(7,8 – 11,0 mmol/l) (7,8 – 11,0 mmol/l) (7,8 – 11,0 mmol/l)
(42 – 47 mmol/l) (42 – 47 mmol/l) (42 – 47 mmol/l)
o
o
o o o o
o o o o
Sergio Fresneda Genovard – Tesis doctoral 
 30 
 
1.3.3. PREVALENCIA DE LA PREDIABETES 
Según apunta el último informe publicado por la IDF en 2021, la ITG afecta a 541 
millones de personas a nivel mundial y, se prevé que alcance los 622,7 millones en 2030 
y los 730,3 millones para el año 2045 (152). La prediabetes, al tratarse de una afección 
asintomática, se diagnostica a través de exámenes de detección o de manera 
oportunista cuando se le realizan pruebas para detectar otras afecciones (160). Este 
factor, además de las diferencias entre los criterios diagnósticos, hace que la prevalencia 
de prediabetes se haya reportado de forma altamente variable en diferentes estudios, 
situando su prevalencia entre el 27% y el 49% de la población mundial (189). Además, 
cabe destacar que la prevalencia de la prediabetes es variable en función de diversos 
factores como son las diferentes metodologías y estrategias de detección de riesgo 
adoptadas por las organizaciones sanitarias, la edad, el género, las disparidades étnicas, 
el NSE o lugar de residencia, donde hasta el 72,2% de la población con prediabetes vive 
en países de ingresos bajos y medios (151, 160). 
Dentro de los primeros estudios más robustos que abarcaron la epidemiología 
de la DM2 y la prediabetes en la región europea, encontramos el estudio DECODE 
(Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), llevado 
a cabo en 1998 (192). Dicho estudio concluyó que la prevalencia de prediabetes en 
Europa fue de moderada a baja en comparación con otros informes mundiales y que la 
ITG es más común que la GBA en la mayoría de las poblaciones europeas. Así, la ITG es 
más común en hombres excepto en el grupo de edad de mayores de 70 años. Mientras 
que la prevalencia de GBA aumenta con la edad, la ITG se estabiliza a edades medias 
(40-50 años), menos en las mujeres que aumenta progresivamente hasta los 70 años 
(193). Más recientemente, una revisión sistemática con metaanálisis determinó que la 
prevalencia de personas que presentan una alteración en la regulación de la glucosa en 
Europa se situó en el 22,3% de la población, donde las estimaciones medias de 
prevalencia fueron del 11,4% para la ITG, del 8,4% para la GBA (110-125 mg/dL) y el 2,5% 
para la combinación de ambas (194). De tal modo, se evidenció cómo los criterios 
diagnósticos que utilizaron los diversos países tuvieron un efecto significativo en la 
prevalencia de la ITG. Además, la prevalencia aumentó a medida que incrementaba la 
edad de la población, pero no observaron diferencias estadísticamente significativas 
Introducción 
 
 31 
según género, a pesar de que las estimaciones de ITG fueron más altas en hombres que 
en mujeres. 
En lo que respecta a España, el estudio poblacional Di@bet.es publicado en 2012, 
situó la prevalencia de la prediabetes en un 14,8% del total de la población española, las 
estimaciones medias fueron del 9,2% para la ITG, del 3,4% para la GBA considerando el 
rango de 110-125 mg/dL, y el 2,2 para la combinación de ambas (195). 
1.3.4. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA PREDIABETES 
Los principales FR que caracterizan la prediabetes coinciden en mayor o menor 
medida con los mismos factores que los de la DM2, es decir, que la mayoría de las 
personas con prediabetes tienen diversos FR y/o comorbilidades relacionadas que son 
habituales en la diabetes (182, 196). 
Entre los FR no modificables cabe destacar los antecedentes familiares de DM2 
y la edad avanzada, mientras que entre los FR modificables se encuentran la obesidad, 
especialmente la obesidad abdominal, la HTA, la dislipemia, la hipertrigliceridemia, los 
niveles bajos de colesterol HDL, la inactividad física y presentar un patrón dietético poco 
saludable, entre otros (196-198). Además, se ha observado que los cambios 
fisiopatológicos, como la disminución en la secreción de la insulina endógena y el 
aumento de la RI, afecciones propias de