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724 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 del ciclo participan en la síntesis de dicho ácido y en consecuencia, un bloqueo les impide evolucionar. A pesar de ello, el resto de la población celular se sincroniza en la “frontera” G2/M y es sensible a la radiación. Gregoire y colaboradores (1994, 1999) observaron que la radiación era más efi caz cuando se aplicaba 24 a 72 horas después de administrar un análogo nucleósido como quimioterá- pico. En un estudio de fase III en que participaron pacientes de cáncer cervicouterino en estadios IIB a IVA, la frecuencia de la supervivencia sin que evolucionara el cáncer a los tres años fue de 74% en mujeres asignadas en forma aleatoria para recibir gemcita- bina y además cisplatino y radiación, seguidas por la gemcitabina complementaria, en comparación con 65% en mujeres tratadas con cisplatino y radiación combinadas, solas. También mejoraron los índices de supervivencia global y el lapso que medió hasta la pro- gresión de la enfermedad . Sin embargo, en 86% de las mujeres en el brazo del estudio surgieron efectos tóxicos graves que abarcaron dos fallecimientos por el tratamiento, en comparación con 46% en mujeres tratadas sin gemcitabina (Dueñas-González, 2009). Como consecuencia, surgieron graves preocupaciones de que el régimen fuera aceptado como un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer cervicouterino, sin modifi caciones (Rose, 2011). Taxanos Los taxanos, como el paclitaxel y el docetaxel disregulan la función de microtúbulos y bloquean las células en la frontera G2/M en que las células son más sensibles a la radiación (Mason, 1999). Los taxanos se han administrado junto con agentes de platino y radioterapia en pequeños estudios sin asignación al azar en que participaron pacientes con cáncer cervicouterino avanzado local- mente (Lee, 2007). ■ Combinación de radioterapia y productos biológicos Entre las clases de agentes biológicos, el cetuximab, es un anti- cuerpo monoclonal que inhibe al receptor del factor de crecimiento Group, con la eritropoyetina y los complementos de hierro no se produjeron incrementos adecuados en las concentraciones de hemoglobina y hubo preocupación adicional de que la eritropo- yetina incrementara el peligro de trombosis de venas profundas (Lavey, 2004; Wun, 2003). La darbepoyetina alfa es otra proteína que estimula la eritro- poyesis. En comparación con la eritropoyetina humana obtenida por bioingeniería, su semivida terminal es mucho más larga y ello permite que se administren dosis con menor frecuencia. Se observó que con la darbepoyetina alfa era menor el control tumoral en la fase III del estudio danés de personas con cánceres de cabeza y cuello tratadas con radiación. El estudio se interrumpió en 2006, fecha en que el análisis provisional indicó que el control tumo- ral era defi ciente (Overgaard, 2009). Se han publicado resultados similares con la epoyetina beta (Henke, 2003). Aún más, en una investigación de pacientes con cáncer tratados de 1991 a 2002 que recibieron epoyetina o darbepoyetina, el índice de transfusiones de sangre permaneció constante a nivel de 22%. Sin embargo, el 14% de los pacientes que utilizaron agentes estimulantes de la eritropo- yetina presentaron tromboembolia en comparación con 9.8% de quienes no la utilizaron (Hershman, 2009). ■ Combinación de radiación ionizante y quimioterapia Esta radiación como modalidad única rara vez logra control de cánceres avanzados localmente, como el del aparato reproductor de la mujer. Entre las causas están factores como hipoxia tumoral, metástasis a distancia e incapacidad de tejidos pélvicos para tolerar grandes dosis de radiación. Sobre tal base, durante muchos decenios se combinó a la radiación con la quimioterapia o la cirugía para mejorar el control de la enfermedad local y aminorar las metástasis a distancia. La radioterapia y la quimioterapia se pueden hacer simul- táneamente (combinada) o alterna. Pero con tal combinación tera- péutica, la prioridad debe ser los intentos de llevar a nivel máximo los efectos tumoricidas y a nivel mínimo los efectos tóxicos “sobre- añadidos” (Steel, 1979). En muchos estudios comparativos hechos en cánceres cervicouterinos y otros más, la combinación simultánea de radiación y quimioterapia mejoró el control del tumor local, con índices aceptables de complicaciones graves. En el tratamiento de los cánceres del aparato reproductor de la mujer, los más utilizados junto con la radioterapia son los compuestos de platino. Compuestos de platino La radiación y el cisplatino tienen al DNA como el sitio en que actuarán, al causar roturas en una o dos cadenas de dicho ácido y daño en las bases (fig. 28-12). Casi todas las lesiones son repa- radas, pero si un aducto de DNA inducido por cisplatino está muy cerca de una rotura monocatenaria inducida por radiación, el daño será irreparable y la célula morirá (Amorino, 1999; Begg, 1990). Además, la membrana de la célula radiada puede ser más permeable al carboplatino, con lo cual aumentará su captación del fármaco (Yang, 1995). Desde fi nales del decenio de 1990, el tra- tamiento estándar para el cáncer avanzado local del cuello uterino, recién diagnosticado, ha comprendido radioterapia y cisplatino (Keys, 1999; Morris, 1999; Rose, 1999). Análogos de nucleósidos Los agentes como la fl udarabina y la gemcitabina inhiben la sín- tesis y el metabolismo del DNA. Las células en la “frontera” G1/S FIGURA 28-12. Daño del DNA por radioterapia (esquina superior derecha) y por cisplatino (esquina superior izquierda). El cisplatino se une en forma covalente a las bases de DNA. La radioterapia puede generar roturas en una sola cadena. En caso de surgir solo cada fenómeno lesivo, posiblemente será reparado. Sin embargo, si ambos aparecen en puntos muy cercanos, el daño irreparable puede culminar en la muerte de la célula. Rotura monocatenaria inducida por radiación ReparaciónReparación Aducto de cisplatino/DNA Cisplatino Daño irreparable de DNA Muerte celular 28_Chapter_28_Hoffman_4R.indd 72428_Chapter_28_Hoffman_4R.indd 724 06/09/13 21:4406/09/13 21:44 GINECOLOGÍA������������������������������������������������� SECCIÓN 4 ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 28. PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� PRÁCTICA DE LA ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� COMBINACIÓN DE RADIACIÓN IONIZANTE Y QUIMIOTERAPIA���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� COMBINACIÓN DE RADIOTERAPIA Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
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