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MÁSTER PROPIO EN CIENCIA Y FILOSOFÍA: CONSTRUYENDO EL FUTURO Ana Isabel García Pérez 2021/22 Nanotecnología: de la ciencia a la medicina DOCUMENTOS DE TRABAJO ESCUELA DE GOBIERNO DT-EG 3/2022 ➥ Edita: Escuela de Gobierno Universidad Complutense de Madrid Colección Trabajos Fin de Máster Autora: Ana Isabel García Pérez ISSN: 2952-0169 https://www.ucm.es/eg Madrid, 2022 ➥ https://www.ucm.es/eg ➥ Máster Propio en Ciencia y Filosofía: Construyendo el Futuro Trabajo de Fin de Máster Nanotecnología: de la ciencia a la medicina Bajo la supervisión de: ARANTZAZU MASCARAQUE Autora: ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ Septiembre 2022 – 4 – ➥ ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 6 2. NANOCIENCIA: ¿Cómo hemos llegado hasta aquí?................................................. 7 2.1. Nano-dimensiones y Nano-propiedades......................................................... 7 . . 2.1.1.. Efectos.cuánticos................................................................................... 8 . . 2.1.2.. Relación.superficie.vs.volumen ............................................................ 10 2.2. Nano-estructuras y Nano-materiales.............................................................. . 14 . . 2.2.1.. Nanoláminas......................................................................................... 15 . . 2.2.2.. Nanohilos.............................................................................................. 15 . . 2.2.3.. Nanopartículas...................................................................................... 18 . . . 2.2.3.1. .Nanopartículas.metálicas........................................................ 18 . . . 2.2.3.2. .Puntos.cuánticos.o.Quantum.Dots.(QDs)................................ 19 . . . 2.2.3.3. .Nanopartículas.de.carbono..................................................... 21 3. NANOMEDICINA ...................................................................................................... . 23 3.1. Afinando el diagnóstico .................................................................................. . 24 . . 3.1.1.. .Diagnóstico.por.imagen:.nanopartículas.magnéticas,.metálicas.y.QDs.. 24 . . . 3.1.1.1. .Nanopartículas.magnéticas..................................................... 25 . . . 3.1.1.2. .Nanopartículas.metálicas........................................................ 27 . . . 3.1.1.3. .Nanopartículas.semiconductoras.o.QDs................................. 27 . . 3.1.2.. Biosensores........................................................................................... 28 3.2. Terapéutica: un nanoejército para mejorar la salud ...................................... . 30 . . 3.2.1.. Micelas,.Liposomas,.Dendrímeros.y.Nanopartículas.Lipídicas.(NPL).... . 32 . . . 3.2.1.1. .Micelas.y.Liposomas............................................................... . 32 . . . 3.2.1.2. .Dendrímeros........................................................................... . 33 . . . 3.2.1.3. .Nanopartículas.Lipídicas.(NPL)................................................ . 34 . . 3.2.2.. Procesos.terapéuticos........................................................................... . 35 . . . 3.2.2.1. .Procesos.inflamatorios............................................................ . 35 . . . 3.2.2.2. .Enfermedades.genéticas......................................................... . 37 . . . 3.2.2.3. .Sistema.nervioso.central:.Barrera.hematoencefálica.............. . 38 . . . 3.2.2.4. .NPs.contra.bacterias.y.virus.................................................... . 40 3.3. Nanoteragnoss ................................................................................................ . 43 4. NANOTECNOLOGÍA .................................................................................................. . 47 4.1. Futuro y posicionamiento de la UE ................................................................. . 47 4.2. Impacto social y económico ............................................................................ . 49 NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 5 – ➥ 4.3. Aspectos medioambientales ........................................................................... 51 4.4. Aspectos ético-legales ..................................................................................... 52 5. CONCLUSIONES ........................................................................................................ 55 Índice de figuras1........................................................................................................... 57 Abreviaturas .............................................................................................................. 59 Bibliografía .............................................................................................................. 61 1 Las.figuras.que.no.tienen.referencias.son.de.realización.propia.o.de.libre.distribución. – 6 – ➥ 1. INTRODUCCIÓN En.nuestro.mundo,.todos.los.objetos.tienden.a.ser.cada.vez.más.pequeños,.o.al.menos.a.serlo. en.su.interior..La.nanociencia.y.la.nanotecnología.se.encuentra.en.casi.todo.lo.que.nos.rodea. y.nos.va.a.rodear.en.un.futuro.cercano..Pero,.¿sabemos.qué.hay.detrás.de.estas.palabras.y.de. los.nano-objetos.que.las.conforman?. Este.trabajo.intenta.dar.respuesta.a.esta.pregunta..Para.ello,.es.necesario.comprender.como. algo.tan.poco.intuitivo.y.conceptualmente.complejo.como.la.mecánica.cuántica,.junto.con.una. correspondencia.geométrica.(la.relación.superficie.vs.volumen).dan.soporte.al.comportamiento. del. nanomundo. y. están. detrás. de. enormes. transformaciones. en. la. tecnología. que. nos. rodea,. provocando. una. nueva. revolución. tecnológica,. la. nanotecnología.. La. línea. divisoria. entre.la.ciencia.fundamental.y.la.ciencia.aplicada.se.convierte.en.un.espacio.de.intercambio. interdisciplinar.e.innovación..Las.fronteras.que.separan.diferentes.disciplinas.(en.este.trabajo:. física,.bioquímica,.biología.molecular,.genética…).desaparecen.allanando.el.camino.a.nuevos. paradigmas.que.se.dan.únicamente.en.el.dominio.nanométrico..La.nanomedicina,.gracias.a. las.propiedades.específicas.de.los.nano-objetos,.aborda.las.patologías.de.una.manera.nueva,. nunca.vista.hasta.ahora,.dirigiéndose.por.primera.vez.al.foco.(nanométrico).de.la.enfermedad,. en.vez.de.actuar.sobre.todo.el.organismo,.un.cambio.de.paradigma.en.la.medicina. Pero.este.viaje.no.termina.aquí,.las.tecnologías.no.son.neutras,.se.aplican.en.el.mundo.en.el. que.vivimos.y.por.tanto.tienen.grandes.implicaciones:.sociales,.económicas,.éticas,.legales.y. medioambientales,.sobre.las.que.se.requiere.reflexionar.pausadamente. Este.interesante.viaje.ejerce.una.gran.atracción.por.todo.lo.que.implica.a.nivel.de.conocimiento. e.interrelación.entre.diferentes.aspectos.del.mundo.de.la.ciencia.y.de.las.humanidades,.(una. visión.multidisciplinar.reflejo.de.este.master).y.plasma.la.necesidad.de.abordar.no.solo.temas. que.forman.parte.del.bagaje.cultural/formativo.personal. – 7 – ➥ 2. NANOCIENCIA: ¿Cómo hemos llegado hasta aquí? El.nacimiento.de.la.nanociencia.tiene.una.fecha.concreta:.el.29.de.diciembre.de.1959,.cuando. el.físico.estadounidense.R..Feynman.pronunció.una.conferencia.titulada;.“There’s.Plenty.of. Room.at.the.Bottom”..Decía.textualmente:.”De.lo.que.os.quiero.hablar.es.del.problema.de. manipular.y.controlar.cosas.a.pequeña.escala.[…].Es.un.mundo.sorprendentemente.pequeño. el. que.está.debajo.. En.el. año.2000,. cuando.miren.hacia. atrás,. se.preguntarán.por.qué.no. fue.hasta.el.año.1960.en.el.que.alguien.comenzó.seriamente.a.trabajar.en.esta.dirección.[…]. los.principios.de.la.física,.tal.como.yo.los.entiendo,.no.niegan.la.posibilidad.de.manipular.las. cosas.átomo.por.átomo”.[1,.p.21].“En.el.mundo.de.lo.muy,.muy.pequeño,.muchas.cosas.nuevas. podrán. suceder,.porque. los.átomos. se. comportan.de.manera.distinta.a. como. lo.hacen.los. objetos.a.mayor.escala,.pues.deben.satisfacer.las.leyes.de.la.mecánica.cuántica”. Sin. embargo,. la. palabra. nanotecnología. no. aparece. en. dicho. discurso.. El. término “nanotecnología”. fue. acuñado. en. 1974. por. el. profesor. N.. Taniguchi. de. la. Universidad. de. Ciencia de Tokio, en un artículo.titulado. “On. the.Basic.Concept.of.Nanotechnology”.. En.él. se. habla. de. la. nanotecnología. como. la. tecnología. que. nos. permitirá. separar,. consolidar. y. deformar.materiales.átomo a átomo o molécula.a.molécula.[2,.p.37] Pero,.el.inicio.real.de.la.nanociencia.se.sitúa.en.los.años.80.del.s.XX.con.cuatro.importantes. descubrimientos.que.merecieron.la.concesión.del.Nobel:[3,.pp.14-16] 1. .El. descubrimiento. del. efecto. Hall. cuántico. en. un. gas. de. electrones. bidimensional. (cuantización.de.la.conductividad.Hall,.K..von.Klitzing,.1980). 2. .La. invención. del. Microscopio. de. Efecto. Túnel. (Scanning. Tunneling. Microscope,. STM). (G..Binnig.y.H..Rohrer,.1981),. seguida.del.Microscopio.de.Fuerzas.Atómicas. (1986).y. los. primeros.experimentos.de.manipulación.atómica.(1990). 3. .La.síntesis.del.C60.(fulereno),.una.nueva.forma.del.carbono.(H..Kroto,.R..Smalley,.1985). 4. .El.descubrimiento.del.efecto.de.Magnetorresistencia.Gigante.en.uniones.metálicas.(A..Fert. y.P..Grünberg,.1988). 2.1. NANO-DIMENSIONES Y NANO-PROPIEDADES Nano. es. un. prefijo. proveniente. del. griego. que. significa. pequeño,. diminuto.. En. el. sistema. internacional. de. unidades. indica. un. factor. 10-9. (multiplicar. algo. por. 0.000000001).. Así. la. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 8 – ➥ nanociencia.es.la.ciencia.que.estudia.objetos nanométricos y.la.nanotecnología.es.la.tecnología. generada. con. objetos. cuyo. tamaño. oscila. entre. una. décima. y. una. centena. de. nanómetro. (0,1-100 nm). Esta.escala.es.un.tanto.arbitraria,.el. límite. inferior.pretende.reflejar.que.por. debajo.del.átomo.no.hay.“objetos”.manipulables.y.el.límite.superior.únicamente.postula.que. los.objetos.deben.tener.un.tamaño.por.debajo.de.la.micra.[2,.p.22] Los.actores.del.nanomundo.(Fig.1[4]).abarcan.desde.moléculas.sencillas,.como.el.H2O.(≈.0,27. nm),. a. complejas. como. los. aminoácidos,. el. ADN. (≈2. nm. de. diámetro),. las. proteínas. (≈10. nm),. los.nanohilos,. las.nanopartículas. (≤100.nm).o. los. virus. (20-300.nm)..Debido.a.que.el. tamaño.de.un.átomo.es.aproximadamente.0,1-0,3.nm,.se.puede.decir.que.el.nanomundo.se. mueve.en.el.entorno.de.las.dimensiones.atómicas..Trabajar.a.nivel.nano.tiene.implicaciones. que. van. mucho. más. allá. que. un. simple. cambio. de. escala.. En. ese. entorno. cercano. a. las. dimensiones. atómicas. prevalecen. las. leyes. de. la.física cuántica,. los. procesos.mecánicos. y. moleculares se ven alterados por las interacciones moleculares.y.predominan.las.superficies frente a los volúmenes..Así.la.naturaleza.se.adapta.a.esa.escala.de.dimensiones,.dotando.a. las. nanoestructuras.de.propiedades. radicalmente.distintas,. respecto. a. los.materiales. en. la. macroescala.[5] Fig.1 .- Los actores del nanomundo: Comparación entre diferentes objetos, tanto del mundo macro como del nano, con su tamaño característico. Por ejemplo, un nanómetro es una longitud 80.000 veces más pequeña que el diámetro de un cabello humano. Los objetos cuya dimensión está comprendida entre 0.1 y 100 nm son con los que trabaja habitualmente la nanotecnología. Origen imagen [4] 2.1.1. Efectos cuánticos En.el.mundo.nanométrico,. los.objetos.tienen.una.naturaleza. compleja:. son.a. la. vez.ondas. y. partículas.. La. naturaleza. ondulatoria. de. la. materia. viene. descrita. por. la. ecuación. de. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 9 – ➥ Schrödinger,.que.explica.el.movimiento.de.una.partícula.a.través.de.una.función.de.onda.que. expresa.la.probabilidad.de.encontrar.dicha.partícula.en.una.determinada.región.del.espacio.. Esta.ecuación.refleja.los.efectos.de.la.física.cuántica.que.aparecen.en.la.nanotecnología.(efecto. túnel,.efectos.de.difracción,.o.principio.de.exclusión.de.Pauli2). Para.comprender.la.energía.que.tiene.un.objeto.nanoscópico.hay.que.entender.qué.le.ocurre.a. una.onda.cuando.está.obligada.a.permanecer.en.una.región.(como.por.ejemplo.el.electrón.en. un.átomo).[6,.pp.1-6;.7,.pp.15-16].En.este.caso.se.trata.de.una.onda.estacionaria,.análoga.a.las.ondas.en. una.cuerda.cuyos.extremos.están.atados..La.solución.de.la.ecuación.de.Schrödinger,.para.este. tipo.de.ondas,.no.puede.adquirir.cualquier.valor,.es.decir.la.energía.está.cuantizada: . Ec(1) Donde:. n.=>.número.natural.(1,2,3…),.representa.el.modo.de.vibración. . L.=>.longitud.del.confinamiento.de.la.partícula. . h.=>.constante.de.Planck.=.6,626.070.15.×.10-34.J.s. . m.=>.masa.de.la.partícula.(nos.dará.idea.del.tamaño.de.la.misma). Fig.2 .- Ondas estacionarias y niveles de energía permitidos para una partícula confinada en una caja de longitud L y paredes infinitas. En rojo las ondas estacionarias, en negro los niveles de energía permitidos para cada modo de vibración: n=1, dos nodos, mínima energía; n=2, tres nodos; n=3, cuatro nodos. La.Fig.2.muestra.el.valor.de.la.energía.cuantizada.para.cada.modo.de.vibración:.para.n=1.tiene. el.mínimo. valor. (onda.estacionaria. de.dos.nodos),. aumentado. la. energía. a.medida.que.el. modo.de.vibración.presenta.3.nodos.(n=2),.4.nodos.(n=3),.etc. 2 Principio.exclusión.de.Pauli..En.un.átomo.no.pueden.coexistir.dos.electrones.con.los.cuatro.números.cuánticos. idénticos:.número.cuántico.principal.(n.Fig.2),.número.cuántico.de.momento.angular,.número.cuántico.magnético. y.por.último.número.cuántico.de.espín..Este.hecho.explica.que.los.electrones.se.dispersen.en.capas.o.niveles.en. torno.al.núcleo.del.átomo. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 10 – ➥ En.un.átomo.aislado.los.electrones.se.ordenan.en.estados.cuánticos.discretos,.cumpliendo.los. principios.de.mínima.energía.y.exclusión.de.Pauli..Los.electrones.de.las.capas.internas.están. fuertemente.ligados.al.núcleo,.por.lo.que.las.propiedades.eléctricas.y.químicas.de.un.átomo. vienen. fundamentalmente.determinadas.por. los.electrones.de. la.última.capa..Al.acercarse. unos.átomos.a.otros,.las.funciones.de.onda.individuales.de.los.electrones.se.superponen.y,. por.el.principio.de.exclusión,.ya.no.pueden.estar.en.el.mismo.estado.cuántico,.lo.que.divide. los.niveles.de.energía.equivalentes.originales,.en.niveles.de.energía.diferentes..Las.energías. de.estos.niveles.dependen.de. las.distancias. interatómicas.. Los.nuevos.estados.energéticos. son.tan.numerosos.y.cercanos.entre.sí.que.originan.bandas.de.energía,.específicas.de.cada. material..Ejemplo.sodio.(Na),.Fig.3.[1,.pp.46-48] La.forma.y.separación.de.las.bandas.de.energía.dotan.al.material.de.sus.características.ópticas,. eléctricas.y.magnéticas..Por.tanto,.el.comportamiento.y.reactividad.de. los.materiales.en. la. nanoescala. dependerá. en. gran.medida. de. sus. bandas. de. energía,. siendo. fundamental. su. estudio.para.entender.las.agrupaciones.de.átomos.(nanopartículas).y.nanoestructuras. Fig.3 .- Banda de energía en un sólido (Na), resultado del solapamiento de orbitales atómicos siguiendo las reglas de mínima energía y exclusión de Pauli, dando como resultado una banda de energía semillena típica, en este caso, del elemento Na (sodio) que tiene un único electrón en la última capa (3s1). 2.1.2. Relación superficie vs volumen Además. de. los. efectos. físicos. y. químicos,. el. otro. efecto. fundamental. que. caracteriza. el. nanomundo es la relación superficie vs volumen (S/V)..A.medida.que. los.objetos.se.hacen. más. pequeños,. se. van. convirtiendo.más. “en. superficies”. (Fig.4):.manteniendo. el. volumen. de.la.figura.se.observa.que.la.superficie.pasa.de.6.m2.a.6.000.millones.de.m2, simplemente disminuyendo.la.longitud.de.la.arista.del.cubo.[1,.p.53] NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 11 – ➥ Fig.4 .- Relación superficie vs volumen. Aumento del área de superficie al cortar un cubo en cubos más pequeños. Sin que varíe el volumen total de la figura, la superficiepasa de 6m2 a 6.000 millones de m2, simplemente disminuyendo la longitud de la arista de 1 m a 1 nm. Origen Imagen [1, p.53] Esta.cuestión.meramente.geométrica.tiene.una.importancia.capital,.porque.los.átomos.de.la. superficie.están.en.una.situación.físico-química.completamente.diferente.a.los.del.volumen.. Por.tanto,.una.proporción.elevada.de.átomos.en.la.superficie.provoca.cambios.significativos. en.el.comportamiento.de.los.materiales,.respecto.al.que.tienen.a.escala.macroscópica..Uno.de. los.principales.efectos.es.el.aumento de reactividad química.[1,.pp.56-57].Los.átomos.superficiales. tienen. menos. vecinos,. pueden. exponerse. con. mayor. facilidad. a. los. átomos. externos. y. reaccionar.con.ellos..Un.claro.ejemplo.es.el.oro,.prácticamente.inerte.a.nivel.macroscópico.pero. cuya.reactividad.aumenta.por.debajo.de.100.nm,.convirtiéndose.en.un.potente.catalizador.de. diversas.reacciones.químicas.y.un.biocida.en.aplicaciones.médicas,.por.su.interacción.con.la. materia.viva.(bacterias). Al aumentar la relación S/V, también se ven alteradas las propiedades magnéticas. [1,.p.57;.3,. pp.14-23].El.magnetismo.del.átomo.es.el.resultado.de.dos.contribuciones:.el.momento.magnético. generado.por.el.movimiento.orbital.de. los.electrones alrededor.del.núcleo. (análogo.al.que. presenta.una.carga.en.movimiento).y.el.momento.magnético.de.espín,.mucho.más.intenso. y.de.naturaleza.puramente.cuántica..El.momento.magnético.del.átomo.es. la.suma.neta.de. todos. los. momentos. magnéticos. de. los. electrones. individuales,. que. tienden. a. cancelarse. para.reducir.la.energía.neta..En.los.átomos.con.orbitales.completos,.el.momento.magnético. atómico.normalmente.es.cero.y.solo.los.átomos.con.orbitales.semillenos.tienen.un.momento. magnético.no.nulo,.cuyo.valor.dependerá.del.número.de.electrones.impares,.que.siguiendo. la.ley.empírica.de.Hund3.y.siempre.que.sea.posible,.llenarán.los.orbitales.de.igual.energía.con. los.espines.paralelos.(Fig.5).[8] En. los. materiales. ferromagnéticos[7,. p.107]. (antiferromagnéticos. y. ferrimagnéticos),. los. más. interesantes. desde. el. punto. de. vista. de. las. propiedades.magnéticas,. los. espines. atómicos. se. organizan.constituyendo.dominios.magnéticos.(zonas.localmente.imanadas).con.alineamientos. magnéticos.opuestos,.lo.que.origina.una.imanación.global.nula..El.número.de.dominios.disminuye. a.medida. que. se. reduce. el. tamaño,. hasta. encontrar. nanoestructuras. con. un. único. dominio. magnético. (Fig.6).. Estas. nanoestructuras. poseen. un. momento. magnético. muy. grande. (pues. todos.sus.espines.se.encuentran.alineados.en.una.dirección),.estando.permanente.y.totalmente. imanadas..Aplicando.un.intenso.campo.magnético.externo.es.posible.invertir.esta.magnetización.. 3 Ley.de.Hund:.al.llenar.orbitales.de.igual.energía.(los.tres.orbitales.p,.los.cinco.d,.o.los.siete.f).los.electrones.se. distribuyen,.siempre.que.sea.posible,.con.sus.espines.paralelos,.llenando.los.orbitales.con.la.multiplicidad.mayor.. La.configuración.atómica.es.más.estable.(tiene.menos.energía).cuantos.más.electrones.desapareados.posee. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 12 – ➥ Fig.5 .- Disposición orbital del hierro (Fe). Llenado de orbitales 3d6 donde los electrones desapareados tienden a presentar espines paralelos, según la regla de Hund, exhibiendo así una configuración atómica más estable (de menor energía) y que le confiere su característico comportamiento magnético al tener una suma total del momento de espín distinto de cero. Fig.6 .- Dominios magnéticos en función del tamaño. En los materiales ferromagnéticos los espines atómicos se organizan constituyendo dominios magnéticos (zonas localmente imanadas) con alineamientos magnéticos opuestos, lo que origina una magnetización global nula. Ante un campo magnético externo, los dominios se alinearán en el mismo sentido. Por una mera cuestión de dimensiones, el número de dominios magnéticos disminuye con la reducción del tamaño, hasta encontrar nanoestructuras con un único dominio magnético. Imagen realizada a partir de información [1, p.58] Existe. una. barrera. de. energía,. la. barrera. de anisotropía,[3,. pp.229-230]. que. separa. estas. dos. direcciones. de. imanación. diferentes. y. que. debe. superarse. para. hacer. que. la. magnetización. gire.. El. tamaño. de. esta. barrera. produce. dos. tipos. distintos. de. comportamiento.en.las.NPs.ferromagnéticas. Si.la.barrera.es.muy.grande.en.comparación. con. la. energía. térmica. atómica,. la. magnetización. de. las. partículas. se. fija. en. una dirección, pudiendo ser reorientada al.aplicar.un.campo.externo..Por.otro.lado,. si. la. barrera. de. energía. es.muy. pequeña,. la. magnetización. cambia. de. dirección. aleatoria. y. constantemente. a. muy. alta. frecuencia,. debido. a. la. energía. térmica. de. la.partícula..Por.ello,. su.magnetización. promedio.será.cero.hasta.que.se.aplique.un. campo.magnético.externo.que.orientará.la. imanación.en.una.dirección..En.este.estado. las NPs son superparamagnéticas.(Fig.7). Fig.7.- Nanopartículas magnéticas fijas y superparamagnéticas. Nanopartícula magnética con magnetización fija y permanente en comparación con una nanopartícula superparamagnética en la que la energía térmica gira el momento magnético aleatoriamente a alta frecuencia. El tamaño que separa el estado fijo del superparamagnético depende del material y de la tenperatura. Origen imagen [3, p.230] NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 13 – ➥ El. comportamiento.de. las.NPs.magnéticas. se.muestra.en. la.Fig.8..El. tamaño.que.separa.el. estado.fijo.del.superparamagnético.depende.del.material.y.de.la.temperatura..Por.ejemplo,. para.una.NP.esférica.de.Fe.a. temperatura.de.37. ºC,.es.de.unos.7.nm..Por.otro. lado,.para. tamaños.inferiores.a.aproximadamente.3.nm,.la.fuerza.del.magnetismo.por.átomo.comienza. a. aumentar. significativamente.. Este. comportamiento. es. debido. a. que. los. átomos. que. se. encuentran. en. la. superficie. experimentan. un. aumento. del. momento.magnético,. que. por. ejemplo.en.el.Fe.y.Ni.es.de.un.10-30%,.presentando.una. imanación.más. intensa.que. la.de. cualquier. material. macroscópico.. Incluso. algunos. materiales. no. magnéticos,. como. el. Rh. (rodio),.se.vuelven.magnéticos.a.escala.nanométrica. Fig.8 .- Comportamiento magnético dependiente del tamaño en NPs: Las partículas menores de 100 nm, presentan un dominio magnético único. Por debajo de 10 nm la proporción de átomos que constituyen la capa superficial comienza a ser significativa, alcanzando el 50% en partículas de 2 nm de diámetro. Los efectos cuánticos (<10 nm) comienzan a hacerse evidentes, el comportamiento magnético pasa de orientación fija a superparamagnético dependiendo del tamaño y de la temperatura, observándose que por debajo de aproximadamente 3 nm la fuerza del magnetismo por átomo comienza a aumentar significativamente. NPs de hierro ≤ 3 nm presentan una imanación más intensa que la de cualquier material macroscópico. Este efecto se explica por la modificación de los orbitales de los electrones de la superficie, respecto a los de los electrones del interior. Esos electrones comienzan a mostrar características propias de niveles de energía discretos, es decir, la naturaleza cuántica comienza a hacerse evidente. En un cúmulo de 13 átomos el momento magnético por átomo es de 2.5μB pasando a un asombroso 5.5μB en un cúmulo de 12 átomos, muy cerca del límite de 6μB de un único átomo. Origen Imagen [3, p.19] Finalmente, la relación S/V,.también.afecta.a.las.propiedades ópticas.[3,.p.239;.9] Un metal puede describirse. como. un. gas. de. electrones. (gas. de. Fermi). que. se.mueve. libremente. sobre. un. fondo.de. iones.. En. este. gas. de. electrones. se. pueden.excitar. vibraciones. colectivas. que. se. denominan.“plasmones”..Al.incidir.la.luz.sobre.un.metal,.se.produce.una.oscilación.coherente. deslocalizada.de.los.electrones.confinados.en.la.superficie..Para.determinadas.frecuencias.de. la. luz. incidente.se.produce.acoplamiento.entre.las.frecuencias.de. la.onda. incidente.y.de. la. oscilación.del.plasmón..Este.fenómeno.se.llama.resonancia.del.plasmón.de.superficie.(Fig.9).y. tiene.la.capacidad.de.absorber.determinadas.frecuencias.de.la.luz.incidente.y.de.transmitir.las. frecuencias.no.absorbidas..Al.tratarse.de.un.efecto.mayoritariamente.de.superficie,.se.pone. de.manifiesto.en. las.nanoestructuras,.debido.a. la.gran.cantidad.de.átomos.presentes.en. la. capa.superficial. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 14 – ➥ Fig.9 .- Resonancia del plasmón de superficie en una nanopartícula de Au. Los electrones de la partícula, representados por la nube naranja, sufren una oscilación colectiva sobre los núcleos de los átomos de Au, representados por las esferas verdes. Origen Imagen [3, p.239] 2.2. NANO-MATERIALES Y NANO-ESTRUCTURAS Los. nanomateriales. presentan. propiedades. especiales. que. permiten. desarrollar. nuevos. materiales.a.escala.macroscópica,.confiriéndoles.características.mejoradas.y.específicas.de.la. dimensión.nanométrica..[1,.pp.71-72] Se. define. nanoestructura. como. aquella. estructura. o. bloque. funcional. con. alguna. de. sus. dimensiones. por. debajo. de. 100. nm.. Pueden. ser. bloques. simples. o.máquinas. funcionales. complejas. (nanomáquinas),. englobándose. todos. ellos. dentro. del. término. nanoestructura.. Una.primera.división.puede.hacerse.atendiendo.al.número.de.dimensiones.que.tienen.en.el. rango.nanométrico.(Fig.10[10])..Así.se.habla.de.nanoláminas.(una.dimensión),.nanohilos.(dos. dimensiones).y.nanopartículas.(las.tres.dimensiones.en.el.rango.nanométrico). Fig.10 .-Tipos de objetos donde el confinamiento puede inducir propiedades especiales: Láminas (pozo cuántico) con dos dimensiones en la macrosescala y una dimensión en la nanoescala (confinamiento unidimensional); Hilos cuánticos estructura con una dimensión en la macroescala y dos dimensiones en la nanoescala (confinamiento en dos dimensiones) y Puntos cuánticos estructura con todas las dimensiones en la nanoescala (confinamiento en las tres dimensiones). Tabla realizada a partir información [10]. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 15 – ➥ 2.2.1. Nanoláminas Las.nanoláminas.o.láminas.delgadas.son.nanoestructuras.superficiales,.por.tanto,.con.una.sola. dimensión.nanométrica.(el.espesor)..Las.nanoláminas.se.utilizan.solas.o.como.películas.que. recubren.otras.sustancias.o.estructuras.dotándolas.de.propiedades.superficiales.específicas,. sin.modificar.esencialmente.la.estructura.original[1,.pp.86-87].. El ejemplo más importante de nanolámina es el grafeno..El.grafeno.es.un.único.plano.atómico. de.grafito:.cada.átomo.de.carbono.(C).se.une.mediante.enlace.covalente.a.otros.3.átomos.de. C,.presentando.una.disposición.hexagonal.en.el.plano.(Fig.11). Este.material.tiene.propiedades. excepcionales. (Fig.12),. que. hacen. que. sea. fundamental. para. las. aplicaciones. tecnológicas. presentes.y.futuras.[3.pp.53-55;.11] Fig.11 .- Estructura espacial del grafito. Hibridación Sp2: tres orbitales híbridos distribuidos en un plano, formando ángulos de 120⁰, más un orbital tipo sp dispuesto perpendicularmente al plano. Cada átomo de carbono (C) se une mediante enlace covalente a otros 3 átomos de C, presentando una disposición hexagonal en el plano y una unión, mediante fuerzas de Van der Waals, entre planos. A un solo plano de grafito es a lo que se llama grafeno. Origen imagen [3, p.54] 2.2.2. Nanohilos Los.nanohilos son.estructuras.cuánticas.con.dos.dimensiones.nanométricas,.es.decir,.su.longitud. es.mucho.mayor.que.su.grosor.(1.000.veces.o.más)..Atendiendo.a.su.conductividad.tenemos. nanohilos.metálicos.(Ni,.Ag,.Au…),.semiconductores.(Si,.GaN,.InP…),.y.aislantes.(SiO2,.TiO2…).. Especial.interés.presentan.los.nanohilos.de.carbono.que.serán.descritos.muy.brevemente.más. adelante..Además.de. los.nanohilos. inorgánicos,.existen.nanohilos.compuestos.de.unidades. moleculares.repetitivas.orgánicas,.cuyo.ejemplo.más.representativo.es.el.ADN.[1,.pp78-80] Todos. estos. sistemas. físicos. tienen. una. propiedad. en. común:. son. unidimensionales.. En. ellos.aparece.un.fenómeno.fundamental.asociado.al.transporte.de.electrones..Al.aplicar.un. voltaje.a.un.conductor.normal.(por.ejemplo,.un.cable.de.cobre),.los.electrones.se.desplazan. experimentando.muchos.choques.de.tipo.inelástico.que.les.hacen.perder.parte.de.su.energía.. Ésta.se.cede.a.los.átomos.del.material,.que.se.calienta..El.viaje.de.los.electrones.dentro.de.un. material.conductor.es.una.verdadera.carrera.de.obstáculos..Este.tipo.de.movimiento.se.llama. “conducción.óhmica”.y.está.asociado.a.la.existencia.de.una.resistencia.eléctrica.(Fig.13a). ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 16 – ➥ Fig.12 .- Propiedades del Grafeno: Muy delgado (3,35 Å); Alta resistencia (100 veces más resistente que el acero); Flexible; Trasparente; Alta conductividad eléctrica: a temperatura ambiente unas 142 veces la del silicio y 2,6 veces la del antimoniuro de indio (sustancia de movilidad más alta de entre los semiconductores conocidos); Alta conductividad térmica; Ligero (6 veces más ligero que el acero); Muy denso: no deja pasar al helio en forma gaseosa, pero si deja pasar al agua; La radiación ionizante no le afecta y consume menos electricidad que el silicio; Es capaz de generar electricidad por exposición a la luz solar; Es un material de 2 dimensiones (2D). Origen Imagen [11] Para. caracterizar. el. movimiento. de. un. conjunto. muy. grande. de. partículas. sometidas. a. procesos. de. colisión,. se. utiliza. la.magnitud. “recorrido. libre.medio”. Ie[2,. pp.158-160]: distancia promedio.que.una.partícula. recorre.entre.dos.colisiones.consecutivas..Volviendo.al.hilo.de. cobre,.a.temperatura.ambiente.(T=300K),.el.Ie.es.de.unos.39.nm,.el.electrón.sufre.decenas.de. miles.de.colisiones.para.recorrer.tan.sólo.un.milímetro..Bajando.la.temperatura.del.hilo.hasta. los.10.K.(≈-263.ºC),.el.Ie.aumenta.hasta.3.700.nm..Pero.trabajar.a.estas.bajas.temperaturas. no.es. factible.para.aplicaciones.comerciales..¿Qué.ocurre.cuando.el. tamaño.del.conductor. disminuye.hasta.hacerse.comparable.al.recorrido.libre.medio,.es.decir,.es.un.nanohilo?.En.este. caso,.el.electrón.transitará.por.el.cable.sin.experimentar.prácticamente.colisiones.y.por.tanto. sin.experimentar.resistencia..En.este.caso,.se.habla.de.transporte balístico, el electrón pasa por.el.nanohilo.como.una.bala,.(Fig.13b).[12] Fig.13 .- Conducción óhmica vs balística a T ambiente. Conducción óhmica: en un conductor normal los electrones en su desplazamiento sufren múltiples choques, calentando el material, siendo el recorrido libre medio (le) muy pequeño (del orden de las decimas de nm). Conducción balística: en un nanohilo los electrones transitan sin apenas colisiones, su Ie es mucho mayor y el material por tanto presenta mucha menos resistencia. Origen imagen [10] NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 17 – ➥ Las. propiedades. ópticas,. eléctricas,. térmicas,. químicas. o. mecánicas. de. los. nanohilos. dependerán.de.su.composición.y.de. las.dimensiones.y.estructura.del.nanohilo..Además.de. su.uso.aislado,.las.matrices.de.nanohilos.explotan.y.suman.las.propiedades.de.cada.nanohilo. Fig.14 .- Formación de estructuras de grafeno: nanotubo de carbono al enrollarse sobre sí misma una lámina de grafeno (estructura hexagonal plana de átomos de carbono). Formación fullereno C60, a partir de una lámina de grafeno: 12 pentágonos no adyacentes y 20 hexágonos que forman una estructura de jaula esférica, con 60 carbonos. Origen Imagen [13] Nanotubos de carbono: es. la. familia. de. nanohilos. con. mayor. proyección. de. futuro.. Se. forman. al. enrollarse. sobre. si. misma. una. capa. de. grafeno. (Fig.14[13]). Pueden.ser.de.pared.simple.o.múltiple.(de.2.a.7.capas,.Fig.15A,.B.y.C).siendo.la.distancia.entre. capas.aproximadamente.la.misma.que.en.el.grafito.(≈.0,36.nm).[1,.pp.81-86]..El.ángulo.formado.entre. los.hexágonos.y.el.eje.del.tubo.se.denomina.quiralidad.(Fig.15D)..Modificando.simplemente.la. quiralidad,.el.comportamiento.de.la.lámina.de.grafeno.cambia.de.semimetal.a.conductor.Fig.15 .- Diferentes tipos de nanotubos. A: nanotubo con una pared simple formada por una lámina de grafeno. B: nanotubo con una doble pared de grafeno (dos láminas coaxiales) y C: nanotubo con triple pared, formado por tres láminas coaxiales de grafeno. La distancia entre capas es aproximadamente igual que en el grafito ≈ 0,36 nm. D: Imagen de TEM de un nanotubo de carbono en el que se puede apreciar el ángulo Φ que define la quiralidad, ángulo formado entre los hexágonos y el eje del tubo. Origen Imagen [40] ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 18 – ➥ Los. nanotubos. de. carbono. presentan. una. gran. flexibilidad:. combinando. quiralidad,. diámetro. (mayor. diámetro. implica. mayor. conductividad). y. longitud,. se. pueden. “escoger”. las.propiedades.que.mejor.se.adaptan.al.a.aplicación.requerida..Los.nanotubos.conductores. tienen.carácter.de.alta.conducción,.ya.que.los.electrones.a.través.del.eje.del.nanotubo.tienen. una.conducción.balística:.viajan.a.108.cm/s.sin.disipar.calor.(similar.a.la.luz.en.una.fibra.óptica).. Esto.permite.densidades.de.corriente.enormes.(107.A/cm2),.del.orden.de.100.veces.más.que. los.superconductores.conocidos..La.resistencia.eléctrica.es.debida.solo.a. los.defectos.de. la. estructura.del.nanotubo.y.los.contactos.metálicos.de.los.extremos. Propiedades mecánicas: los nanotubos de carbono son la estructura más dura, resistente, ligera.y.rígida.que.se.conoce,.debido.a.los.fuertes.enlaces.covalentes.que.unen.sus.átomos.de. carbono..Pueden.funcionar.como.resortes.extremadamente.firmes.ante.pequeños.esfuerzos. y.frente.a.cargas.mayores,.pueden.deformarse.drásticamente.volviendo.posteriormente.a.su. forma.original.. Para. terminar,. presentan. una. enorme. conductividad. térmica. (hasta. 3000. W/mK). aproximadamente.siete.veces.más.que.un.cable.de.cobre,.absorbiendo.además.radiación.en. el.rango.de.frecuencia.de.los.infrarrojos,.lo.que.se.explota.en.aplicaciones.biomédicas..Pueden. encapsular.otras.sustancias,.desde.moléculas.de.fármacos.hasta.ADN,.pasando.por.moléculas. de.hidrógeno.para.almacenamiento.de.combustible. Todas. estas. características. hacen. que. se. considere. a. los. nanotubos. de. carbono. como. la. nanoestructura.del.futuro.para.muchas.aplicaciones.(almacenamiento.de.energía,.catalizadores. en.reacciones.químicas,.dispositivos.nanoelectrónicos,.terapias.biomédicas,.etc.). 2.2.3. - Nanopartículas Se.denomina.nanopartículas. (NPs).a. la.agrupación.de.átomos.o.subdivisión.de.un.material. macroscópico,.con.todas.sus.dimensiones.menores.de.aproximadamente.100.nm.[1,.pp.72-79] 2.2.3.1. Nanopartículas metálicas: Agrupación.de.unas..decenas.de..átomos.de.carácter. metálico..Solo.se. forman.cúmulos.de.determinado.número.de.átomos,. llamados.“números. mágicos”,. distintos. para. cada.material. (Fig.16).[3,. pp.107-110]. La. estabilidad. de. estos. “números. mágicos”.se.debe.a.que: – .Se.comportan.como.un.único.superátomo.en.el.que.los.electrones.se.agrupan.por.capas.. Los.números.mágicos.se.dan.cuando.las.capas.de.electrones están.llenas.(8,.20,.40.átomos). – .Los.átomos.se.empaquetan.alrededor.de.un.átomo.central.que.los.aglutina..Esto.se.observa. para.algunas.NPs.de.7,.13.y.15.átomos. Las.NPs.metálicas.son.las.NPs.más.pequeñas.en.la.frontera.con.el.mundo.molecular.y.atómico,. con. propiedades. asombrosas. en. el. campo. óptico. (debido. a. la. resonancia. del. plasmón. de. superficie),.que.hace.que.el.oro.sea.amarillo.anaranjado.para.nanocúmulos.de.1.nm,.rojo.de.5.a. 10.nm.y.violeta.para.NPs.superiores.a.40.nm..Respecto.a.las.propiedades.magnéticas,.presentan. un.dominio.magnético,.lo.que.tendrá.mucha.importancia.en.aplicaciones.médicas.(aumento. de.contraste.en.imágenes,.magnetotermia…).o.en.la.industria.química.(catalizadores). NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 19 – ➥ 2.2.3.2. Puntos cuánticos o Quantum Dots (QDs): Son nanocristales de unos pocos miles. de. átomos,. construidos. generalmente. a. partir. de. semiconductores,. con. una.mínima. cantidad. de. electrones. libres. (entre. 1. y. varios.miles).. Su. forma,. su. tamaño. y. número. de. electrones.están.controlados.con.precisión,.determinando.su.comportamiento.y.propiedades. electrónicas.especiales.[1,.pp.75-76] Fig.16 .- Llenado de bandas y empaquetado atómico origen de los números mágicos. a) El cúmulo se comporta como un único superátomo en el que los estados electrónicos están en una estructura de capas, al igual que en un átomo. Las estructuras particularmente estables ocurren cuando las capas están llenas, esto sucede para un número determinado de átomos, denominados números mágicos: 8,20,40… b) Los átomos se empaquetan alrededor de un átomo central que los aglutina, formando eficientes empaquetamientos atómicos Esto se observa para algunas nanopartículas de 7, 13 y 15 átomos. Si N es un número mágico, para N+1, como se muestra para los grupos N = 21 y N = 14 en (a) y (b) respectivamente, es mucho más probable que el átomo adicional se evapore. Así, en el entorno de una fuente de nanopartículas donde los grupos están creciendo por un desequilibrio de los átomos que inciden y evaporan, el número mágico N se encontrará mucho más frecuentemente que N + 1. Origen imagen [3, p.109] Al. iluminar. un. punto. cuántico. semiconductor,. si. la. luz. no. tiene. suficiente. energía,. no. es. absorbida. y. el.material. es. transparente.. Si. tiene. suficiente. energía,. la. luz. se. absorbe. y. un. electrón.es.promocionado.a. la.banda.de.conducción. (Fig.17a)..Si. se. ilumina.con. luz.blanca. (que.contiene.muchas.energías),.se.promocionarán.electrones.a.muchos.niveles.en.la.banda. de.conducción..Los.electrones.excitados.(Fig.17b).interaccionan.con.los.átomos.del.material. y. pierden.energía.poco.a.poco.hasta. alcanzar. el. nivel.mínimo.de. la.banda.de. conducción.. Finalmente,.se.desexcitan.(Fig.17c).y.caen.a.la.banda.de.valencia,.emitiendo.la.energía.que.les. sobra.en.forma.de.luz: ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 20 – ➥ λ = hc Eg⁄ . Ec(4) Donde:.. λ.=>.longitud.de.onda. . h.=>.constante.de.Planck.=.6,626.070.15.×.10-34.J.s . c.=>.velocidad.de.la.luz.=.3.108.m/s Eg.=>.salto.de.energía.del.gap.entre.banda.de.conducción.y.banda.de.valencia Fig.17.- Absorción y emisión de luz por un punto cuántico. (a): Excitación con luz blanca y promoción de electrones a diferentes niveles de la banda de conducción. El electrón interactúa con el hueco cargado positivamente que queda atrás, formando un par electrón-hueco conocido como excitón. (b): Interacción de los electrones con los átomos del material y consiguiente pérdida de energía, hasta alcanzar el nivel mínimo de la banda de conducción. No hay emisión de luz. (c): Desexcitación, salto a la banda de valencia. El electrón se recombina con el hueco y emite la energía sobrante en forma de luz. La energía emitida es proporcional al gap entre la banda de valencia y la banda de conducción. Origen imagen [3, p.186] Por. lo. tanto,. una. NP. puede. absorber. una. amplia. gama. de. energías. de. fotones,. pero. principalmente.emite.una.sola.longitud.de.onda..La.energía.de.la.luz.emitida.es.proporcional. al. valor. de. la. zona. prohibida. del.material. (gap). y. determina. su. color. (Ec(4)).. Cuanto.más. pequeña. sea. la. nanopartícula,. mayor. es. el. confinamiento. de. los. electrones. y. mayor. es. la. zona. prohibida,. por. tanto,. mayor. la. energía. emitida. y. menor. la. longitud. de. onda. (Fig.18[14]).. Esta.propiedad.presenta.una.gran.ventaja,. ya.que.hasta.ahora.en.el. estudio.de. emisión.monocolor. se. utilizaban.moléculas.. Cada.molécula. emite. luz. en. una. determinada. longitud. de. onda,. que. corresponde. a. un. color.. No. todos. los. colores. son. posibles,. al. no. existir.moléculas. para. todos. los. rangos. de. frecuencia.. En. el. caso. de. los. puntos. cuánticos,. el. color. se. puede. definir. con. un. único. material. cambiando. exclusivamente. el. tamaño. de. la. partícula. [3,. pp.185-189;. 7,. pp.89-93] Las. aplicaciones. son. amplias:. paneles. solares,. diodos emisores. de. luz,.diodos. laser,. imagen. médica. y. posibles. componentes. de. ordenadores. cuánticos.. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 21 – ➥ Fig.18.- Relación entre el incremento del ancho del gap y disminución de la longitud de onda emitida a medida que disminuye el tamaño de la nanopartícula. Cuanto más pequeña sea la partícula, mayor confinamiento cuántico, por tanto, mayor gap entre bandas. La energía emitida es proporcional al ancho del gap (λ=hc⁄Eg). Mayor gap implica mayor energía y menor longitud de onda de la luz emitida. Diferentes tamaños de partícula, darán como resultado diferentes colores de luz emitida. Origen Imagen [7, p.90, 14] 2.2.3.3. Nanopartículas de carbono: Al conjunto de moléculas cerradas sobre si mismas.con.formulación.Cn,.se.le.denomina.“fullerenos”. Son.poliedros.cerrados,.formados. por.la.conexión.regular.de.12.pentágonos.y.un.número.variable.de.hexágonos,.con.átomos. de.carbono.en.sus.vértices..El.primer.fullereno.que.se.sintetizó.y.el.más.importante.fue.el.C60, (Fig.19,.Fig.14),.compuesto.por.60.átomos.de.carbono,.que.bajo.las.condiciones.adecuadas. se.forma.con.preferencia.al.resto.de.NPs.de.carbono..Se.han.sintetizado.más.de.1000.nuevas. moléculas.basadas.en.fullerenos.y.registrado.más.de.100.patentes.internacionales..Entre.las. propiedades.más. interesantes,.destaca. su.capacidad.para.encapsular.moléculas. (fullerenos. endoédricos).con.aplicación.en.el.campo.de.la.biomedicina.y.su.cristalización.en.un.material. semiconductor.(fullerita),.componente.fundamental.de.lo.que.se.llama.electrónica.molecular,. ya.que.posee.propiedades.rectificadoras.[1,.pp.76-78] ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 22 – ➥ Fig.19 .-Estructura fullereno C60, formado por 60 átomos de carbono con hibridación fundamentalmente sp2 (12 pentágonos no adyacentes y 20 hexágonos), que forma una estructura de jaula esférica extraordinariamente estable. Dicha estructura fue sugerida por Osawa en 1970 y luego sintetizada por primera vez en 1985, en la Universidad de Rice. Debe su nombre al arquitecto R. Fuller, por su parecido a la cúpula geodésica concebida por éste. – 23 – ➥ 3. NANOMEDICINA Mantener la salud o recuperarla cuando la perdemos, ha sido siempre una de las principales prioridades.de. los. seres.humanos.. . El. incremento.en. la. esperanza.de. vida. y. la.mejora.del. estado.de.salud,.han.ido.de.la.mano.de.los.avances.científicos.y.tecnológicos..Una.confluencia. que.ha.aumentado.en.los.últimos.años.gracias.al.desarrollo.de.la.nanotecnología.. Los.seres.vivos.funcionan.gracias.a.una.gran.organización.tanto.celular.como.molecular..Las. moléculas de la vida poseen unas dimensiones comprendidas entre menos de 1 nm las más sencillas. (aminoácidos,. nucleótidos. o.metabolitos). y. los. aproximadamente. 100. nm. de. los. agregados.macromoleculares.más.grandes,.pasando.por. los.2.nm.de.diámetro.de. la.doble. hélice.del.ADN.que.contiene.la.información.genética..Los.seres.vivos,.desde.las.bacterias.más. pequeñas.hasta.los.animales.y.plantas.más.voluminosos,.existen.y.evolucionan.gracias.a.sus. nanoestructuras.biológicas..Gracias.al.conocimiento.del.nanomundo.se.están.empezando.a. lograr.grandes.avances.en.la.nanobiotecnología,.que.abarca.dos.grandes.áreas.de.actuación:. [2,.pp.140-141] a) Aplicación.de.herramientas,.componentes.y.procesos.de.la.nanotecnología.a.los.sistemas. biológicos,.lo.que.se.denomina.nanomedicina.(Fig.20)..La.nanomedicina.utiliza.el.conocí- miento.molecular.de.los.seres.vivos.y.la.posibilidad.de.fabricar.dispositivos.de.dimensiones. nanométricas.para.mejorar. la. salud.humana,. tanto.en.el.ámbito.de. la. terapia. (diseño.y. liberación.de. fármacos,.nanomateriales.biocompatibles,.medicina.regenerativa.y.mejora. de. técnicas. terapéuticas),. como. en. el. del. diagnóstico. (nanobiosensores. e. incremento. de.sensibilidad.y.especificidad.de.técnicas.convencionales)..Definición.de.Nanomedicina. aceptada.internacionalmente,.dada.por.la.European.Science.Fundation.(ESF.2004).[15] b) Exploración,.conocimiento.y.utilización.de.nanoestructuras.funcionales,. inherentes.a. los. seres.vivos,.como.“moldes”.para.el.desarrollo.de.nuevos.productos.a.escala.nanométrica. (fundamentalmente.nanodispositivos.electrónicos). En. la. nanomedicina,. la. capacidad. de. intervenir. a. escala. tan. pequeña. abre. la. posibilidad,. por primera vez,.de. tratar. las. células.en. lugar.de.actuar. sobre. los. tejidos.y.de. transportar. los. fármacos. de.manera. individualizada. a. la. zona. exacta. donde. queremos. que. ejerzan. su. efecto,.en.lugar.de.dejarlos.actuar.sobre.todo.el.organismo..Por.primera.vez.va.a.ser.posible. intervenir.allí.donde.la.mayoría.de.las.enfermedades.tienen.su.origen:.alteraciones.en.genes,. modificaciones. en. proteínas. o. cambios. en. los. elementos. que. constituyen. las. estructuras. celulares..La.consecuencia.será.una.mejora.de.la.calidad.de.vida.de.los.seres.humanos,.no.solo. gracias.a.la.innovadora.forma.de.combatir.la.enfermedad,.sino.también.a.la.posibilidad.de.una. medicina.personalizada,.a.distancia,.en.el.propio.hogar.del.paciente.[5,.16] ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 24 – ➥ Fig.20 .- Descripción del campo de la Nanomedicina con sus raíces ancladas en la nanobiotecnología y las ramas más significativas que abarca: Diagnóstico, Nanodispositivos biomédicos, Implantes, Liberación de fármacos, Nanoformulaciones, Bionanosensores, Direccionamiento farmacológico dirigido, Diagnóstico por imagen, e Ingeniería de tejidos. Origen imagen [28, p.4] 3.1. AFINANDO EL DIAGNÓSTICO Se.denomina.diagnóstico.a.la.utilización.de.sistemas.de.análisis.y.de.imagen.para.la.detección,. tanto in vivo como in vitro,.de.enfermedades.en.los.estados.más.tempranos.posibles, lo que. permitirá.una.rápida.capacidad.de.respuesta,.ofreciendo.así.mayores.posibilidades.de.curación. 3.1.1. Diagnóstico por imagen: nanopartículas magnéticas, metálicas y QD Numerosas. modalidades. de. imagen. (resonancia. magnética,. tomografía. computarizada,. espectroscopia.Raman.mejorada.de.superficie.e.imágenes.ópticas),.se.utilizan.en.el.diagnóstico. de.enfermedades.y.como.herramientas.imprescindibles.en.la.cirugía,.pues.permiten.delimitar.el. alcance.de.la.lesión.a.eliminar..Varían.en.el.tipo.de.instrumentación.y.en.las.técnicas.utilizadas,. pero.todas.necesitan.un.agente.de.contraste..Aquí.es.donde.entran.en.juego.las.NPs.como. agentes.de.contraste.in vivo,.aumentando.la.sensibilidad.y.potenciando.un.mayor.contraste.. Repartir.partículas.nanométricas.por. la. superficie.a.estudiar,. es.equivalente.a. aumentar.el. número. de. píxeles. de. una. cámara. para.mejorar. la. calidad. de. la. imagen. obtenida.. Cuanto. más.pequeños. sean. los.píxeles,.mayor.precisión..Además,.el. rendimiento.de. las.NPs. se.ve. favorecido.por.su.capacidad.de.difundirse.mejor,.donde.las.partículas.de.tamaño.microscópico. pueden.tener.dificultades.para.abandonar.los.vasos.sanguíneos,.las.de.tamaño.nanométrico. pueden. filtrarse. sin. dificultad.. Por. supuesto,. las. características. químicas. de. las. NPs. serán. determinantes.para.su.distribución.[1,.pp.122-124] La.mayoría.de.las.técnicas.de.diagnóstico.in vivo.basadas.en.este.principio.emplean.NPs.que.son. funcionalizadas.para.detectar.un.determinado.tipo.de.célula.tumoral..Las.células.tumorales. exponen.en.su.membrana.antígenos.específicos.al.tipo.de.cáncer..En.los.tipos.de.cáncer.en.los. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 25 – ➥ que.se.conocen.estos.antígenos.de.superficie,.se.pueden.producir.los.anticuerpos.capaces.de. reconocerlos.y.recubrir.con.ellos.las.NPs..Los.anticuerpos.con.los.que.se.tapizan.las.NPs.son. bioreceptores.como.aptámeros.(trozos.de.cadenas.de.ADN),.péptidos.(grupos.de.aminoácidos),. anticuerpos.monoclonales,.o.ácido.fólico.(los.receptores.de.este.elemento.están.muy.presentes. en.las.células.cancerígenas)..Además,.para.que.lleguen.a.su.destino.evitando.su.captación.por. los.macrófagos,.es.decir.por.el.sistema.inmunológico,.es.necesario.recubrir. la.superficie.de. las.NPs.con.materiales.que.actúen.como.una.capa.de.invisibilidad..Los.polímeros,.como.por.ejemplo.el.polietilenglicol.(PEG),.modifican.el.perfil.farmacocinético.de.las.NPs.aumentando. su.tiempo.de.permanencia.en. sangre..Una.vez.que. la.NP.está. funcionalizada.y.es. invisible. al. sistema. inmunológico,. debe. conducirse. a. la. zona.del. organismo.que. va. a. ser. analizada.. El. direccionamiento. biológico. es. un. proceso. de. búsqueda. bioquímica. que. no. necesita. ser. gobernado. desde. el. exterior,. sino. que. es. espontáneo.. Cuando. las. NPs. funcionalizadas. se. acercan.a.una.muestra.que.contiene.las.células.cancerosas.a.las.que.van.dirigidas,.se.produce. una.reacción.específica.de.reconocimiento.biomolecular,.de.forma.que.se.acumularán.allí.[17] 3.1.1.1. Nanopartículas magnéticas: La. Resonancia.magnética. (RMI). permite. ver. el. tejido.blando.de.un.paciente,.incluidos.órganos,.ligamentos.y.el.sistema.circulatorio..Además,. es.capaz.de.obtener.imágenes.en.cualquier.plano,.mientras.la.tomografía.computerizada.(TC),. por.ejemplo,.está.limitada.al.plano.axial.[18] La.RMI.(Fig.21).utiliza.un.imán.superconductor.que.crea.un.campo.magnético.intenso.y.estable. alrededor.del.paciente.(de.hasta.2,0.Teslas),.que.alineará.el.fuerte.momento.magnético.de.los. núcleos.de.hidrógeno.presentes.en.los.tejidos.del.cuerpo.(compuesto.mayoritariamente.de. H2O.y.grasas)..A.continuación,.la.máquina.aplica.un.pulso.de.radiofrecuencia.(RF).específico. para. el. hidrógeno.. Los. protones. absorben. la. energía. y. giran. nuevamente. a. una. dirección. diferente. (parte. de. «resonancia»).. Al. apagarse. el. pulso. de. RF,. los. protones. de. hidrógeno. vuelven.lentamente.a.su.alineación.natural.dentro.del.campo.magnético.principal.y. liberan. la.energía.absorbida..Se.mide.el.tiempo.de.relajación.del.hidrógeno.en.el.plano.longitudinal. (T1-relajación.espín-red).y.en.el.transversal.(T2-relajación.espín-espín)..Esta.señal.es.recogida. y.enviada.a.un.sistema.informático.que.creará.imágenes.en.2D.o.modelos.en.3D,.construyendo. un.mapa.de.tejidos.(Fig.22[19]) Fig.21 .- Equipo de Resonancia Magnética de Imagen (RMI), utiliza un imán superconductor, que crea un campo magnético intenso y estable alrededor del paciente. Una bobina de radio frecuencia aplica una frecuencia específica del H2 (parte de “resonancia”), mientras los tres imanes de gradiente se encienden y apagan rápidamente de una manera específica, alterando el campo magnético principal a nivel local. Esto significa que se puede elegir exactamente de qué área se desea obtener una imagen; esta área se conoce como el «corte». La información se recoge por un sistema informático que creará las imágenes. Origen Imagen [18] ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 26 – ➥ Fig.22 .- Resonancia magnética: los protones presentes en el organismo, compuesto principalmente por H2O y grasas, se alinean frente al campo magnético del equipo MRI. Al aplicar un pulso de radiofrecuencia (RF) específico para el hidrógeno, los protones se excitan (absorben energía) girando nuevamente, a una dirección diferente. Cuando se apaga el pulso RF vuelven lentamente a su alineación, dentro del campo magnético principal, liberando la energía absorbida. Esta señal es recogida por un sistema informático que construye un mapa de tejidos. Un equipo de MRI puede mostrar más de 250 tonos de gris para representar el tejido variable. Origen Imagen [19] Para.paliar.la.falta.de.contraste.que.puede.dificultar.el.diagnóstico,.se.administran.vía.intravenosa. (i.v.).agentes.de.contraste.basados.en.quelatos.solubles.de.gadolinio.(Gd3+)..Éstos.alteran.el. campo.magnético.local.del.tejido.que.se.examina,.proporcionando.diferentes.señales.que.se. reflejarán.en.las.imágenes..El.gadolinio.mejora.el.contraste.positivo.de.las.imágenes.(realce. T1:. zonas. claras). pero. prácticamente. nada. el. contraste. negativo. (realce. T2:. zonas. oscuras).. Además,.es. tóxico,.no.aconsejado.por.ello.en.pacientes.alérgicos.o. con.problemas. renales. y.de.eliminación. lenta. (24-48.h).. La.ventaja.de.utilizar. como.contraste.NPs. con.momentos. magnéticos.apreciables,.es.que.disminuye.considerablemente.el.tiempo.que.tardan.los.dipolos. de.las.NPs.en.volver.a.la.situación.original.tras.el.pulso,.aumentando.por.tanto.el.contraste. de. la. imagen. y. al. poder. ser. recubiertas. por. un. material. biocompatible. se. minimizan. los. problemas.de.toxicidad..Las.NPs.superparamagnéticas.(como.la.magnetita4).son.una.magnífica. opción.como.elemento.de.contraste..Otra.opción.reseñable.son.las.NPs.híbridas.que.combinan. centros.magnéticos.Gd3+.y.Fe3+.estrechamente.empaquetados.en.la.red.cristalina..El.efecto. sinérgico.magnético.mejora. significativamente. la. relajación. longitudinal. con. respecto. a. los. quelatos.solubles.de.Gd3+,.manteniendo.la.alta.rela.transversal.inherente.al.componente.de. hierro,.repercutiendo.en.un.mayor.incremento.del.contraste.positivo.y.negativo..Asimismo,. es.posible. incorporar.moléculas.que.estabilicen. las.NPs.en.medio.fisiológico. (como.el.PEG). y.moléculas.directoras.hacia.una.diana.terapéutica.específica..Los.resultados.sobre.modelos. animales.apuntan.a.una.mejora.variable.en.función.del.tejido,.que.puede.alcanzar.hasta.un. 78%.en.intensidad.(tanto.en.contraste.positivo.como.negativo),.no.presentando.toxicidad.para. los.animales.tratados.y.siendo.eliminadas.totalmente.por.las.vías.biliar.y.renal,.lo.cual.avala. su.gran.potencial.en.el.diagnóstico.de.múltiples.patologías:.tumorales,.del.tubo.digestivo.o. infartos.[20] 4 Magnetita:.oxido.ferroso-diférrico.Fe²⁺Fe³⁺₂O₄. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 27 – ➥ 3.1.1.2. Nanopartículas metálicas: Se. pueden. obtener. imágenes. mejoradas. utili- zando NPs. metálicas.. La. resonancia. del. plasmón. (pág.12). de. las. NPs. de. oro. (NPs-Au). es. responsable.de.las.propiedades.de.imagen.de.estas.NPs,.debido.a.su.notable.capacidad.para. absorber.y.dispersar.la.luz.en.las.regiones.visible.e.infrarroja.cercana,.donde.los.tejidos.son. más.transparentes..Estas.propiedades.ópticas.dependen.del. tamaño,. la. forma.y.el.entorno. dieléctrico.de.las.NPs,.habiéndose.demostrado.que.seleccionando.una.frecuencia.adecuada.de. luz,.la.NP.emitirá.hasta.100.000.veces.más.fotones.que,.por.ejemplo,.la.fluoresceína.(molécula. fluorescente.habitual.en.la.obtención.de.imágenes).en.una.tomografía.de.coherencia.óptica.[21]. La.Fig.23.muestra.una.imagen.vascular.por.TC.in vivo.de.arterias.coronarias.de.ratón,.utilizando. NPs-Au.que.se.conjugaron.con.la.proteína.CNA35.para.dirigirse.al.colágeno.I.en.el.infarto.de. miocardio..A.una.concentración.de.~.45.mg.Au/ml,.las.NPs-Au.mantienen.una.mejora.estable. dentro.de.la.primera.hora,.detectándose.a.las.6.horas.una.mejora.específica.de.la.señal.en.la. cicatriz.del.miocardio,.significativamente.mayor.que.la.vida.media.(5-10.min).de.los.agentes.a. base.de.yodo.habituales..Esta.información.diagnóstica.es.vital.para.la.estratificación.del.riesgo. y. el. tratamiento. de. los. pacientes. con. enfermedad. arterial. coronaria,. pudiendo. por. tanto. considerar.a. las.NPs-Au,.un.excelente.candidato.como.contraste.en.TC.para.enfermedades. coronarias.[22] Fig.23 .- Imágenes por Tomografía Computerizada (TC) in vivo utilizando NPs-Au funcionalizadas con CNA35 como agentes de contraste. Imagen vascular temprana (1h) de las arterias coronarias e imagen de fase tardía (6h) de la carga de la cicatriz miocárdica, en ratas inyectadas con CNA35-NPs- Au por vía intravenosa. Dato significativamente mayor que la vida media (5-10 min) de los agentes a base de yodo utilizados habitualmente. Origen imagen [22] 3.1.1.3. Nanopartículas semiconductoras (QDs) Tras.ser.excitados.por.luz.ultravioleta,. los.QDs.(<.10.nm.tamaño.medio.excitón.electrón-hueco,.Fig.17).emiten.luz.visible.de.un.color. dependiente. de. su. tamaño.[1,. p.126].Cuando. se. acumulan. en. las. células. dañadas,. se. pueden. detectar.iluminando.los.nanocristales.con.luz.ultravioleta,.observando.su.emisión.característica. (Fig.24)..Ésta.es.tan.brillante.que.incluso.es.posible.identificar.una.célula.que.contenga.una. única.NP..Se.ha.demostrado.su.utilidad.para.localizar.células.de.cáncer.de.mama.y.ganglios.linfáticos.cancerosos.(ganglio.centinela).en.las.primeras.etapas.de.desarrollo,.pudiéndose.por. tanto,.proceder.a.su.extirpación.temprana.[17] ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 28 – ➥ Los.QDs.más.empleados.son.los.de.CdSe.y.CdTe..Estos.son.fáciles.de.fabricar;.con.un.excelente. control. del. tamaño. (por. tanto,. con. una. gran. variedad. de. colores);. presentan. una. emisión. excelente.(mejor.que.los.marcadores.fluorescentes.habitualmente.usados.en.biología).y.son. además.fotoestables..Los.experimentos.in vivo se han realizado con animales, evidenciándose la.necesidad.de.definir.y.desarrollar.ensayos.que.aborden.específicamente.los.problemas.de. toxicidad,.antes.de.poder.incorporar.los.QDs.en.pruebas.clínicas.con.humanos.[23] Fig.24 .- Puntos cuánticos: A) Disoluciones de puntos cuánticos de distintos tamaños, con su color de fluores-cencia característico. B) Esquema de funcionamiento de un punto cuántico. C) Imágenes de experimentos en los que se han inyectado puntos cuánticos, mostrando cómo se acumulan en células u órganos dañados y la evolución temporal de la fluorescencia. Origen Imagen [17] 3.1.2. Diagnóstico mediante Biosensores Un.biosensor.es.un.dispositivo.capaz.de.detectar.en.tiempo.real,.sin.necesidad.de.marcadores. fluorescentes.o.radioactivos,.con.una.alta.sensibilidad.y.selectividad,.todo.tipo.de.sustancias. químicas.y.biológicas. Está. compuesto. por. dos. elementos. fundamentales. e. íntimamente. integrados:. un. receptor. biológico. (enzimas,.ADN,. anticuerpos…).preparado.para.detectar.una. sustancia. y.un. sensor. capaz.de.interpretar.la.reacción.(óptica,.mecánica,.eléctrica.o.de.otro.tipo).de.reconocimiento. biológico. que. produce. el. receptor,. traduciéndola. en. una. señal. cuantificable.. La. llegada. de. la. nanotecnología. al. mundo. de. los. biosensores. ha. permitido. construir. sistemas. analíticos. totalmente.diferentes.a.los.conocidos.hasta.hace.una.década:.pequeños,.portátiles,.fáciles.de. usar,.que.requieren.pequeñas.cantidades.de.muestra,.de.bajo.costo,.desechables,.altamente. versátiles,.rápidos.y.que.podrán.ser.utilizados.no.solo.en.tecnológicos.y.normalmente.lejanos. laboratorios.de.análisis,.sino.en.consultas.médicas.e.incluso.en.el.hogar.del.paciente.(Fig.25).[24] Existen. múltiples. ejemplos:. nanosensores. láser. para. el. análisis. in vivo. de. proteínas. y. biomarcadores. en. células. vivas. individuales;. biosensores. basados. en. nanohilos. de. silicio. capaces.de.detectar.y.caracterizar.virus.concretos.mediante.los.cambios.en.la.conductividad. eléctrica. que. éstos. producen. al. unirse. a. un. nanocable. sumergido. en. una.muestra. líquida. natural. (agua,. saliva,. sangre…);. “narices. electrónicas”:. al. unir. receptores. olfativos. de. la. pituitaria. (proteínas. quimiosensoras. de. dimensiones. nanométricas). a. un. dispositivo. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 29 – ➥ electrónico,.se.obtiene.un.sensor.capaz.de.“oler”.artificialmente..Estos.nanosensores.tienen. aplicaciones. clínicas. (personas. con. el. sentido. del. olfato. atrofiado. o. alterado). y. también. industriales. (detección.de.sustancias. tóxicas.en.el.aire).[2,.p.147;17]. Los.biosensores.de.grafeno. ofrecen.oportunidades.excepcionales.en.la.detección.y.registro.de.ondas.cerebrales.lentas5, abriendo.nuevas.posibilidades.tanto.en.el.diagnóstico.como.en.los.tratamientos.de.trastornos. neurológicos. asociados. a. señales. cerebrales. ultradébiles:. epilepsia,. lesiones. cerebrales. traumáticas,.accidentes.cerebrovasculares.o.migrañas..[25]. Fig.25 .- Componentes de un nanobiosensor: 1) biorreceptores que se unen de forma específica a la muestra; 2) interfaz electroquímica donde ocurren procesos biológicos específicos que dan lugar a una señal; 3) transductor que convierte la reacción bioquímica específica en una señal eléctrica; 4) un procesador de señales para convertir la señal electrónica en un parámetro físico significativo, y finalmente 5) una interfaz adecuada para mostrar los resultados al operador. Actualmente, los biosensores se aplican a una gran variedad de muestras, incluidos fluidos corporales y muestras ambientales y de alimentos. Origen imagen [24] 5 El.proyecto.EU.Graphene.Flagship,.con.la.colaboración.del.Instituto.Catalán.de.Nanociencia.y.Nanotecnología.y. el.Instituto.de.Microelectrónica.de.Barcelona,.investiga.y.analiza.el.desarrollo.de.este.tipo.de.dispositivos. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 30 – ➥ En.último. término,. se. analiza. un. biomarcador. para. detectar. Células. Tumorales. Circulantes. (CTC),.en.el.diagnóstico.de. tumores. sólidos.. Estas. células.tienen.una.clara. conexión.con. la. metástasis. tumoral. (causa. del. 90%.de. las.muertes. por. cáncer[26]),. por. lo. que. su. detección. temprana,.es.un.nuevo.y.esperanzador.enfoque.terapéutico.para.la.mejora.de.la.supervivencia. [27] Los. pacientes. con. cáncer. de. ovario. generalmente. se. diagnostican.muy. tarde. debido. a. los. síntomas.inespecíficos.y.a.la.falta.de.métodos.efectivos.de.detección.temprana..Los.tumores,. incluso. en. las. primeras. fases. de. desarrollo,. pueden. arrojar. células. cancerosas. al. torrente. sanguíneo..Las.CTC.son.raras.en.la.sangre.periférica,.necesitando.métodos.de.detección.con. una.alta.sensibilidad.y.especificidad..Se.diseñó.y.elaboró.manualmente.un.biosensor.flexible. basado.en.grafeno.sobre.sustrato.de.PET6,.con.electrodos.de.pasta.de.plata.y.una.estructura. de.celdas.de.gel.de.silicona.(Fig.26)..Se.midió.la.respuesta.eléctrica.para.el.medio.de.cultivo. celular.y.la.solución.CTC..Los.resultados.muestran.una.respuesta.diferente.para.ambos.casos,. para.diferentes.tipos.de.células.cancerosas.e.incluso.para.una.solución.de.células.cancerosas. con.diferentes.concentraciones. (10.K.y.100.K.células/ml)..Frente.a.biosensores.basados.en. grafeno. fabricados. en. sustratos.de. SiO.por. fotolitografía. y. evaporación.de.electrodos,. que. utilizan. instalaciones. muy. costosas. y. no. disponibles. en. cualquier. lugar,. es. reseñable. este. desarrollo.fiable,.con.un.enfoque.simple.y.de.bajo.coste. Fig.26 .- Biosensor flexible basado en grafeno sobre un sustrato de PET, con dos electrodos de pasta de plata y una estructura de celdas generadas directamente mediante el uso de gel de silicona (imagen de la izda). La gráfica muestra la respuesta eléctrica del biosensor para el medio de cultivo celular y una solución de células circulantes, con 30 células CTC/ml. Dichas señales son ampliamente diferenciables por lo que sugiere que dicho biosensor flexible muestra ser un buen candidato, fiable y barato, para la detección e identificación de células de cáncer de ovario CTC. Origen Imagen [27] 3.2. TRATAMIENTO: UN NANOEJÉRCITO PARA MEJORAR LA SALUD El. desarrollo. de. la. farmacología. ha. permitido. ir. ampliando. el. arsenal. de. medicamentos. disponibles.más. allá. de. los.que. la.naturaleza.ofrece,. pero. siempre.ha. sido.difícil. controlar. de.manera. eficiente. el. destino. final. del. fármaco.. Ese. es. precisamente. uno. de. los. grandes. objetivos. que. persigue. la. nanomedicina:. utilizar. nanoestructuras. que. consigan. llevar. el. fármaco.hasta.la.zona.dañada.y.lo.liberen.como.respuesta.a.un.cierto.estímulo,.sin.que.durante. 6 PET:.tereftalato.de.polietileno,.polímero. NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 31 – ➥ su.trayecto.haya.perdido.sus.propiedades.físico-químicas..El.fármaco,.además,.debe.liberarse. a. una. velocidad. determinada. para. que. sea. realmente. efectivo.. El. modo. de. conseguirlo. puede.ser.controlando.la.velocidad.de.degradación.de.la.cápsula.que.contiene.el.compuesto. activo.o.aprovechando.ciertas.condiciones.de.la.zona.dañada.[5] El desarrollo de sistemas de administración.de.fármacos.basados.en.la.nanotecnología,.ha.crecido.de.forma.muy.rápida. debido. a. sus. propiedades. únicas. en. comparación. a. los. medicamentos. convencionales:. camuflaje.de.fármacos,.mayor.especificidad.y.estabilidad,.posibilidad.de.liberación.sostenida. y. controlada,. diversidad. de. vías. de. administración.y. capacidad. para. suministrar. fármacos. hidrofílicos.o.lipofílicos..Estas.propiedades.contribuyen.a.un.excelente.rendimiento.fármaco- cinético. (aumento. de. la. concentración. en. sangre,. vida. media. prolongada,. etc.). de. los. nanofármacos.[28,.p.102].El.origen.de.esta.aproximación.se.debe.al.Premio.Nobel.de.Medicina.P.. Ehrlich.(1908).y.su.idea.de.“Bala.Mágica”:.«agentes.terapéuticos.ideales».que.actúan.de.forma. específica.contra.un.patógeno.sin.ocasionar.daños.en.las.células.del.huésped..La.arsfenamina,. empleada.como.tratamiento.de.la.sífilis,.fue.la.primera.“bala.mágica”.y.significó.la.introducción de.la.quimioterapia.(término.también.acuñado.por.P..Ehrlich).[29] Existen.muchos. nanoportadores. prometedores. como. NPs. lipídicas,. magnéticas,. metálicas,. nanotubos.de.carbono,.QDs,.etc.(Fig.27)..Estas.NPs.pueden.penetrar.e.interactuar.directamente. con.los.tejidos.o.células.enfermas,.facilitar.una.mayor.absorción.del.medicamento.y.garantizar. una.mejor. acción. terapéutica.. Pero. también. presentan. deficiencias. que. deben. resolverse:. pobre.biodisponibilidad.oral,.inestabilidad.de.la.circulación,.distribución.tisular.incompetente,. estabilidad, opsonización7.por.el.sistema.reticuloendotelial.y.toxicidad.[28,.pp.103,106] Fig.27 .- Diferentes tipos de nanoportadores utilizados en medicina: Micelas, Liposomas, Dendrímeros, Nanopartículas sólidas lipídicas, Portadores lipídicos nanoestructurados, Nanopartículas híbridas Lipido-Polímero, Nanopartículas magnéticas, Nanopartículas metálicas, QD’s y Nanotubos de carbono. Origen imagen [28, p.106] 7 Opsonización: es.el.proceso.por.el.que.se.marca.a.un.patógeno.para.su.ingestión.y.destrucción.por.un.fagocito. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 32 – ➥ 3.2.1. Micelas, Liposomas, Dendrímeros y Nanopartículas Lipídicas Dentro.del.mundo.de.las.NPs,.destaca.un.grupo.especialmente.atractivo.por.sus.posibilidades. para.transportar.y.liberar.fármacos:.micelas,.liposomas,.dendrímeros.y.NPs.lipídicas.(NPL). 3.2.1.1. Micelas y Liposomas: Si. se. pretende. . transportar. un. . fármaco. o. cualquier. otro producto.por.el. interior.del. cuerpo,.es.necesario.empaquetarlo.para.que.permanezca. separado.del.medio.externo..La.manera.más.sencilla.es. imitar. la.estructura.de.las.células.y. preparar.una.membrana.que. sea.estable. en.el.medio. acuoso.. Los. lípidos. son. ideales.para. este.cometido.por.su.naturaleza.anfifílica.que.hace.que.se.autoensamblen.espontáneamente. para. formar. micelas,. liposomas. y. otras. estructuras. 3D,. cuando. se. añaden. a. soluciones. acuosas.[30]. Inicialmente. micelas. y. liposomas. se. utilizaron. como. modelo. de. membranas. biológicas,.debido.a.su.similitud.con.ellas,.pero.muy.pronto.dada.su.versatilidad.estructural,. su. carácter. biodegradable,. su. prominente. biocompatibilidad,. alta. eficacia. de. carga. y. citotoxicidad. e. inmunogenicidad. muy. baja,. se. planteó. su. utilización. en. el. transporte. y. liberación. de. fármacos.[31,32]. Llamamos. Micelas. a. vesículas. formadas. por. una. única. capa. uni. o. multilamelar. de. lípidos. y. Liposomas 8 a. vesículas. formadas. por. una. bicapa. lipídca. uni.o.multilamelar.que.rodea.un.núcleo.interno.acuoso.(Fig.28[33]). Fig.28 .- Micelas y Liposomas. Estructuras formadas por lípidos que presentan una cabeza de fosfato polar y colas lipídicas hidrofóbicas apolares, que se autoensamblan espontáneamente en presencia de agua, para formar estructuras 3D. Micelas: vesículas formadas por una única capa uni o multilamelar de lípidos y liposomas: vesículas formadas por una bicapa lipídica uni o multilamelar que rodea un núcleo interno acuoso. Los nanofármacos liposomales han demostrado ser muy útiles por su capacidad de acumularse «pasivamente» en los lugares de mayor permeabilidad de la vasculatura, cuando su diámetro medio está en el rango ultrafiltrable (< 200 nm de diámetro).[31] Origen imagen [33] Las. micelas. son. útiles. para. transportar. productos. solubles. en. grasas,. mientras. que. los. liposomas. son. más. versátiles,. siendo. capaces. de. incorporar. a. su. estructura. moléculas. hidrofílicas. y. de. carácter. anfifílico. (en. el. compartimento. acuoso),. e. hidrofóbicas. dentro. de. la. bicapa. lipídica.. En. ambas. estructuras. sus. propiedades. físicas. (carga. superficial,. 8 Video.informativo.sobre.liposomas:.https://www.youtube.com/watch?v=04SP8Tw3htE NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 33 – ➥ tamaño,.permeabilidad/rigidez.de.la.pared.o.su.capacidad.de.carga).pueden.ser.fácilmente. modulables.. Las.modificaciones. que. se. introducen. en. su. estructura. provocan. diferentes. comportamientos.que.definirán.su.uso:[30]. Liposomas clásicos. de. superficie. hidrofóbica.. Tras. su. administración. i.v.,. son. rápidamente. recubiertos.por.las.proteínas.plasmáticas.y.eliminados.de.la.circulación,.tras.ser.fagocitados. por.células.del.sistema.reticuloendotelial9..Esta.captura.hace.que.sean.considerados.vehículos. ideales. para. dirigir. medicamentos. a. los. macrófagos,. células. que. en. muchos. casos. son. hospedadoras.de.parásitos,.hongos,.virus.y.bacterias. Liposomas de circulación prolongada:.La.presencia.de.PEG.en.la.superficie.de.los.liposomas. incrementa.su.hidrofilia,.lo.que.reduce.la.interacción.con.proteínas.plasmáticas.y.lipoproteínas,. observándose. un. efecto. de. ocultación. del. producto. farmacéutico. mientras. circula. dentro. del.cuerpo..Se.consigue.un.incremento.en.la.biodisponibilidad.de.los.fármacos.y.además.un. proceso.de.liberación.más.lento,.que.minimiza.la.toxicidad.y.los.efectos.secundarios.. Liposomas catiónicos:. Su.principal. aplicación.es. la. vehiculización.de.material. genético.. Los. lípidos. catiónicos. que. forman. estos. liposomas,. neutralizan. la. carga. negativa. del. ADN.. Los. complejos.resultantes,.ADN.-.lípidos.catiónicos,.proporcionan.protección.al.material.genético. y.promueven.la.internalización.y.expresión.del.plásmido.en.el.interior.celular.. Inmunoliposomas: Liposomas.funcionalizados para.la.detección.de.células.o.tejidos.enfermos,. a.través.de.anticuerpos.o.de.ligandos.dirigidos.a.receptores.(direccionamiento.biológico). Liposomas de respuesta a estímulo: Lípidos.sensibles.al.pH.que.se.desensamblan.en.entornos. ácidos.(ambiente.tumoral).liberando.el.fármaco.encapsulado,.y.componentes.termosensibles. o. fotosensibles. añadidos. a. los. lípidos,. que. favorecen. la. descomposición. de. la. estructura. frente.a. cambios.de. temperatura.o.por. la. incidencia.de. luz.de. ciertas. longitudes.de.onda,. respectivamente. Los. liposomas. admiten. múltiples. vías. de. administración;. parenterales:. intravenosa,. subcutánea,. intramuscular.o. intraperitoneal;. administración. tópica. cutánea.o. transdérmica. y.por.vía.pulmonar.en.forma.de.aerosol..Pero,.tienen.un.comportamiento.desfavorable.en.el. medio.gastrointestinal. (corregible,.por.ejemplo,. recubriendo.su. superficie.con.un.polímero. adecuado).. Probablemente. sean. las. nanoestructuras.más.estudiadas.pues. su.desarrollo. se. inició.ya.en.la.década.de.1970. 3.2.1.2. Dendrímeros:.Otra.alternativa.para.el.transporte.a.escala.nano,.es.una.familia de grandes.moléculas. (polímeros). llamadas.dendrímeros.[1,.p.85].Su.nombre,.derivado.del.griego. dendros.(árbol),.significa.que.presentan.una.estructura.similar.a.las.ramas.de.un.árbol.(son. fractales:.objetos.que.tienen.autosimilitud,.la.irregularidad.es.la.misma.en.todas.las.escalas;.se. construyen.por.iteración.y.tienen.una.dimensión.fraccionaria)..A.partir.de.un.centro.molecular. polifuncional.reactivo,.emergen.diferentes.ramas.que.se.dividen.de.manera.simétrica..Cada.nueva. capa.de.ramas.se.construye.sobre.los.extremos.libres.de.la.anterior,.dando.lugar.a.sistemas.orden dos.de.monómeros.que.constituyen.las.diferentes.generaciones.G.(G0,.G1,.G2...,.Fig.29). 9 Sistema. reticuloendotelial:. sistema. funcional. formado. por. macrófagos,. cuya. misión. principal. consiste. en. destruir,.por.fagocitosis,.partículas.extrañas,.microorganismos,.toxinas,.etc. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ– 34 – ➥ Fig.29.- Dendrímero, que presenta una estructura arborescente de tres generaciones (Gn). Su capacidad de transporte es elevada y versátil al disponer de muchos lugares de unión. Versátil debido a la posibilidad de unir simultáneamente agentes potenciadores de la imagen, fármacos y moléculas para el direccionamiento biológico. Es un todo en uno a escala nanométrica que puede ser, por ejemplo, muy útil para eliminar células cancerígenas y marcar otras células vecinas al tumor, pudiendo vigilar su evolución. Las.moléculas.que.se.quiere.transportar.se.unen.a.los.extremos.o.son.portadas.en.las.cavidades. internas..Ser.una.estructura.arborescente.hace.que.disponga.de.muchos.lugares.de.unión,.de. manera.que.su.capacidad.de.transporte.es.elevada.y.versátil,.pues.es.posible.unir.diferentes. tipos.de.moléculas.a.cada.extremo:.potenciadores.de.imagen,.fármacos.y.moléculas.para.el. direccionamiento. biológico.[34] Por otra parte, los dendrímeros presentan una interesante flexibilidad,.las.cadenas.se.pliegan.en.el.espacio.de.manera.diferente.en.función.del.pH.del. medio..Esta.capacidad.permitirá.depositar.fármacos.en.lugares.donde.el.pH.sea.el.adecuado. para.que.la.estructura.se.abra.(el.microambiente.tumoral.tiene.un.pH.más.bajo.que.los.valores. fisiológicos.normales).[5] 3.2.1.3. Nanopartículas Lipídicas (NPL): Comparten similitudes con los liposomas, en cuanto a su naturaleza lipídica y. a. las. NPs. poliméricas,. en. cuanto. a. su. estructura. matricial. sólida.. Nacen. con. la. finalidad.de.superar.algunos.inconvenientes. asociados a ambos sistemas: problemas de estabilidad. en. los. liposomas. que. tienden. a. fusionarse. entre. sí. para. reducir. la. tensión. superficial,. pudiendo. provocar. la. pérdida. o. mezcla. desfavorable. de. la. carga. de. las. diferentes. vesículas,. junto. con. la. potencial. toxicidad. asociada. a. algunos. polímeros. y. disolventes. utilizados. en. la. preparación. de. las.NPs.poliméricas.(Fig.30.y.31).[30,31]. Fig.30.- Nanopartícula Lipídica: matrices lipídicas sólidas a temperatura fisiológica, estabilizadas por surfactantes. Origen imagen [31] NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 35 – ➥ Fig.31 .- Nanopartícula híbrida lipido-polímero compuesta por un núcleo de polímero PGLA -ácido poli(láctico-co-glicólico)-, o PLA (ácido poliláctico) que contiene el fármaco a liberar, envuelto con una monocapa lipídica recubierta con PEG que la convierte en un sistema de permanencia prolongada en el organismo. Estos biopolimeros son especialmente útiles en la administración de fármacos, porque facilitan la liberación controlada de los mismos. Origen imagen [31] 3.2.2. Procesos terapéuticos Debido.a.la.enorme.cantidad.de.tratamientos.existentes.en.fase.de.investigación.o.en.fases. preclínica.y.clínica,.en.este.apartado.se.abordan.únicamente.algunos.ejemplos.significativos. 3.2.2.1. Procesos inflamatorios: La. orientación. del. nanofármaco. hacia. los. tejidos enfermos.(enfermedades.inflamatorias.como.el.cáncer,.la.artritis.reumatoide.o.la.obesidad),. está.mediada.principalmente.por.dos.mecanismos,.la.orientación.pasiva.y.la.orientación.activa. (Fig.32)..La.orientación.pasiva.explota.las.características.de.la.angiogénesis10,.en.la.que.los.nuevos. vasos.sanguíneos.presentan.una.arquitectura.defectuosa.con.mayor.permeabilidad.(poros.del. orden.de.200.a.400.nm).[28,.pp.106-108, 35].Esta.fisiopatología.defectuosa.junto.a.un.deficiente drenaje linfático.(efecto.EPR11),.potencian.pasivamente.la.retención.de.las.NPs.y.por.tanto.permiten.que. materiales,.en.este.rango.de.tamaño,.pasen.fácilmente.de.la.vasculatura.a.los.tejidos.y.células. enfermas,.pudiéndose.llegar.a.concentraciones.hasta.10.veces.superiores.a.las.que.se.alcanzan.en.un tejido.sano. 10 Angiogénesis:.formación.de.vasos.sanguíneos.nuevos.a.partir.de.los.vasos.preexistentes. 11 EPR:.Enhanced.Permeability.and.Retention..Efecto.de.retención.y.permeabilidad.mejorada. ANA ISABEL GARCÍA PÉREZ – 36 – ➥ Fig.32 .- Estrategias de focalización farmacológica de nanopartículas; (A) funcionalización superficial de nanopartículas (mediante biopolímero, ligando, biomolécula o respuesta a estímulo), (B) inyección de nanopartículas funcionalizadas en ratones, (C) orientación pasiva a través del efecto EPR, (D) orientación activa dirigida a través de endocitosis mediada por receptores, (E) destrucción de células enfermas que resulta en una mejora de los resultados terapéuticos. Origen Imagen [28, p.107] La.focalización.activa.toma.inicialmente.las.ventajas.de.la.orientación.pasiva,.para.dirigirse.a.la. zona.enferma.aprovechando.el.efecto.EPR..Una.vez.allí.localizadas,.las.NPs.se.unen.al.receptor. sobreexpresado.de.las.células.diana,.a.través.del.ligando.específico.con.el.que.se.funcionaliza. su.superficie.y.que.conduce.a.la.endocitosis12 o internalización celular[36].(Fig.33),.liberándose.el. ingrediente.farmacológico.activo.en.el.interior.de.las.células.diana..Frente.al.enfoque.tradicional,.la gran.ventaja.de.la.nanoterapia.es.su.direccionalidad.específica.a.las.células.enfermas. 12 Endocitosis:.mecanismo.por.el.cual.las.células.introducen.sustancias.del.medio.externo,.englobándolas.en.una. invaginación.de.la.membrana.plasmática.eucariota,.formando.una.vesícula.que.termina.por.desprenderse.de.la. membrana.(endosoma),.para.incorporarse.a.la.profundidad.del.citosol.(interior.de.la.célula). NANOTECNOLOGÍA: DE LA CIENCIA A LA MEDICINA – 37 – ➥ Con. la. llegada. de. las. terapias. génicas. personalizadas,. se. puede. adaptar. eficazmente. un. ingrediente.farmacéutico.activo.-a.menudo.el.ARN.o.el.ADN-.para.que.coincida.con.el.perfil. específico.de.la.enfermedad.de.un.paciente.concreto.o.de.un.pequeño.grupo.de.pacientes.. Frente.a.enfermedades.como.el.cáncer,.la.comprensión.de.la.mutación.genética.concreta.que. ha.desarrollado.un.paciente,.permitirá.a.los.médicos.emplear.tratamientos.más.específicos.y. precisos..Este.enfoque.hiperespecífico.de.la.enfermedad.aumenta.la.eficacia.y.reduce.los.efectos. secundarios..El.estudio.Pan-Cancer.Analysis.of.Whole.Genomes.(2020),.una.colaboración.que. involucra.a.más.de.1.300.investigadores.de.37.países,.incluido.España,.reportó.los.resultados. del.análisis.de.2.658.genomas.de.38.tipos.de.tumores.diferentes,.los.más.frecuentes.[37] Esta información.supone.un.fuerte.empuje.a.las.terapias.génicas.personalizadas.contra.el.cáncer. Fig.33 .- Endocitosis: Durante este proceso la célula aísla los liposomas o NPs del resto de la célula con el endosoma, una especie de transportista de seguridad que lleva las distintas sustancias que toma del medio externo de la célula desde la membrana celular hasta los lisosomas, donde son degradados (“digeridos”). La liberación controlada desde los lisosomas como “producto de la digestión” puede aumentar de forma significativa el suministro de fármacos directamente en el interior (el citosol) de las células diana. Origen imagen [36] Pero. no. únicamente. el. cáncer. se. ve. favorecido. por. las. terapias. génicas.. Por. ejemplo,. la. administración. pulmonar.mediante. la. liberación. de.material. genético. por. inhalación,. abre. nuevas. perspectivas. de. tratamiento. para. un. amplio. abanico. de. enfermedades:. cáncer. de. pulmón,. fibrosis. quística. o. asma.. Esta. terapia. no. invasiva. permite. conseguir. una. alta. concentración.de.fármaco.directamente.en.el.pulmón.[30].Otro.campo.muy.prometedor.son.las. terapias.génicas.dirigidas.a.enfermedades.genéticas: 3.2.2.2. Enfermedades genéticas: CRISPR - Cas913. es. una. herramienta. biológica que.permite.modificar.el.genoma.con.una.precisión.sin.precedentes.[38].Al.igual.que.un.editor. de. textos,.es. capaz.de.“cortar,.pegar.o.modificar”. secuencias.o.nucleótidos.específicos.del. ADN,.silenciando.de.forma.permanente.o.corrigiendo.(terapia.HDR)14.las.mutaciones.genéticas. causantes.de.enfermedades. Esta.terapia.génica.in vivo.requiere.vehicular.la.proteína.Cas9,.el. 13 CRISPR:. Clustered. Regularly. Interspaced. Short. Palindromic. Repeats.. Repeticiones.
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