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699Principios de quimioterapia CA P ÍTU LO 2 7 caso de un tumor de alto riesgo comprende 100 mg/m2 de MTX por vía intravenosa a lo largo de 30 min seguidos de 200 mg/m2 por vía intravenosa a lo largo de 12 h. En las dosis típicas, este agente tiene efectos secundarios míni- mos. Sin embargo, aunque pocas veces se usa en dosis altas, el meto- trexato puede producir toxicidad medular letal. Este efecto tóxico puede prevenirse con la administración temprana de leucovo- rín, tratamiento conocido como rescate con leucovorín. El leuco- vorín es ácido folínico; su actividad equivale a la del ácido fólico; por lo tanto, es biotransformado fácilmente en tetrahidrofolato. Sin embargo, el leucovorín no requiere de dihidrofolatorreductasa para su biotransformación. Por lo tanto, su función no es afectada por la inhibición de esta enzima con fármacos como metotrexato. De esta manera, el leucovorín permite la síntesis de purina y pirimidina. En los regímenes con dosis más elevadas, a menudo se incluye el apoyo con leucovorín. Por ejemplo, el esquema de MTX alternado durante ocho días, casi siempre comprende 7.5 mg de leucovorín por vía oral los días 2, 4, 6 y 8. Es importante explicar a estos pacientes que deben evitar los complementos que contienen folato a menos que estén dirigidos en forma específi ca. Además de la mielosupresión, la toxicidad renal y disfunción cere- bral aguda casi siempre se presentan sólo con dosis altas de MTX. La eliminación principal del metotrexato es por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis en las mujeres con insufi ciencia renal. En estos pacientes se vigila la concentración sérica de MTX, puesto que algunas de estas mujeres necesitan un apoyo prolongado con leucovorín. Gemcitabina Mecanismo de acción. Este antimetabolito está aprobado por la FDA para usarse con otros fármacos para el tratamiento del cáncer ovárico recurrente, pero también es común su uso para sarcoma uterino. La gemcitabina es un análogo nucleósido sintético que se somete a fosforilaciones múltiples para formar el metabolito activo. El trifosfato resultante se incorpora luego en el DNA como un par de bases falso. Después de la inserción de la gemcitabina, se agrega un desoxinucleótido adicional al extremo de la cadena de DNA antes de terminar la replicación y así se detiene la síntesis de ácido desoxirribonucleico. Información para prescripción y toxicidad. La administra- ción usual de gemcitabina es en goteo intravenoso durante 30 min. La duración más prolongada, como la que es mayor de 60 min, se acompaña de más efectos secundarios por acumulación intracelular del trifosfato. La gemcitabina casi siempre se administra en dosis de 600 a 1 250 mg/m2, lo cual depende de que se use sola o com- binada, una vez a la semana por dos o tres semanas, seguida de una semana de tratamiento. La mielosupresión, en particular la neutropenia, es el princi- pal efecto secundario limitante de la dosis. También es frecuente la toxicidad gastrointestinal (GI), como náusea, vómito, diarrea o mucositis. Cerca de 20% de las pacientes desarrolla un síndrome seudogripal que incluye fi ebre, malestar, cefalea y escalofrío. La toxicidad pulmonar es relativamente infrecuente, pero hay infor- mes de ella. 5-fluorouracilo Mecanismo de acción. Este antimetabolito “falso” de la pirimi- dina no ha sido aprobado por la FDA para el cáncer ginecológico, pero en ocasiones se combina con cisplatino durante la quimiorra- diación del cáncer cervicouterino o se utiliza en forma tópica para el tratamiento de la neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia). El 5-fl uorouracilo (5-FU) actúa princi- palmente como inhibidor de la timidina sintetasa para bloquear la replicación del DNA. Información sobre su prescripción y efectos secundarios. El 5-FU se administra por vía intravenosa o tópica. La dosis habi- tual es una solución intravenosa continua, durante 96 h de 800 a 1 000 mg/m2/día. En el capítulo 29 (pág. 756) se describen los regímenes para la aplicación tópica. Algunas veces la mucositis y/o diarrea son tan intensas que limi- tan el régimen de la solución. El régimen de mano-pie (eritrodi- sestesia palmar-plantar) es menos frecuente, pero también limita la dosis (pág. 702). Tampoco es frecuente la mielosupresión, princi- palmente neutropenia y trombocitopenia. Las náuseas y vómitos por lo general son leves. El 5-FU tópico por vía intravaginal provoca en ocasiones dolor intenso, prurito, sensación urente e infl amación de la mucosa que impide a la paciente continuar la aplicación. ■ Fármacos alquilantes Los fármacos alquilantes se caracterizan por tener grupos alquilo con carga positiva que se unen con el DNA de carga negativa para formar aductos (cuadro 27-6). La unión induce la rotura o la for- mación de enlaces cruzados del DNA y detiene la síntesis de éste. En general, son fármacos que actúan en cualquier fase de la repli- cación activa. Ciclofosfamida Mecanismo de acción. Esta sustancia alquilante fue aprobada por la FDA para utilizarla sola o combinada en el tratamiento del CUADRO 27-6. Fármacos alquilantes para quimioterapia empleados para cáncer ginecológico Nombre genérico Indicación Vías Dosis Toxicidad Ciclofosfamida GTN, CA ovárico recurrente Oral, IV IV: 500-750 mg/m2 durante 30 min, cada 3 semanas Oral: 50 mg/día BMD, cistitis, N/V, alopecia Ifosfamida CA ovárico recurrente, CA cervicouterino, sarcoma uterino IV 1.2-1.6 g/m2 al día, los días 1-3 del ciclo de 3 semanas BMD, cistitis, N/V, alopecia, toxicidad del SNC y renal BMD, depresión de la médula ósea; CA, cáncer; SNC, sistema nervioso central; GTN, neoplasia trofoblástica gestacional; IV, intravenosa; N/V, náusea, vómito. 27_Chapter_27_Hoffman_4R.indd 69927_Chapter_27_Hoffman_4R.indd 699 07/09/13 12:3107/09/13 12:31 GINECOLOGÍA������������������������������������������������� SECCIÓN 4 ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 27. PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA������������������������������������������������������������������������������������������������������������� FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS (ANTINEOPLÁSICOS)������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� FÁRMACOS ALQUILANTES����������������������������������������������������������������������������
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