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Enfermedad del hígado graso no alcohólico: paradigmas en evolución Amedeo Lonardo , Fabio Nascimbeni , Mauro Maurantonio , Alessandra Marrazzo , Luca Rinaldi yLuigi Elio Adinolfi World J Gastroenterol . 2017 sep 28; 23 (36): 6571–6592. . Resumen Consejo central: la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad pandémica. La evidencia reciente destaca los nuevos conceptos en la heterogeneidad clínica y patógena de HGNA, un trastorno sistémico con una patogénesis multifactorial y manifestaciones clínicas proteicas. Aparte del fenotipo obeso clásico de HGNA, se ha reconocido una variante magra aunque metabólicamente anormal. La esteatosis simple ya no se considera una condición benigna; la resistencia a la insulina es necesaria pero no suficiente para la progresión de la enfermedad, y HGNA no es solo una mera manifestación hepática del síndrome metabólico, sino que puede anticipar el desarrollo del síndrome metabólico y las complicaciones cardio-renales. Ya se encuentran disponibles varias pruebas de diagnóstico no invasivas y están llegando nuevas opciones de tratamiento con medicamentos. INTRODUCCIÓN La enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA, por sus siglas en inglés) presenta un exceso de deposición de triglicéridos ectópicos intrahepáticos [ 1 ] en pacientes que están libres de etiologías competitivas de enfermedad hepática [ 2 ]. Es la enfermedad hepática más frecuente y se asocia con un amplio espectro de trastornos hepáticos que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (HCC) [ 3 ]. Además, las comorbilidades frecuentes de HGNA incluyen condiciones cardio-renales-metabólicas específicas y un mayor riesgo de cáncer hepático / extrahepático [ 4 ]. HGNA es una enfermedad pandémica en todo el mundo, que ha sido paralela a las epidemias en curso de obesidad, diabetes tipo 2 (T2D) y síndrome metabólico (MetS) [ 4 ]. La prevalencia de HGNA se acerca al 25% -30% en las poblaciones generales de Europa y Estados Unidos; pero esta cifra aumenta a 80% -90% en cohortes seleccionadas de individuos dismetabólicos [ 5 - 7 ]. Los pacientes con HGNA tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular prematura, así como de mortalidad relacionada con el hígado [ 8 ]. Es preocupante que hasta el 50% de los casos HGNA-HCC puede ocurrir en ausencia de cirrosis, una circunstancia que a menudo empeorará el resultado [ 9 , 10 ]. El conocimiento acumulado desde 1980, cuando Ludwig nombró y describió NASH [ 11 ], ha desafiado a la mayoría de los paradigmas que habían estado en escena durante los 30 años anteriores. Por ejemplo, HGNA ahora se considera una condición sistémica compleja multifacética [ 12 , 13 ] que exhibe un dimorfismo sexual [ 14 ] y sigue un curso variable hepático y extrahepático [ 15 , 16 ]. Además, la evidencia reciente sugiere que la esteatosis simple puede progresar a NASH y fibrosis hepática avanzada [ 17 ] desafiando el dogma anterior de que "la esteatosis es una condición benigna". La resistencia a la insulina (IR) a menudo se asocia con HGNA pero es "necesaria pero no suficiente" para que la enfermedad progrese [ 18 ]. Además, HGNA puede aparecer en individuos delgados [ 19 , 20 ] y no es solo una mera "manifestación hepática de MetS", sino que puede anticipar el desarrollo de MetS [ 21 , 22 ]. HGNA se asocia con la secreción de hepatocinas diabetogénicas y biomarcadores inflamatorios que aumentan el riesgo de T2D incidente al afectar adversamente la homeostasis de la glucosa [ 23 ]. Es preocupante que HGNA y T2D estén vinculados por un "círculo vicioso" que conlleva un empeoramiento acelerado de la enfermedad hepática [ 24 ], un control metabólico más difícil y una aparición más temprana de complicaciones de la T2D [25 , 26 ]. La histórica teoría patógena de "dos golpes" [ 27 ] ha sido reemplazada por un modelo multifactorial, que recapitula más incisivamente la complejidad de la patogénesis de la enfermedad [ 28 ] al enfatizar las innumerables vías que conducen al mismo fenotipo hepático [ 29 ]. Una mejor definición del papel desempeñado por la genética en el desarrollo de HGNA [ 30 ] ha llevado a la idea de que, probablemente, existen dos tipos diferentes de HGNA: HGNA asociado y HGNA disociado de MetS, y que cada uno puede afectar de manera diferente al cardio-metabólico riesgo [ 31 , 32]. Además, la disminución del gradiente de riesgo de HGNA en las poblaciones de pacientes hispanos en comparación con los blancos no hispanos y los afroamericanos puede deberse a los polimorfismos en los genes que controlan el metabolismo [ 33 ]. La impresionante cantidad de datos que implican microbiota intestinal en el desarrollo de HGNA puede ilustrar bien el papel de la dieta en el aumento del riesgo de HGNA [ 34 - 36 ] e impactar significativamente nuestra comprensión de la patogénesis y el tratamiento de HGNA [ 4 ]. Con el tiempo, el enfoque de diagnóstico también ha sufrido cambios sustanciales. Los biomarcadores físicos y químicos no invasivos están ahora disponibles [ 37 ]. La biopsia hepática se reserva para casos seleccionados de HGNA en la práctica clínica y se realiza y repite más extensamente para evaluar nuevos fármacos [ 3 , 4 , 38 , 39 ]. Finalmente, recientemente se https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B5 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B10 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B12 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B13 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B14 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B15 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B16 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B17 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B18 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B26 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B27 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B28 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B30 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B32 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B33 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B34 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B37 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B39 han propuesto nuevas clasificaciones histológicas [ 40 ] y las ventajas y desventajas de cada sistema deben evaluarse cuidadosamente [ 41 ]. Dentro del marco complejo de heterogeneidad patogénico y clínico de diferentes poblaciones HGNA sintetizados en la Figura Figura 1,1 , esta revisión apunta a la difusión de los paradigmas másactualizados sobre HGNA y las posibles implicaciones para ambos propósitos de práctica y la investigación clínica. Figura 1 Hígado graso no alcohólico como condición patógena y clínicamente heterogénea. Representación esquemática de la heterogeneidad patógena y clínica de diferentes poblaciones de HGNA. Izquierda: HGNA "metabólico" se asocia con disfunción del tejido adiposo e IR y puede progresar hacia complicaciones hepáticas y extrahepáticas. A la derecha: el HGNA "genético" parece estar desconectado de la disfunción del tejido adiposo e IR, se asocia con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad hepática, pero probablemente se libra de complicaciones extrahepáticas. HGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico; NASH: esteatohepatitis no alcohólica; CHC: carcinoma hepatocelular. HGNA: A PANTALLA O NO A PANTALLA. PRINCIPIOS DE EPIDEMIOLOGIA Un debate en curso se refiere a si alguna vez se deben realizar campañas de detección para identificar a las personas de HGNA [ 38 , 42 ]. Aquellos que apoyan la evaluación argumentarían que los pacientes con HGNA son propensos a un exceso de morbilidad / mortalidad relacionada con el hígado y riesgo cardiovascular y, por lo tanto, necesitan un seguimiento intensivo; aquellos en contra responderían que no tiene sentido identificar HGNA, una condición para la cual no se dispone de un programa de tratamiento de medicamentos con licencia. En cualquier caso, dada la abrumadora prevalencia de HGNA en la población general de todo el mundo, cualquier enfoque sensible debe llevarse a cabo de acuerdo con nuestra comprensión de qué grupos específicos de individuos están expuestos al mayor riesgo de enfermedad. En la población general, se ha informado que la prevalencia de HGNA varía ampliamente del 6,3% al 51% en relación con las diferentes poblaciones / etnias evaluadas, así como con los métodos de diagnóstico utilizados para evaluar la cantidad de contenido de grasa intrahepática [ 43 ]. En particular, la técnica de diagnóstico utilizada para capturar casos de HGNA indudablemente ha afectado los resultados. Por ejemplo, las enzimas hepáticas son mucho menos sensibles que la ecografía; a su vez, la espectroscopia por RM es la más sensible, aunque esta técnica es costosa y no está disponible universalmente [ 3 ]. Basado en datos meta-analíticos, Younossi et al [ 6] han informado que, en Europa y en Estados Unidos, la prevalencia general de HGNA en la población general se aproxima al 25%. Sin embargo, hay áreas del mundo, como https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B41 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B42 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B43 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F1/ América del Sur y Medio Oriente, en donde la prevalencia media alcanza un pico de> 30%; a la inversa, África tiene la prevalencia mínima de HGNA en todo el mundo [ 6]. Estos datos impresionantes implican claramente que ninguna sociedad en el mundo puede invertir tantos recursos como para detectar a la población en general para HGNA. Es interesante, por lo tanto, que los modificadores de riesgo puedan ayudar a las autoridades de salud así como a los médicos en ejercicio a identificar a las personas que son particularmente propensas a desarrollar HGNA. Por ejemplo: sexo masculino, mediana edad y etnia hispana, todos refuerzan el riesgo de HGNA y, por el contrario, las mujeres jóvenes de ascendencia afroamericana tienen el riesgo más bajo de esta enfermedad [ 7 ]. Además de los modificadores fisiológicos anteriores, también se ha identificado un conjunto de modificadores metabólicos. Incluyen la hipertensión arterial y el MetS (cuya presencia duplica la prevalencia de HGNA hasta el 50% de los individuos); Obesidad, dislipidemia y T2D [ 7]. En la población general, las mujeres están protegidas contra el desarrollo de HGNA debido a su perfil hormonal y / o conjunto de cromosomas. A la inversa, las mujeres con T2D están expuestas al mismo riesgo de HGNA que los hombres, lo que indica que la T2D deroga dicha protección relacionada con el género [ 7 , 14 ]. PATOGENIA DE HGNA: DE DOS A HITS MÚLTIPLES En los últimos años, se ha vuelto cada vez más evidente que lo que inicialmente se había llamado la "hipótesis de dos aciertos" de HGNA, en la que el IR actuó como el "primer acierto" al inducir la acumulación de lípidos en los hepatocitos y aumentar la vulnerabilidad del hígado a nuevos ataques , conocido como el "segundo golpe", que, a su vez, promovió la lesión hepática, la inflamación y la fibrosis, es probablemente demasiado simplista [ 27 , 44 ]. HGNA humana es más bien una enfermedad multi-factorial, no transmisibles como resultado de una compleja interacción entre múltiples “éxitos” ambientales y metabólicas y un fondo genético que predispone [ 45 ] (Figura (Figura 2).2). Una "hipótesis de múltiples impactos paralelos" parece más apropiada para recapitular la complejidad de la patogénesis de la EHGNA [ 28 ], que resulta de numerosos eventos que se originan en el hígado, el tejido adiposo, el tracto gastrointestinal y el músculo [ 45 ]. Figura 2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B14 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B27 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B45 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B28 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B45 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F2/ Patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico: de dos a múltiples golpes paralelos. Representación esquemática del grado creciente de complejidad que se obtiene al pasar de las teorías anteriores [ 27 ] a paradigmas patógenos más actualizados [ 28 ]. Arriba: Hipótesis de los "dos golpes": esteatosis, el primer "golpe", sensibiliza al hígado con el segundo "golpe": estrés oxidativo, endotoxina, agotamiento de ATP y formación de aductos [ 44 ]. Parte inferior: la hipótesis de los "múltiples éxitos" considera múltiples insultos que actúan juntos en sujetos genéticamente predispuestos para inducir HGNA y proporciona una explicación más precisa de la patogénesis de HGNA. Estos impactos incluyen IR, hormonas secretadas por el tejido adiposo, factores nutricionales, microbiota intestinal y factores genéticos y epigenéticos [ 28].]. HGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico; TLRs: receptores tipo Toll. Un estilo de vida poco saludable, caracterizado por el sedentarismo y la dieta alta en calorías, es crucial para el desarrollo y la progresión de HGNA. El desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto determina la expansión de los depósitos de grasa, que se inflaman y resisten a la insulina, y liberan mayores cantidades de ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo, lo que conducea la acumulación de grasa ectópica en el hígado, los músculos esqueléticos y el páncreas [ 46 ]. El contenido de lípidos hepáticos se deriva principalmente del aumento de la lipólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo y, en menor medida, de las grasas y azúcares de la dieta, y de la lipogénesis de novo [ 47].]. Además, el tejido adiposo disfuncional sobreproduce las citoquinas proinflamatorias, como la leptina y la resistina, mientras que la liberación de adipocinas antiinflamatorias, como la adiponectina, se reduce, lo que mejora aún más la progresión de la HGNA [ 48 ]. El papel de la acumulación intrahepatocítica de lípidos tóxicos específicos, a través de la lipotoxicidad y la inflamación, se ha convertido en un actor clave en la patogénesis de la NASH y sus complicaciones sistémicas [ 49 ]. Los ácidos grasos saturados se han encontrado elevados en pacientes con NASH e inducen inflamación y apoptosis de hepatocitos a través de la activación de JNK / estrés del retículo endoplásmico y estrés oxidativo / disfunción mitocondrial [ 50]. La acumulación de diacilglicerol y ceramida en el hígado altera la señalización de la insulina hepática, estimula la gluconeogénesis y promueve el desarrollo de hiperglucemia persistente y, finalmente, la T2D [ 51 ]. Estilo de vida poco saludable también resulta en disbiosis, es decir . Cambios cuantitativos y cualitativos de la composición de la microbiota intestinal [ 52 ]. En HGNA se ha descrito un aumento de la proporción de Firmicutes / Bacteroidetes y los cambios en los aspectos funcionales basados en metagenómica de la microbiota intestinal [ 53 ]. La microbiota intestinal puede contribuir al desarrollo y la progresión de HGNA al desencadenar (tanto directamente como a través de productos finales del metabolismo bacteriano) diferentes vías de señalización, al aumentar la eficiencia de la extracción calórica de los alimentos e inducir la translocación de productos bacterianos a través del intestino aumentado. permeabilidad [ 54 - 57]. El patrón molecular asociado a patógenos circulantes (PAMP) y los patrones moleculares asociados a daños (DAMP) interactúan con la familia de receptores de reconocimiento de patrones (receptores tipo toll, TLR) en el hígado e inducen varias vías proinflamatorias, incluida la sobreexpresión de Citoquinas / quimiocinas, producción de especies reactivas de oxígeno y activación del inflamasoma [ 58 , 59 ]. Es de destacar que la activación del inflamasoma de la proteína 3 del receptor tipo Nod, regulada al alza por los TLR en respuesta a la presencia de PAMP y DAMP, se ha asociado con un nuevo mecanismo de muerte celular, denominado piroptosis de hepatocitos [ 60 ]. Varios receptores nucleares con sus cascadas moleculares son objetivos farmacológicos prometedores para el tratamiento de la EHGNA, dado su papel fundamental en la regulación de la homeostasis energética y las vías metabólicas. Debido al desarrollo de fármacos dirigidos específicos, los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR), el receptor farnesoide X (FXR) y los receptores X del hígado (LXR), ahora merecen toda la atención. La superfamilia de PPAR incluye PPAR-α, PPAR-β / y PPAR-γ. El PPAR-α, expresado principalmente en el hígado y los músculos, modula las tasas de catabolismo de los ácidos grasos, la lipogénesis y la síntesis del cuerpo de la cetona actuando como un sensor de nutrientes. El PPAR-γ, expresado abundantemente en el tejido adiposo, promueve la diferenciación de los adipocitos y el almacenamiento de triglicéridos, y regula la homeostasis de la glucosa. PPAR-β /, expresado universalmente en todos los tejidos orgánicos, Regula la glucosa y el metabolismo de las lipoproteínas y ejerce un papel antiinflamatorio. El FXR, expresado principalmente en el hígado y el intestino, actúa como un sensor de ácidos biliares y media los efectos de señalización ejercidos por el ácido biliar en la glucosa y el metabolismo de los lípidos. Los LXR sirven como sensores de lípidos en el hígado y participan en la regulación del metabolismo del colesterol y los ácidos grasos. El papel de los receptores nucleares en la fisiopatología de HGNA se ha revisado exhaustivamente en otra parte [15 ]. El papel del músculo esquelético en la patogénesis de HGNA es una cuestión de investigación creciente [ 23 ]. El almacenamiento de lípidos intra-miocelular es un paso temprano de la acumulación de grasa ectópica y el IR sistémico, conduce a un aumento de la administración de glucosa al hígado, donde se convierte en sustrato para la lipogénesis hepática de novo, y se ha asociado con HGNA [ 61 , 62 ]. En consecuencia, la sarcopenia, una condición patológica caracterizada por la pérdida generalizada de masa y fuerza esquelética, se ha propuesto recientemente como un factor clave adicional en la patogenia de HGNA [ 63 - 65]]. Las mioquinas, como la irisina, que se produce en respuesta a la actividad física y ejerce varios efectos metabólicos beneficiosos, pueden explicar en parte estas asociaciones [ 66 , 67 ]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B27 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B28 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B28 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B46 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B47 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B48 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B49 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B50 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B53 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B54 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B57 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B58 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B59 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B60 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B15 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B61 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B62 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B63 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B65 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B66 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B67 LA HGNA COMO ENTIDAD DE ENFERMEDADES HETEROGÉNICAS: EL PAPEL DE LA GENÉTICA HGNA es un trastorno complejo con una historia natural variable. La sutil variación genética entre pacientes y los factores ambientales se combinan para determinar la variación en la progresión de la enfermedad [ 68 ]. Varias características clínicas son indicios de que la genética juega un papel importante en HGNA. Primero, hasta un cuarto de la población general está en riesgo de enfermedad progresiva; sin embargo, solo una minoría experimentará una morbilidad relacionada con el hígado [ 69 ]. En segundo lugar, tanto el desarrollo como la progresión de la enfermedad tienden a agruparse como rasgos distintos entre las "familias de HGNA" [ 7 , 70 ]. Tercero, entre los no diabéticos, el HGNA típicamente afectará a los hombres más a menudo que a las mujeres [ 7]] que, además de las variaciones hormonales, pueden reflejar factores genéticos. Cuarto, aunque HGNA está estrictamente relacionado con la obesidad [ 7 ] no todos los sujetos obesos desarrollarán HGNA y, lo que es más importante, HGNA también se puede encontrar en individuos no obesos [ 20 ]. Por estos motivos, en los últimos años, la atención científica se ha centrado en las características genéticas de HGNA. Rol de PNPLA3, TM6SF2 y MBOAT7 Entre todos los genes analizados, la proteína 3 que contiene el dominio de la fosfolipasa de tipo patatina (PNPLA3, también llamada adiponutrina) y la super-familia 2 de la membrana trans 6 (TM6SF2) se consideraque desempeñan el papel más importante. Más recientemente, el gen 7 que contiene el dominio O-aciltransferasa unido a membrana (MBOAT7) también ha ganado atención. Todos ellos están involucrados en el proceso de acumulación intrahepática de triglicéridos. El gen PNPLA3 codifica una proteína 481-aminoácido expresada en el hígado y tejido adiposo, con la función de la triglicérido hidrolasa y la transacilasa acetil-CoA-indipendente, que sugiere un doble papel de la actividad de la lipasa catabólica y la actividad lipogénica anabólica [ 71 - 73 ]. La variante no sinónimo rs738409 de PNPLA3 es un polimorfismo genético caracterizado por la sustitución de isoleucina por metionina en la posición 148 (I148M). Los estudios muestran consistentemente una fuerte asociación entre la variante I148M y la acumulación de triglicéridos hepatocelulares [ 74 - 76]. La variante I148M es un alelo de pérdida de función que determina un metabolismo hepático lipídico alterado, que eventualmente conduce a la acumulación de lípidos en las gotitas hepáticas, menor secreción hepática de VLDL y menor producción de adiponectina [ 77]. La adiponectina es una proteína con actividad antiinflamatoria y propiedades onco- supresoras; los niveles más bajos de adiponectina en circulación pueden explicar la propensión de la variante I148M a la progresión de HGNA a NASH y al mayor riesgo de CHC [ 77 , 78 ]. TM6SF2 , también conocido como KIAA 1926, es un gen en el locus 19p13.11, con función biológica desconocida que codifica una proteína alta expresada en el intestino delgado, riñón e hígado. Participa en la fisiopatología de la HGNA modificando la secreción hepática de lípidos; una disminución en la expresión hepática de esta proteína se asocia con un aumento en el tamaño y el número de gotitas de lípidos hepatocíticos [ 79 ]. En particular, los estudios han demostrado que una variante de TM6SF2, rs58542926 c.449 C> T (E167K), se asocia con la evolución de HGNA, también con dislipidemia y riesgo cardiovascular. El alelo de variante menor (T) está relacionado con una reducción de la excreción de VLDL hepática y un nivel más bajo de triglicéridos circulantes y colesterol LDL. A la inversa, el alelo C se asocia con una mayor excreción hepática de VLDL, triglicéridos séricos y colesterol. Por lo tanto, el alelo menor presenta un mayor riesgo de enfermedad hepática avanzada, aunque protege contra enfermedades metabólicas y cardiovasculares [ 80 ]. A la inversa, el aumento del riesgo metabólico se asocia con el alelo C [ 81 ]. Morris et al [ 82 ]. según su gran metaanálisis, se ha planteado la hipótesis de una correlación con la variante del alelo T y el riesgo de desarrollar DT2, pero esta teoría aún no se ha confirmado [82 ]. Recientemente, se ha demostrado que la variante del gen TM6SF2 ( E167K ) está asociada con un perfil lipidómico alterado que presenta una deficiencia de fosfatidilcolina poliinsaturada y un exceso de ácidos grasos libres poliinsaturados en el hígado. Este perfil lipidómico produce una disminución de las concentraciones de VLDL en circulación y un aumento del contenido de grasa hepática [ 83 ]. Además, se ha encontrado que el mismo polimorfismo modula el lipidmetabolismo posprandial, la oxidación de nutrientes y la homeostasis de la glucosa en respuesta a la grasa dietética [ 84 ]. Estos hallazgos son compatibles con la idea mencionada anteriormente de que los portadores de polimorfismos TM6SF2 pueden estar específicamente expuestos a enfermedades relacionadas con el hígado en lugar de manifestaciones vasculares de HGNA. Finalmente, se ha demostrado recientemente que la variante rs641738 C> T en el gen MBOAT7, que está involucrada en la remodelación de la cadena acil del fosfatidilinositol, aumenta el riesgo de desarrollar HGNA; Inflamación y fibrosis [ 85 , 86 ]. HGNA magro Como se informó anteriormente en esta revisión, los factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de HGNA. Este papel de la genética se refuerza aún más cuando se toma en consideración a los pacientes magros de HGNA. Es bien sabido que HGNA se encuentra a menudo en pacientes obesos y dismetabólicos. En consecuencia, el fenotipo "Lean HGNA" ha atraído el interés entre los investigadores en la medida en que presenta una adiposidad visceral expandida selectivamente, aunque conserva un índice de masa corporal normal y, a veces, incluso una circunferencia de cintura normal. De manera preocupante, estos individuos desarrollan IR y dislipidemia aterogénica de manera similar a los pacientes obesos y, por lo tanto, en el pasado se los alude como "peso normal, obesidad metabólica" [ 87].]. Los casos de HGNA magra se han descrito entre diferentes poblaciones étnicas, principalmente entre los asiáticos, que tienden a desarrollar complicaciones metabólicas de la obesidad para valores de IMC inferiores a los de los caucásicos [ 88 , 89 ]. El (los) mecanismo (s) a través de los cuales se desarrolla (n) el (los) desarrollo (s) delgado (s) de la HGNA está mal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B68 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B69 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B70 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B71 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B73 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B74 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B76 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B77 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B77 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B78 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B79 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B80 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B81 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B82 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B82 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B83 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B84 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B85 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B86 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B87 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B88 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B89 caracterizado y la enfermedad a menudo no se reconoce. Aunque es probable que el papel de los factores genéticos sea más sustancial en el "HGNA magro" que en el "HGNA obeso" [ 90 ], un estudio estadísticamente sofisticado reciente ha sugerido que tanto los pacientes del HGNA magros como los obesos comparten características comunes de riesgo cardio-metabólico y que las primeras, a pesar del peso corporal normal, tienen un exceso de adiposidad abdominal y otras características de MetS [ 19]]. En consecuencia, también los pacientes con HGNA magra pueden beneficiarse de un aumento de la actividad física que es eficaz para reducir la grasa visceral [ 91 ]. Es de destacar que los hallazgos de un estudio muy reciente confirman que el desarrollo y la progresión de HGNA se derivan de una interacción compleja entre el factor genético y ambiental, al demostrar claramente la presencia de una sinergia entre la adiposidad y el riesgo genético de HGNA conferido por múltiples loci [ 92 ] . ESTRATEGIAS DE DIAGNÓSTICO El diagnóstico y la estadificación de HGNA se basan completamente en la biopsia hepática. El examen histológico de muestras de tejido hepático es el estándar de oro para cuantificar la esteatosis, diagnosticar NASH y estadificar la fibrosis. La última de estas tres tareas tiene una gran importancia pronóstica, dado que la fibrosis se asocia con resultados relacionados con el hígado a largo plazo y, probablemente, cardiovasculares [93 - 95 ]. En las últimas dos décadas, se han sugerido diferentes criterios para calificar y clasificar las lesiones histológicas, y se han usado diferentes definiciones de EHNA [ 40 , 96 - 99]. Además de las discrepancias y la subjetividad en la interpretación, la biopsia hepática tiene limitaciones adicionales, como el costo, la invasividad y la variabilidad del muestreo, que limitan la viabilidad de este procedimiento en todos los pacientes con sospecha de HGNA y han solicitado el desarrollo de procedimientos de diagnóstico y estadificación no invasivos alternativos. A pesar de algunos inconvenientes intrínsecos y específicos [ 100 , 101 ], estas herramientas no invasivas, especialmente si se usan en combinación o secuencialmente, pueden ayudar a restringir el número y ayudar a una mejor selección de posibles candidatos para la biopsia hepática [ 102 ]. Clasificación histológica: ¿qué hay de nuevo? La esteatosis, es decir, un umbral mínimo del 5% de los hepatocitos que contienen gotas de grasa en la muestra de biopsia, es un requisito previo para el diagnóstico de HGNA. La definición histológica de NASH en adultos se basa en una combinación de tres lesiones elementales, es decir , esteatosis, balón hepatocelular e inflamación lobular [ 41 , 97 ]. Se han propuesto cuatro clasificaciones patológicas principales de HGNA: Matteoni, Brunt, Clasificación de Kleiner con el Puntaje de Actividad (NAS) de HGNA y el reciente algoritmo de Inhibición de Progresión del Hígado de Grasa (FLIP) con la puntuación de Esteatosis, Actividad y Fibrosis (SAF) [ 40 , 96 - 99 ]. En 2005, la NASH Clinical Research Network diseñó y validó un sistema de puntuación de características histológicas que abordaba el espectro completo de lesiones de HGNA. Actualmente, NAS es la clasificación histológica más utilizada para HGNA / NASH y su uso se recomienda para definir y cuantificar la actividad de la enfermedad en ensayos clínicos [ 98 ]. La NAS, que va de 0 a 8, se deriva de la suma de esteatosis (0-3), hinchamiento (0-2) e inflamación lobular (0-3). Sin embargo, al menos dos de sus tres componentes muestran una alta variabilidad entre los patólogos; y los datos sugieren cada vez más que la NAS está poco correlacionada con los factores de riesgo metabólicos [ 103 ], es incapaz de predecir la progresión de la fibrosis [ 104 ] y para pronosticar la mortalidad relacionada con el hígado y la mortalidad general en los pacientes con HGNA [93 , 94 , 105 ]. Más recientemente, Bedossa y el Consorcio FLIP crearon un algoritmo histológico simple (algoritmo FLIP) basado en un sistema de puntaje, el puntaje SAF (esteatosis, actividad, fibrosis) destinado a los patólogos para diagnosticar con seguridad la NASH, evaluar la gravedad de la enfermedad y limitar la interobservación de virus [ 40 , 99]. La puntuación SAF evalúa por separado la esteatosis, la actividad y la fibrosis. La actividad, que varía de 0 a 4, se deriva de la combinación de los valores semicuantitativos de la infiltración hepatocelular (0-2) y la inflamación lobular (0-2). La NASH de acuerdo con el algoritmo FLIP se diagnostica cuando la esteatosis, el inflado y la inflamación lobular se califican como ≥ 1. La principal discrepancia entre las puntuaciones de la NAS y la SAF es que la SAF no incluye la esteatosis en la puntuación de la actividad, debido al cuestionable papel de la esteatosis en sí.Como marcador de progresión de la enfermedad y pronóstico. Además, la etapa de fibrosis, el predictor más fuerte de resultados en la enfermedad hepática crónica, no se incluyó en el NAS. Esta novedosa clasificación histológica ha demostrado una excelente aplicabilidad y reproducibilidad entre los patólogos para la evaluación de las lesiones hepáticas en pacientes con obesidad mórbida y en pacientes HGNA con síndrome metabólico [ 40 , 99 ]. Sin embargo, tendrá que someterse a una nueva validación en la práctica clínica. Tabla Tabla11muestra las características principales de las puntuaciones de NAS y SAF y pone de relieve las principales diferencias entre estos sistemas de puntuación. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B90 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B91 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B92 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B93 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B95 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B96 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B99 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B100 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B102 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B41 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B97 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B96 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B99 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B98 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B103 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B104 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B93 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B94 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B105 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B99 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B99 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/table/T1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/table/T1/ tabla 1. Características principales y diferencias entre la puntuación de actividad de la esteatohepatitis no alcohólica y la puntuación de esteatosis, actividad y fibrosis NAS SAF Sistema de puntuación Esteatosis + Inflamación lobular + Vuelo en globo: 0-8 Esteatosis, Actividad (Inflamación Lobular + Globo), Fibrosis: S 0-3 , A 0-4 , F 0-4 Detalles de puntuación Esteatosis Esteatosis 0: <5% 0: <5% 1: 5% -33% 1: 5% -33% 2: 34% -66% 2: 34% -66% 3:> 67% 3:> 67% Inflamacion lobular Inflamacion lobular 0:00 0:00 1: <2 / 20X 1: <2 / 20X 2: 2-4 / 20X 2: ≥ 2 / 20X 3:> 4 / 20X Vuelo en globo (número de hepatocitos en globo) Vuelo en globo (tamaño y forma de los hepatocitos) 0: ninguno 0: hepatocitos normales 1: pocos 1: agrupaciones, citoplasma reticulado 2: muchos 2: hepatocitos agrandados Etapa de fibrosis Etapa de fibrosis F0: Ninguno F0: 0 F1a: zona 3 perisinusoidal, delicada. F1: zona 3 perisinusoidal (todas), o solo portal F1b: perisinusoidal, densa F2: zona 3 + portal F1c: solo portal F3: puente F2: 1a o 1b + portal F4: cirrosis F3: puente F4: cirrosis Abrir en una ventana separada NAS: puntaje de actividad NASH; SAF: punta de esteatosis, actividad y fibrosis; NASH: esteatohepatitis no alcohólica. Papel de las técnicas de imagen. Los métodos de imagen son las herramientas no invasivas más utilizadas para el diagnóstico de la esteatosis. Las principales ventajas de la ecografía son su seguridad, bajo costo, amplia disponibilidad y el escaneo general de los órganos abdominales. Tradicionalmente, la ecografía se ha considerado una técnica con una baja sensibilidad para identificar la infiltración del hígado graso cuando menos del 30% de los hepatocitos son esteatóticos. Es de destacar que un estudio reciente ha demostrado que la ecografía, especialmente cuando se implementa con mediciones estandarizadas y puntuaciones semicuantitativas, es sensible a una cantidad de esteatosis tan baja como el 10% [ 106] y puede predecir trastornos metabólicos y cambios histológicos del hígado [ 106 - 108]. Se necesitan más estudios para confirmar estos nuevos hallazgos. Las principales limitaciones de la ecografía son su incapacidadpara diferenciar la esteatosis de la fibrosis, los problemas con las personas con obesidad mórbida y la dependencia de su operador y maquinaria. El parámetro de atenuación controlada (CAP) es un nuevo método de cribado prometedor que mide la atenuación de ultrasonidos en el hígado utilizando señales obtenidas por la vibración controlada Transient elastometría (TE) (Fibroscan ® ). Curiosamente, la PAC parece ser más sensible en la detección de grados menores de esteatosis en comparación con otros métodos de imagen ampliamente disponibles. Además, al estar acoplado con las mediciones de rigidez hepática, tiene la ventaja de estimar simultáneamente la fibrosis hepática [ 108 - 110 ]. Sin embargo, la enfermedad subyacente, el IMC y la DT2 pueden afectar los hallazgos y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta en la interpretación de los resultados de la PAC [ 111 ]. En los últimos 10 años, se han implementado varias técnicas de ecografía con ultrasonido, entre ellas TE, elastografía de impulso de fuerza de radiación acústica (ARFI), elastografía 2D de onda de corte y elastografía de tensión en tiempo real. TE, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/table/T1/?report=objectonly https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B106 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B106 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B108 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B108 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B110 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B111 es el método elastográfico más estudiado para la estimación de la fibrosis hepática en la enfermedad hepática crónica; en HGNA, el TE puede usarse para descartar con confianza fibrosis severa y cirrosis (con un valor predictivo negativo de casi el 90%) y para controlar la progresión de la enfermedad [ 11 , 112 ]. Cabe destacar que la cantidad de esteatosis se ha convertido en un factor importante que afecta el rendimiento de las mediciones de rigidez hepática con TE [ 112 , 113]. Por este motivo, se ha sugerido que tener en cuenta los valores de la PAC puede mejorar la predicción de la fibrosis hepática por TE [ 113 ]. Las técnicas de imagen de resonancia magnética, y particularmente la espectroscopia de resonancia magnética, son capaces de cuantificar con precisión el contenido de grasa en el hígado; Las ventajas incluyen una alta sensibilidad para evaluar pequeñas cantidades de triglicéridos intrahepáticos y tomar muestras de un gran volumen hepático [ 114 ]. Más recientemente, la elastografía de resonancia magnética y la resonancia magnética multiparamétrica ofrecen la posibilidad de realizar una caracterización completa del tejido hepático mediante la evaluación de la esteatosis, la fibrosis y la hanemosiderosis al mismo tiempo [ 115 , 116 ], y se ha demostrado que son capaces de predecir resultados clínicos en pacientes con diversas enfermedades hepáticas crónicas, entre las que se incluye HGNA [ 117 ]. Sin embargo, el costo y la disponibilidad limitada restringen su uso a fines de investigación. Rendimiento y limitaciones de los biomarcadores. Se han desarrollado varios paneles de biomarcadores séricos para predecir la esteatosis, diagnosticar NASH y estimar la fibrosis [ 118 ], que son, en teoría, la herramienta de diagnóstico preferida para el cribado a gran escala y los estudios epidemiológicos en HGNA [ 4 , 38 ]. Por ejemplo, el índice de hígado graso de Bedogni (FLI, por sus siglas en inglés) se ha utilizado en gran medida para capturar la esteatosis en estudios epidemiológicos [ 119 ]. La fortaleza de la FLI como marcador sustituto proviene de la demostración de que puede predecir los resultados clínicos relacionados con el MetS, como el riesgo de T2D, la aterosclerosis acelerada y el riesgo cardiovascular, así como la mortalidad hepática, cardiovascular y relacionada con el cáncer [ 120 , 121]. Aunque clínicamente relevantes, estas asociaciones podrían transmitirse independientemente de la esteatosis per se, ya que FLI incorpora variables que forman parte del fenotipo MetS [ 101 ]. De hecho, estudios recientes han encontrado solo una correlación limitada entre la FLI y la cantidad de grasa hepática per se , como se define por biopsia hepática o espectroscopia de resonancia magnética [ 101 , 122 , 123]. En cuanto a la FLI, otros biomarcadores de esteatosis, como el índice de grasa hepática HGNA, el índice de esteatosis hepática y el producto de acumulación de lípidos, generalmente muestran un buen desempeño en la identificación de la esteatosis, aunque son incapaces de predecir el contenido de grasa hepática y están confundidos por histología hepática cambios distintos de la esteatosis, principalmente necroinflamación y fibrosis [ 101 , 123 ]. Con respecto a la posibilidad de diferenciar de forma no invasiva la NASH de la esteatosis simple, se han investigado varios biomarcadores (proteínas de fase aguda, citoquinas, marcadores de estrés oxidativo y apoptosis, como es el caso de los fragmentos de citoqueratina-18) y múltiples modelos complejos. pero la mayoría de ellos carecen de validación externa, solo han sido probados entre poblaciones seleccionadas y han sido inconsistentes en su desempeño de detección de EHNA [ 102 , 118 ]. Sin embargo, varios sistemas simples de puntuación de fibrosis no invasiva, entre los que se incluyen HGNA Fibrosis Score y Fib-4, pueden excluir de manera confiable la fibrosis avanzada en una alta proporción de pacientes con HGNA, lo que permite un uso más específico de la biopsia hepática [ 124 ]. Su uso en la práctica clínica está recomendado por guías hepatológicas actualizadas [ 4 , 38 ], y predicen de forma fiable las complicaciones relacionadas con el hígado y cardiovasculares y la muerte en pacientes con HGNA [ 125 - 127 ]. Sin embargo, se desarrollaron y validaron principalmente en pacientes menores de 65 años de edad, por lo que sus valores de corte deben adaptarse en los ancianos [ 128]]. Se ha demostrado que la combinación o el uso secuencial de diferentes sistemas de puntuación o diferentes técnicas no invasivas (biomarcador TE plus) mejora la precisión diagnóstica en la detección de fibrosis hepática grave, lo que reduce aún más la necesidad de una biopsia hepática [ 129 , 130 ]. Recientemente, varios miRNAs [ 131 ], biomarcadores epigenéticos [ 132 ], lipidomic [ 133 , 134 ], metabolomics [ 135 ] y perfiles proteómicos [ 136 ] se han expresado de manera diferente en pacientes con HGNA y podrían usarse como marcadores sustitutos de la lesión hepática progresiva. . Probablemente, un enfoque de múltiples dominios y múltiples componentes que integra variables de un conjunto diverso de fuentes de datos que se derivan de dominios fenotípicos, genómicos, lipidómicos, metabolómicos y proteómicos será la vía para futuras investigaciones en la evaluación no invasiva de HGNA [ 136 , 137 ]. HGNA: CARACTERISTICAS CLINICO-LABORATORIO Generalmente asintomática, la EHGNA es una enfermedad fenotípicamente polimórfica que, debido a su naturaleza sistémica, tiene una presentación clínica variable, una multitud de enfermedades potencialmente asociadas y un amplio espectro de características de laboratorio [ 4 , 12 , 138 ]. Comprender este notable polimorfismo fenotípico es clave para guiar el proceso de diagnóstico en el paciente individual. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B112 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B112 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B113 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B113 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B114 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B115 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B116 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B117 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B118 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B119 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B120 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B121 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B122 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B123 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B123 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B102 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B118 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B124 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B125 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B127 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B128 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B129 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B130 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B131 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B132 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B133 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B134 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B135 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B136 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B136 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B137 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B12 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B138 La mayoría de los pacientes buscarán consejo médico por motivos de pruebas hepáticas y hallazgos ecográficos inexplicablemente incompatibles, compatibles con los cambios de grasa. En conjunto, estas anomalías de laboratorio / ultrasonográficas tienden a descubrirse con frecuencia durante el chequeo médico de rutina realizado por individuos asintomáticos o por pacientes que tienen quejas inespecíficas y causalmente no relacionadas [ 139 , 140 ]. Resistencia a la insulina, hiperuricemia y dislipidemia aterogénica. Tres grupos no relacionados de investigadores informaron de forma independiente la asociación de HGNA con IR y su estrecha conexión con el MetS [ 141 - 143 ]. En particular, Marchesini et al [ 141 ] comparando 46 pacientes con HGNA con 92 controles sanos de edad y sexo con el método de evaluación del modelo de homeostasis encontraron que HGNA estaba asociado con IR e hiperinsulinemia incluso en sujetos magros con tolerancia normal a la glucosa. Consistentemente, Cortez- Cortez-Pinto y otros [ 142] en 30 pacientes con HGNA se encontró que el 80% eran obesos o dislipidémicos; El 50% tenía hipertensión arterial y el 33% T2D; además, el metabolismo de la glucosa se alteró en un 69% y la hiperinsulinemia y la hiperleptinemia fueron comunes. En la misma línea, Lonardo, basándose en su búsqueda sistemática de la literatura disponible, concluyó que el hígado graso afectaba más comúnmente a los hombres de mediana edad con obesidad, alteración del metabolismo de la glucosa, hiperlipidemia e hipertensión [ 143 ]. Con el tiempo, estos estudios pioneros que sugieren una conexión íntima de HGNA con IR y el MetS se han confirmado ampliamente y se han llevado a cabo. Por ejemplo, Ballestri et al [ 144 ] han demostrado recientemente que el HOMA-IR, un índice de IR ampliamente utilizado, junto con las concentraciones séricas de ácido úrico, es un factor predictivo independiente tanto de esteatosis como de inflado en globo; la circunferencia de la cintura predice la hinchazón y la fibrosis hepática [ 144 ]. Además, el mismo grupo de investigadores también encontró que la línea base de HGNA predice el desarrollo de T2D y MetS incidentes a lo largo de una mediana de seguimiento de 5 años [ 22]. Tomados en conjunto, estos hallazgos apoyan firmemente la idea de que HGNA ya no debe considerarse como una mera "manifestación hepática del MetS", sino más bien, y más apropiadamente, un precursor y una consecuencia del MetS [ 21 , 31 , 145 - 147 ] . Lonardo et al [ 139 ] fueron los primeros en informar que tanto la insulina en ayunas (un marcador sensible de IR) como el ácido úrico eran predictores independientes de HGNA. Estos resultados han sido confirmados de forma independiente por varios estudios [ 148 - 152 ], incluidas dos revisiones meta-analíticas [ 153 , 154 ]. De interés, aunque las concentraciones séricas de ácido úrico se asocian con índices de IR, ambos parámetros se asocian de forma independiente con NASH, al menos en niños y adolescentes [ 155 ], lo que sugiere que probablemente cada uno tenga una contribución independiente al desarrollo de una enfermedad hepática progresiva. HGNA se caracteriza típicamente por dislipidemia aterogénica que presenta lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) de gran densidad y triglicéridos sobre-enriquecidas, y lipoproteínas de baja densidad (LDL) de baja densidad y disfuncionales. Cabe destacar que cuando HGNA progresa hacia una fibrosis y cirrosis graves, la dislipidemia aparentemente mejorará, probablemente debido a una falla en la capacidad sintética hepática [ 144 , 156 - 159 ]. Pruebas hepáticas, parámetros del metabolismo del hierro y autoanticuerpos no específicos de órganos. Las pruebas hepáticas suelen ser normales o ligeramente elevadas en HGNA. La gamma-glutamiltransferasa (GGT) puede estar ligeramente elevada y se reconoce cada vez más como un marcador de trastornos metabólicos y riesgo cardiovascular [ 160 ]. Las aminotransferasas no identifican la enfermedad progresiva, dado que los pacientes con enzimas hepáticas normales no se salvan de la NASH ni de la fibrosis significativa [ 161 ]. El proceso de diagnóstico seguido para investigar una enfermedad hepática sospechosa puede incluir la determinación de parámetros del metabolismo del hierro y autoanticuerpos no específicos de órganos (NOSA). La ferritina sérica elevada, estrechamente asociada con la deposición hepática de hierro, es común en HGNA y está fuertemente correlacionada con el IR, la enfermedad más avanzada y el aumento de la mortalidad [ 162 - 164 ]. Si las estrategias terapéuticas dirigidas a corregir el metabolismo del hierro pueden ser beneficiosas en HGNA sigue siendo controvertido. Es importante destacar que la positividad de la NOSA, en el contexto clínico y epidemiológico apropiado, es compatible con HGNA. Loria et al [ 165 ], en su estudio piloto, fueron los primeros en informar que la positividad de NOSA en HGNA era más prevalente que en la población general y que el ANA de títulos altos se asoció con IR. En esta línea de investigación, la red de investigación clínica, en un estudio multicéntrico que incluyó un total de 864 pacientes con HGNA, encontró que las NOSA son frecuentemente positivas en HGNA en ausencia de hepatitis autoinmune y su aparición no se asocia con características histológicas más avanzadas [ 166 ]. LA HGNA COMO UNA ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA: RIESGO CARDIO-METABÓLICO Y DE CÁNCER Ya en 1995, se sugirió por primera vez que HGNA era una condición sistémica con una participación cardio-metabólica específica [ 167 ], una noción que ahora se acepta universalmente [ 12 , 168 ]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B139 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B140 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B141 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B143 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B141 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B142 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B143 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B22https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B145 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B147 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B139 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B148 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B152 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B153 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B154 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B155 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B156 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B159 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B160 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B161 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B162 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B164 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B165 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B166 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B167 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B12 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B168 En particular, nuestra comprensión de la relación estrecha y mutuo de HGNA con los Mets ha evolucionado y la relación bidireccional entre las dos condiciones está ahora reconocido en gran medida (Figura (Figura 33 ) [ 4 , 31 , 146 , 147 ]. IR, en a su vez, impulsará el curso de la enfermedad hepática a enfermedad hepática progresivamente fibrosa que culmina con cirrosis, pero también promoverá el desarrollo de DM2 [ 169 ]. HGNA casi duplica el riesgo de T2D incidente [ 22]]. Sin embargo, los pacientes con HGNA generalmente mueren por causas extra-hepáticas, con frecuencia por enfermedades cardiovasculares, lo que subraya la importancia de diagnosticar temprano y tratar agresivamente los factores de riesgo de ECV, como se discute ampliamente en otro lugar [ 170 ]. Un metanálisis de 27 estudios transversales ha demostrado una asociación sólida entre HGNA y varios marcadores de carga de aterosclerosis subclínica, como un aumento del riesgo, independiente de los factores de riesgo de ECV clásicos, de calcificación de la arteria coronaria, grosor íntima-media de la carótida, deterioro Vasodilatación mediada por flujo y rigidez arterial [ 171 ]. Además, los estudios han demostrado que HGNA también se asocia con un mayor riesgo de fibrilación auricular y esclerosis de la válvula aórtica [ 172 - 175 ]. figura 3 Circuito cerrado de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, síndrome del síndrome metabólico. Representación esquemática que ilustra la relación mutua de causa y efecto de HGNA con el síndrome metabólico [ 4 , 31 , 146 , 147 ]. HGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico; NASH: esteatohepatitis no alcohólica. Si bien la mortalidad cardiovascular es la principal causa de muerte en los pacientes con HGNA, los tumores malignos, que afectan principalmente al tracto gastrointestinal (hígado, colon, esófago, estómago y páncreas) y sitios extraintestinales (riñón en hombres y senos en mujeres) ocupan el segundo lugar [ 176 , 177 ]. La asociación entre HGNA y cáncer colorrectal (CCR) se ha investigado: algunos estudios han demostrado una mayor prevalencia de CCR en la población de HGNA que los pacientes sin este tipo de pacientes, y esta asociación aumenta en presencia de NASH [ 178 ]. HGNA Y T2D: UNA COMBINACIÓN PELIGROSA T2D representa más del 90% de las 415 millones de personas en el mundo que viven con diabetes; La DT2 puede llevar a complicaciones micro-macrovasculares que causan profundos sufrimientos y suponen una pesada carga para los sistemas de atención de salud en todo el mundo [ 179 ]. El suelo común y la relación mutua. La prevalencia de HGNA aumenta entre aquellos con T2D y T2D anula el típico dimorfismo de género de HGNA [ 7 , 180 , 181 ]. Por el contrario, HGNA se asocia con un riesgo de 2 a 5 veces mayor de desarrollar T2D después del ajuste para varios factores de confusión metabólicos [ 22 , 169 , 182 ]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B146 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B147 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B169 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B170 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B171 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B172 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B175 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B146 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B147 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B176 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B177 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B178 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B179 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B180 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B181 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B169 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B182 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/figure/F3/ Se pueden identificar características comunes en la epidemiología, los factores de riesgo y la historia natural de HGNA y T2D: sobrepeso y obesidad [ 183 - 185 ]; una dieta hipercalórica junto con un comportamiento sedentario que lleva al aumento de peso [ 186 , 187 ]; Componentes de IR y MetS, incluida la dislipidemia combinada [ 147 , 188 ]. Como se destacó anteriormente, HGNA no solo es una consecuencia, sino también una causa de T2D y MetS que generan un "círculo vicioso" y empeoran el curso de T2D [ 21 , 24 , 31 , 189 ]. Es obligatorio interrumpir este círculo y, en este sentido, es alentador que incluso la remisión / mejora transitoria de HGNA se asocie independientemente con una incidencia reducida de DT2 [ 190 , 191 ]. Las consecuencias de la asociación. T2D y HGNA interactúan para aumentar el riesgo de promover disfunción endotelial, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal crónica y retinopatía avanzada [ 21, 168 , 192 , 193 ]. La coexistencia de T2D y HGNA predice el desarrollo de fibrosis hepática [ 194- 198 ]. Se predijo que el tratamiento de HGNA, al afectar los factores patógenos que vinculan el hígado graso con la aterosclerosis (de ahí el llamado "hígado aterogénico") podría reducir el riesgo cardiovascular hace unos años [ 199].]. De acuerdo con esta predicción, un estudio reciente informó que la reducción de la progresión de la CIMT en toda la cohorte de 92 pacientes se asoció de forma independiente con la disminución del contenido de grasa hepática evaluada con espectroscopia de resonancia magnética [ 200 ]. T2D y HGNA también se asocian con un aumento de la incidencia y la mortalidad por varios tipos de cáncer y, de manera similar, la mortalidad por neoplasias malignas es la segunda causa de mortalidad en pacientes con NAFL [ 178 , 201 - 203 ]. Similar a HGNA, la T2D aumenta el riesgo de desarrollar CHC y puede agravar los resultados de CHC [ 204 - 206 ]. HGNA en aquellos con T2D seguirá un peor pronóstico a través de una progresión aceleradaa NASH, cirrosis hepática y sus complicaciones y un mayor riesgo de desarrollar HGNA-HCC [ 43 , 207 - 210 ]. Especularmente, HGNA concurrente a menudo empeorará el curso de T2D [ 211 ]. Problemas de diagnostico Un diagnóstico y tratamiento tempranos de HGNA pueden aumentar potencialmente la esperanza de vida de los pacientes con T2D [ 209 ]. A la inversa, en los sujetos con HGNA, se recomienda la detección periódica de T2D, dado que un control metabólico deficiente conducirá a una enfermedad hepática progresiva que, a su vez, se asocia con un mayor riesgo cardiometabólico [ 38 , 193 , 212 ]. HGNA: UN ESPECTRO GRANDE DE ASOCIACIONES CLÍNICAS Un espectro impresionantemente heterogéneo de afecciones clínicas se ha asociado con la EHGNA que abarca desde la aterosclerosis carotídea hasta el síndrome de ovario poliquístico [ 23 ]. Algunos serán revisados en breve aquí; otros se han cubierto recientemente en detalle en otra parte [ 4 , 213 , 214 ]. Aterosclerosis y cálculos biliares Un estudio pionero realizado por Lonardo et al [ 215 ] evaluó la asociación triangular de HGNA, cálculos biliares y aterosclerosis. Una década más tarde, ahora sabemos que las formas de HGNA más graves están fuertemente asociadas con el exceso de mortalidad cardiovascular, probablemente como un resultado directo / indirecto de la fibrosis hepática [ 193 , 212 ]. Con respecto al dúo de cálculos biliares de HGNA, una revisión sistemática y un metanálisis realizado en 12 estudios observacionales (9 estudios transversales, 2 estudios de cohortes y 1 estudio de casos y controles) encontró que los cálculos biliares se asocian significativamente con HGNA [ 216]. Se deben realizar estudios adicionales sobre el mecanismo subyacente de esta asociación. Sin embargo, ahora está claro que los ácidos biliares ya no son "un detergente que facilita la absorción de alimentos grasos" como se consideró en el pasado; sino que, más bien, deben considerarse como moléculas de señalización, que regulan de forma coordinada el metabolismo y la inflamación, actuando no solo en los tejidos entero- hepáticos, sino también en los órganos periféricos [ 217 ]. Psoriasis Esta línea de investigación fue inaugurada casi de forma anecdótica por un informe de tres casos del estudio POLI.ST.ENA [ 218 ]. Varios estudios sistemáticos han confirmado posteriormente esta asociación novedosa y una revisión sistemática reciente y un metanálisis respaldan una asociación entre la psoriasis y el HGNA, lo que sugiere que la selección de HGNA puede justificarse entre las personas con psoriasis [ 219 ]. Trastornos endocrinos https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B183 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B185 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B186 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B187 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B147 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B188 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B189 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B190 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B191 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B168 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B192 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B193 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B194 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B198 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B199 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B200 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B178 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B201 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B203 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B204 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B206 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B43 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B207 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B210 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B211 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B209 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B193 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B212 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B213 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B214 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B215 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B193 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B212 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B216 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B217 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B218 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B219 Nuevamente, este tema fue iniciado originalmente por observaciones clínicas pioneras. En primer lugar, se informó que los trastornos endocrinos eventualmente podrían conducir a HGNA como resultado de que las hormonas son reguladores maestros de la distribución de la grasa corporal y el metabolismo celular [ 220 ]. A continuación, se identificaron las vías endocrinas que conducen específicamente a la NASH [ 221 ]. Entre estos, el hipotiroidismo se ha asociado a todo el espectro HGNA, la esteatosis a NASH-HCC [ 156 , 221 - 224 ]. Una gran encuesta de Rotterdam basada en la población, con el objetivo de investigar la asociación entre las variaciones en la función tiroidea y HGNA, prospectivamente, en 9419 adultos con una mediana de tiempo de seguimiento de 10 años; la presencia de fibrosis en aquellos con HGNA se evaluó con TE [ 225 ]. Los datos han demostrado que, en comparación con los individuos eutiroideos, los hipotiroideos estaban expuestos a un mayor riesgo de HGNA y de fibrosis clínicamente relevante; consistentemente, en el lado opuesto del espectro, el hipertiroidismo se asoció con una protección contra el desarrollo de HGNA [ 225 ]. Estos hallazgos pueden potencialmente revelar nuevas estrategias de tratamiento. HGNA: PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO Se acepta ampliamente que los cambios en el estilo de vida, es decir, la dieta y el ejercicio físico, son el pilar del tratamiento de HGNA, una condición para la cual no se autorizan específicamente medicamentos para [ 4 , 38 ] Dieta Una pérdida de peso del 3% al 5% mejorará la esteatosis; sin embargo, son necesarias reducciones del 5% al 7% para disminuir los cambios inflamatorios hepáticos y del 7% al 10% para obtener la remisión de HGNA / NASH y la regresión de la fibrosis. La restricción calórica per se en lugar de dietas específicas se considera beneficiosa [ 226 ]. En particular, a pesar de que generalmente se pone énfasis en restringir los carbohidratos de la dieta, las dietas con un contenido moderado de hidratos de carbono no inducen una reducción más profunda de las enzimas hepáticas (un índice sustituto no validado de la gravedad de HGNA) que las dietas bajas en grasa / moderadas [ 227 ]. Ejercicio físico El ejercicio reduce eficazmente la grasa visceral y quizás la grasa del hígado. Un metaanálisis reciente encontró que el ejercicio aeróbico pero no el entrenamiento con sobrecarga fue efectivo para reducir la grasa visceral en adultos con sobrepeso / obesos con DM2 [ 228 ]. Los beneficios del ejercicio para reducir el contenido de triglicéridos intrahepáticos se producirán normalmente con una pérdida de peso corporal mínima o nula [ 227 , 229 ], lo que sugiere que la dieta y el ejercicio físico mejorarán el HGNA y deben asociarse siempre que sea posible, dado que actúan a travésdediferentes vías. De hecho, la dieta combinada con el ejercicio se asocia con una mejoría en la puntuación de actividad HGNA [ 227 ]. Las drogas El tratamiento farmacológico (mejor si se encuentra dentro del marco de un ensayo clínico) debe reservarse para aquellas personas de NASH que no responden a los cambios en el estilo de vida. Los medicamentos utilizados para tratar trastornos metabólicos concurrentes ( p . Ej ., Estatinas y antidiabéticos) deben diferenciarse de los medicamentos dirigidos a tratar la NASH per se . Statins, glitazones y liraglutide pertenecen al primer grupo. Nuestra apreciación del papel de las estatinas en la hepatología ha experimentado una evolución dramática, desde la falta de prescripción basada en los temores de la hepatotoxicidad [ 230 ] hasta su identificación como potencialmente protectores del espectro completo de daño hepático en la NASH, en particular la fibrosis hepática y el CHC [ 231]. - 238 ]. En lo que respecta a los agentes antidiabéticos orales glitazonas, un metanálisis de cinco ensayos controlados aleatorios elegibles mostró que estos fármacos no mejoraron ni la fibrosis ni el IR; sin embargo, la inflamación lobular disminuyó en pacientes con NASH que recibieron tratamiento con TZD [ 239]. Sin embargo, una revisión metaanalítica más reciente fue dirigida específicamente a investigar el papel de las tiazolidinedionas en la fibrosis hepática avanzada en aquellos con NASH analizados 8 ECA (5 que evaluaron pioglitazona y 3 que evaluaron rosiglitazona) que incluyeron a 516 pacientes con NASH comprobada por biopsia con una duración de 6 a 24 meses. Entre todos los estudios combinados, la terapia con tiazolidindiona se asoció con fibrosis avanzada mejorada, fibrosis de cualquier etapa y resolución NASH. Los análisis restringidos a los ECA que incluyeron pacientes sin diabetes dieron resultados similares. Todos los efectos se explicaron por el uso de pioglitazona [ 240 ]. El aumento de peso y el edema de las extremidades inferiores ocurrieron con más frecuencia con el tratamiento con tiazolidindiona [ 240]. Estos datos novedosos indican que la pioglitazona mejora la fibrosis avanzada en NASH, incluso en pacientes sin diabetes. Un estudio aleatorizado de fase 2 realizado en 52 pacientes (26 por brazo) probó la eficacia de liraglutida (1,8 mg / día por vía subcutánea) versus placebo. El uso de liraglutida se asoció con una tasa de resolución de NASH del 39% frente al 9% https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B220 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B221 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B156 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B221 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B224 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B225 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B225 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B226 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B227 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B228 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B227 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B229 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B227 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B230 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B231 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B238 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B239 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B240 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643282/#B240 en el brazo de placebo (RR = 4.3, IC del 95%: 1.0-17.7, P = 0.019). Este estudio fue financiado por los fabricantes de liraglutida [ 241 ]. Algunos medicamentos, como la vitamina E y el ácido obeticólico (OCA) se han probado específicamente contra la NASH. Sobre la base de un metanálisis de cinco ECA, la vitamina E redujo significativamente las enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP); Esteatosis, inflamación y globo hepatocelular en comparación con el grupo control. El tratamiento con vitamina E en la NASH en adultos también se asoció con una reducción de la fibrosis [ 242 ]. Sin embargo, se han expresado inquietudes acerca de la seguridad a largo plazo de la vitamina E y la falta de datos en pacientes con DM2 y cirrosis. Un metanálisis de red encontró que la pentoxifilina y la OCA mejoran la fibrosis, y la vitamina E, las TZD y la OCA mejoran la degeneración de los globos en pacientes con NASH [ 243]]. Un metanálisis de red posterior confirmó sustancialmente estos hallazgos al mostrar que la OCA mejora significativamente la fibrosis, mientras que la vitamina E y las TZD producen un aumento significativo en la resolución de la NASH [ 244 ]. Tabla Tabla22 compara los resultados de los dos estudios de meta-análisis anteriores [ 243 , 244 ]. Tabla 2. Medicamentos útiles para tratar la esteatohepatitis no alcohólica: una comparación de hallazgos de dos estudios metaanalíticos diferentes de cuello a cuello. Sawangjit et al [ 244 ] Singh et al [ 243 ] Fibrosis La OCA 1 mejora la fibrosis . La PTX 2 , las TZD más la metformina 2 , las TZD más el losartán 2 podrían ser potencialmente eficaces. PTX 1 y OCA 1 mejoran la fibrosis Resolución de NASH El uso de TZDs 1 y Vitamina E 1 está asociado con la resolución de NASH La vitamina E 1 , TZDs 1 y OCA 1 mejoran la degeneración en globo. NAS PTX 1 , OCA 1 , vitamina E 1 y TZDs 1 mejoran el NAS Esteatosis PTX 1 , Vitamina E 2 , TZD 1 y OCA 2 mejoran significativamente la esteatosis Inflamacion lobular PTX 1 , TZDs 1 y OCA 2 mejoran significativamente la inflamación lobular 1 alta calidad de evidencia; 2 Calidad moderada de la evidencia. NASH: esteatohepatitis no alcohólica; NAS: puntaje de actividad NASH; OCA: ácido obeticólico; PTX: pentoxifilina; TZDs: Tiazolidinedionas. Pensando fuera de la caja. Estrategias innovadoras de tratamiento. Además de las nociones discutidas anteriormente sobre la relación de todo el espectro HGNA con trastornos endocrinos y metabólicos, se puede considerar una línea de opciones de tratamiento innovadoras. Por ejemplo, la administración de agonistas del receptor de tiroides (GC-1 y KB2115) mejora HGNA en un modelo de ratón ob / ob y un inhibidor de la xantina oxidasa (febuxostat) antagoniza el desarrollo de la enfermedad en un modelo NASH de roedor [ 245 , 246 ]. También nuestra comprensión del papel de los receptores nucleares en la patogénesis y el curso natural de HGNA puede conducir a tratamientos novedosos [ 15 ]. El OCA mencionado anteriormente ejerce sus efectos agonizando FXR. Se ha demostrado que Elafibranor, un doble agonista de PPAR-α / resolve, resuelve la NASH sin empeorar la fibrosis y mejora el perfil cardiometabólico en un ensayo aleatorizado reciente de fase 2 de pacientes con NASH [ 247]. Oltipraz es un inhibidor sintético de LXR-α cuyas propiedades antiesteatosicas se han mostrado previamente en un modelo de ratón. Un reciente ensayo controlado aleatorizado de fase 2 encontró que, en pacientes con HGNA, un curso de 24 horas de oltipraz redujo significativamente el contenido de grasa intrahepática evaluado con espectroscopia de resonancia magnética de una manera dependiente de la dosis; sin embargo, el IR, las enzimas hepáticas, los lípidos y las citoquinas no sufrieron alteraciones [ 248 ]. CONCLUSIÓN HGNA es una enfermedad sistémica multifacética emergente con una gran carga epidemiológica. Además de los riesgos hepáticos, HGNA también afecta los sistemas cardiovascular, metabólico, renal y endocrino, así como el desarrollo del cáncer con un impacto hepático y extra-hepático significativo en la morbilidad y la mortalidad [ 4 ]. La relación bidireccional entre HGNA y MetS-T2D es un tema emergente importante que apuntala la influencia
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