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Abril 2019| REVISTA CIENCIA REGULADORA DE LA ANMAT | 5
TRABAJOS ORIGINALES 
REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON ENDOTOXINAS 
BACTERIANAS RECIBIDAS POR EL SISTEMA NACIONAL DE 
FARMACOVIGILANCIA (2006-2017)
Adverse reactions related to bacterial endotoxins received
by the National Pharmacovigilance System
María Beatriz Cardoso
Servicio de Seguridad y Eficacia de los Medicamentos. Departamento de Farmacovigilancia.
Instituto Nacional de Medicamentos. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica.
Contacto: depto.snfvg@anmat.gob.ar
RESUMEN
En el presente estudio se relevaron los efectos adversos producidos por medicamentos (metotrexato, metronidazol y gluconato 
de calcio) contaminados con endotoxinas bacterianas y registrados en la base de desvíos de la calidad del Sistema Nacional de 
Farmacovigilancia durante el período 2006-2017. De acuerdo a las notificaciones recibidas y analizadas, las reacciones adversas 
más frecuentes observadas fueron fiebre, temblores, escalofríos, sudoración, disnea súbita, vómitos y taquicardia, entre otras. La 
aparición de estas reacciones fue cercana a las 3 horas luego de la administración, por la vía intratecal, mientras que, por la vía 
intravenosa, los tiempos variaron entre los 10 y 60 minutos de iniciada la administración de los medicamentos, con una duración 
entre 5-20 minutos hasta 2 horas. Estos signos y síntomas, producidos por el uso de productos contaminados, difieren de aquellos 
eventos adversos causados por la acción propia de los fármacos involucrados, por lo cual destacamos el rol fundamental de los 
profesionales en el reconocimiento de problemas o fallas en la calidad del producto.
Palabras claves: Endotoxinas bacterianas, reacciones adversas, medicamentos, desvíos de la calidad
ABSTRACT
The adverse effects produced by medications (methotrexate, metronidazole and calcium gluconate) contaminated with bacterial 
endotoxins registered in the National Pharmacovigilance System database of quality deviations were surveyed in the period 
2006-2017. According to the notifications that were received and analyzed, the most frequent adverse reactions observed were 
fever, trembling, chills, sweating, sudden dyspnea, vomiting and tachycardia, among others. The appearance of the reactions was 
close to 3 hours for the intrathecal route, whereas for the intravenous route, the time was between 10 and 60 minutes after the 
administration, lasting between 5-20 minutes up to 2 hours. These signs and symptoms that derived from the use of contaminated 
products differ from those adverse events caused by the typical action of the molecule of a drug, therefore, we emphasize the 
fundamental role of the professionals for the awareness of problems or failures in the quality of the product.
Keywords: Bacterial endotoxins, adverse reactions, drugs, quality problems
1. INTRODUCCIÓN
El Sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNFVG) es una 
herramienta indispensable para el control y la fiscalización de 
medicamentos, ya que permite la detección temprana de los 
efectos adversos y/o inesperados de los medicamentos en la 
etapa de uso extendido de los mismos, y facilita la percepción 
de fallas de respuesta terapéutica y/o impacto negativo en el 
paciente por deficiencias de calidad. En este último caso, tales 
deficiencias pueden deberse a problemas farmacotécnicos, 
errores en envases y/o rotulados, contaminación microbiológica 
y por partículas, etc. Dentro de los problemas ocasionados por 
contaminación microbiológica se deben considerar aquellas 
debidas a la presencia de microorganismos viables (bacterias, 
hongos, virus, etc.), así como a la presencia de moléculas o 
estructuras provenientes de estos (como por ejemplo, las 
endotoxinas bacterianas), siendo un verdadero desafío la 
distinción de la aparición de efectos adversos originados 
por niveles inaceptables de este contaminante exógeno de 
los producidos por la acción intrínseca de los fármacos o su 
formulación.
Las endotoxinas bacterianas son lipopolisacáridos (LPS) que se 
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localizan exclusivamente en la membrana externa de las bacterias 
Gram negativas (Escherichia, Salmonella, Shigella, Neisseria, entre 
otras). Son moléculas muy estables, resistentes a condiciones 
extremas de calor y pH. Pueden presentar diferentes estados de 
agregación y encontrarse en solución acuosa y en las superficies, 
por lo que es indispensable garantizar la calidad de la materia 
prima y la eficiencia de los procesos de despirogenización de los 
materiales[1]. Durante la fabricación de los productos inyectables 
se minimizan las fuentes de piretógenos por la implementación 
de buenas prácticas de fabricación, controles durante el proceso 
y validación del mismo. 
Las diversas farmacopeas, como la Farmacopea Argentina (FA), 
establecen límites del contenido de endotoxinas en productos 
inyectables. Con este fin, uno de los más utilizados para su 
determinación es el método del Lisado de Amebocitos de Limulus 
Test (LAL). La relevancia de la determinación de endotoxinas 
radica en la gravedad de los daños que puede ocasionar en los 
pacientes. Cuando se inyecta un medicamento contaminado se 
genera una secuencia de eventos mediados por la activación del 
sistema inmune, especialmente monocitos y macrófagos, con 
liberación de mediadores tales como interleuquinas (IL1, IL6), 
factor de necrosis tumoral (TNF) y otros que se manifiestan con 
aumento de la temperatura, modificación del recuento de la 
serie leucocitaria, activación del complemento, del metabolismo 
hepático y del músculo con gluconeogénesis que puede 
desencadenar coagulación intravascular diseminada, necrosis 
tumoral, disminución de la presión arterial, shock y muerte[1]. Se 
ha observado en los individuos expuestos al piretógeno: fiebre, 
temblores, escalofríos, palidez, hipotensión y taquicardia[2-5].
Si bien hay una copiosa bibliografía sobre los métodos de 
detección, cuantificación y eliminación de las endotoxinas 
bacterianas, la literatura en español acerca de los efectos 
adversos producidos por esta contaminación en productos 
farmacéuticos no es abundante. Por esto se propone realizar una 
revisión de los casos registrados por el SNFVG, describiendo las 
reacciones adversas observadas, la vía de administración de las 
drogas, el tiempo de aparición de estas y su duración, con el 
objetivo de contribuir a la diferenciación entre las generadas por 
la actividad farmacológica de los fármacos de aquellas originadas 
por la presencia del piretógeno exógeno.
2. MATERIALES Y MÉTODOS
Se efectuó un estudio retrospectivo realizando una búsqueda 
en la base de datos de desvíos de la calidad del SNFVG, desde 
2006 a 2017 inclusive. Luego se recuperaron de cada hoja 
de notificación (medio por el cual se comunican los eventos 
adversos) los siguientes parámetros: fármaco administrado, 
datos del paciente (edad, sexo, peso), vía de administración, 
tiempo de aparición de las reacciones adversas luego de la 
administración del medicamento y su duración, además, se 
registró si hubo remisión de los síntomas con el tratamiento y 
reexposición del paciente al producto. 
A fin de presentar los resultados se clasificaron los casos 
registrados de acuerdo a la vía de administración del 
medicamento y al tiempo transcurrido entre la administración y 
la aparición de los efectos indeseados.
3. RESULTADOS 
De los registros del SNFVG se recuperaron un total de 28 
notificaciones cuyas muestras de los productos involucrados 
fueron analizadas y mostraron resultados no conformes 
en el ensayo de endotoxinas bacterianas. Cabe aclarar que 
corresponden a reportes espontáneos provenientes de distintos 
profesionales de todo el país. Las especialidades medicinales 
implicadas en tales notificaciones correspondieron a metotrexato 
(MTX), metronidazol (MTZ) y gluconato de calcio (Glucon Calcio)
El primero de estos es un citostático inhibidor de la dihidrofolato 
reductasa, ampliamente utilizadoen el tratamiento de la 
leucemia, el linfoma y otros tumores sólidos en pacientes 
pediátricos[6]. De acuerdo a los reportes recibidos por el SNFVG, 
se elaboró la Tabla 1 donde se muestran los efectos adversos 
registrados en tres pacientes en los que se administró MTX de 
forma intratecal (en todos los casos, el mismo lote de un producto 
de un laboratorio). Dos pacientes presentaron cefalea, vómitos 
y fiebre, mientras que el otro presentó sólo cefalea y fiebre; 
en todos los casos los síntomas aparecieron alrededor de las 3 
horas desde la administración. El paciente n°3 fue reexpuesto 
al citostático observándose los mismos efectos adversos, y 
todos se recuperaron ad integrum. El análisis de la muestra 
correspondiente al producto mostró resultados superiores a los 
0,4 UE/mg, límite tolerado según Farmacopea Argentina.
TABLA 1: EVENTOS ADVERSOS DE METOTREXATO (MTX) Y TIEMPO DE APARICIÓN POR VÍA INTRATECAL (IT) 2006-2017.
N° Drogadosis
Datos Paciente
(años, sexo, peso)
Eventos adversos (EA) 
observados Tiempo de aparición de los síntomas*
1 Metotrexato12 mg
14 F
29kg Cefalea, vómitos, fiebre A las 3 hs única dosis 
2 Metotrexato12 mg
4 M
18 kg Cefalea intensa, fiebre (38°C) A las 3 hs única dosis
3 Metotrexato12 mg
3 M
15 kg Cefalea, vómitos, fiebre** A las 3 hs única dosis 
* Respecto al momento de la administración
**ReExp paciente reexpuesto al medicamento que repite los EA
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Por otro lado, en las Tablas 2 y 3 se describen 24 notificaciones 
de efectos adversos por la administración endovenosa de 
metronidazol (MTZ), un derivado 5-nitroimidazólico con 
actividad antimicrobiana contra bacterias anaerobias y ciertos 
protozoos que se administra en forma lenta (20-30 minutos) por 
infusión intermitente. Cuando se realizaron los correspondientes 
ensayos de endotoxinas bacterianas sobre los productos de 
metronidazol, se encontró que no cumplieron la especificación 
de establecida por Farmacopea Argentina (0,35 UE/mg).
Del total de las reacciones adversas (59) registradas por el 
SNFVG con distintos lotes de una misma especialidad medicinal 
de MTZ inyectable fueron: 22% fiebre (54% de 24 pacientes), 
22% temblores (54% de 24 pacientes), 13,6% escalofríos (33% 
de 24 pacientes), 8,5% sudoración, 6,7% disnea súbita, 3,4% 
vómitos, 3,4% taquicardia, 1,7% cianosis, 1,7% hipotensión, 
1,7% reticulado, 1,7% taquipnea, 1,7% precordalgia, 1,7% rash, 
1,7% fotofobia, 1,7% piloerección, 1,7% diarrea, 1,7% náuseas, 
1,7% hipertensión, 1,7% hipotermia. 
En la Tabla 2 además se muestran los tiempos de aparición de 
estos eventos, duración, y si hubo desaparición de los efectos 
adversos al suspender el medicamento y recuperación ad 
integrum.
TABLA 2: EVENTOS ADVERSOS Y TIEMPO DE APARICIÓN POR VÍA ENDOVENOSA 2006-2017.
N° Droga
Datos
Paciente 
(edad, sexo, 
peso)
Eventos
Adversos (EA)
Con
Tratamiento
Recup.
Ad integrum
Desaparición 
EA al
suspender
Tiempo de
aparición
de EA*
4 MTZ500 mg c/8hs 74 M
Escalofríos, disnea súbita,
hipertermia.
Hemocultivo neg.
si - - A los 10 min
5 MTZÚnica dosis
65 F
82 kg
Escalofríos, disnea súbita,
hipertermia si si - A los 10 min
6 MTZÚnica dosis
95 F
50 kg
Escalofríos, disnea súbita,
hipertermia si si - A los 10 min
7 MTZÚnica dosis
83 F
54 kg
Escalofríos, disnea súbita,
hipertermia si si si A los 10 min
8 MTZ2 dosis
51 F
60 kg
Temblor, hipotermia,vómitos
ReExposición: SI
- - si Durante
9 MTZ30mg/k/d
6 M
31 kg
Temblor generalizado,
Reticulado, fiebre - si si A los 20
10 MTZ30mg/k/d
10 M
36 kg Temblores y escalofríos - -
si
10min Durante
11 MTZ30mg/k/d
8 M
25 kg Precordalgia -
si -
Durante
2 episodios a 
5 y 20 min
con 5-10 min 
duración
12 MTZ30 mg/k/d
12 M
53 kg
Rash predominio
dorso lumbar
si
DFH1 si - A la hora
13
MTZ
100 mg
c/8 h
15 M
85 k
Temblores que duran
20 min luego
de la suspensión
- - - Durante
14 MTZ500 mg c/8h
68 F
65 kg
Escalofríos, taquicardia, 
hipertensión, piloerección 
taquipnea. Episodio autolimitado
- si - A la hora
15 MTZ500 mg c/8h
50 M
75 kg
Fiebre, escalofríos,
taquicardia dura 2 hs. - - - Luego de 1h
16 MTZ500 mg c/8h
32 M
60 kg
Escalofríos
temblores
si
Dexa2
y DFH
si si Luego 45 min- 1h
1DFH: difenhidramina
2Dexa: dexametasona
* Respecto al momento de la administración
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La Tabla 3 incluye los casos en los que no se registró el tiempo de 
aparición de los efectos o el mismo fue inexacto. Al igual que en la 
anterior, se muestra el tipo de evento adverso, observándose una 
manifestación de fiebre en el 66,7% de los pacientes. Además, para 
la evaluación de la gravedad, se incluyó si requirió tratamiento, 
si la recuperación fue ad integrum y si hubo desaparición de los 
eventos adversos al suspender el medicamento.
Finalmente, se notificaron efectos indeseables por el uso 
de gluconato de calcio (Glucon Ca) 10% (10 mg/d) (Tabla 3), 
una solución inyectable antihipocalcémica y restauradora de 
electrolitos. En el caso registrado por el SNFVG, se describe 
aumento de la temperatura y escalofríos al ser administrado en 
un adulto, que al ser reexpuesto al producto repitió los síntomas. 
En cuanto al test de endotoxinas cabe mencionar que la muestra 
correspondiente no cumplió, ya que los resultados mostraron 
valores superiores a los 0,17 UE/mg, límite tolerado según la 
Farmacopea Argentina.
TABLA 3: EVENTOS ADVERSOS Y TIEMPO DE APARICIÓN POR VÍA ENDOVENOSA 2006-2017.
N° Droga
Datos
paciente (edad, 
sexo, peso)
Eventos adversos (EA) Con tratamiento Recup.Ad integrum 
Desaparición 
EA al
suspender
Tiempo
aparición
EA
17 MTZ NN Escalofríos, náuseas,vómitos, fiebre
si
PH1 - - -
18 MTZ NN Sudoraciónprofusa - - si
Con
2da o 3ra
dosis
19 MTZ NN Sudoración profusa - - si
Con
2da o 3ra
dosis
20 MTZc/8h 65 M
Temblores, cianosis,
Hipotensión,
diarrea
si No en 24 h - -
21 MTZ M Fiebre, temblores siPH
- - Postadmin.
22 MTZ M Fiebre, temblores siPH - -
Post.
admin.
23 MTZ F Fiebre, temblores. - - - Post.admin.
24
MTZ
500mg
c/8 h
14 M
75 kg
Temblor,
sudoración, fiebre2 - si -
25
MTZ
500mg
c/8 h
12 M
37 kg
Temblor,
sudoración, fiebre3
15 min de duración
- si -
26
MTZ
500mg 
c/8h
14M
50 kg
Temblor,
sudoración,
fotofobia.
15 min. de duración
- si - -
27
MTZ
500mg 
c/8h
62 M
80 kg
Fiebre, escalofríos,
temblores
Hemocultivo negativo.
ReExposición: SI
si
PH - - -
28
Glucon 
calcio 
10mg/d
56 F
55 kg
Escalofríos, fiebre.
ReExposición: SI - si - -
PH1: prolongó hospitalización
Medicación Pre-cirugía2,3
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4. DISCUSIÓN 
Las endotoxinas bacterianas son pirógenos exógenos que 
pueden encontrarse en un producto inyectable por encima de 
los niveles aceptados cuando no se cumplieron los estándares 
de elaboración y control adecuados. Según estudios publicados, 
desde 1-4 nanogramos de endotoxina (LPS) por kg de peso 
produce fiebre en humanos. Luego de la administración 
endovenosa puede observarse un período de latencia entre 
60 a 120 minutos[4,5] dependiendo de la concentración del 
contaminante, durante el cual los sujetos expuestos pueden 
sentir frío. El pico de temperatura (1-2°C por encima de la 
basal) puede ocurrir en un rango de aproximadamente 3-4 horas 
siguientes a la inyección y la defervescencia usualmente se 
completa a las 3-5[4] -7 horas[5] sin efectos residuales. También se 
ha descripto un aumento en la frecuencia cardíaca (incrementos 
de 36–47%)[5,7], una disminución en la presión arterial media 
(del 15-25%) en las 3-5 horas post administración[5,7]; cefalea, 
náuseas, mialgias y artralgias sobre las siguientes 2 horas de la 
dosificación[5]
En la práctica diaria los efectos adversos provocados por un 
producto contaminado con endotoxinas pueden confundirse 
con un efecto intrínseco provocado por el principio activo, por lo 
que es importante contrastarlos con la información bibliográfica 
disponible. Un aspecto diferencial e importante en estos casos 
es la evaluaciónde las reacciones adversas observadas, tiempo 
de aparición y duración del evento. En este sentido, la fiebre por 
fármacos es una reacción de tipo B, no predecible, que ocurre en 
individuos susceptibles (clasificación de Rawlins y Thompson) y 
se estima que en el 3-5% de los pacientes con efectos adversos 
se presenta como manifestación única o más importante. A su 
vez, los fármacos son la causa del 1-3% de los casos de fiebre 
prolongada de origen desconocido, tanto en adultos como 
en niños, siendo los mecanismos responsables: reacciones 
vinculadas a la administración de la droga, acción farmacológica, 
alteración de la termorregulación, reacción idiosincrásica o 
reacciones de hipersensibilidad[8]. 
Metotrexato
En relación a los casos analizados y conforme a lo informado 
en trabajos publicados, se puede mencionar el estudio realizado 
por Zubizarreta y colaboradores[9], en el cual se evaluaron 
83 pacientes que recibieron 141 punciones con MTX solo 
y asociado. En un 46% de los casos se detectaron efectos 
adversos ligados a quimioterapia intratecal durante las 48 horas 
siguientes a su administración. De estos, un 28,5% correspondió 
a vómitos, 24,1% a náuseas, 13,9% a cefaleas, 4,4% a fiebre, 
4,4% a raquialgia, 3,6% a dolor en el sitio de la punción, 2,2% 
a parestesias, 0,7% a ataxia y 0,7% a paraplejía. En contraste 
con estos datos, en los casos reportados al SNFVG (cuyas 
correspondientes muestras incumplieron el test de endotoxinas) 
la fiebre se manifestó en el 100% de los pacientes (Tabla 1) y la 
proporción fue mayor, con un valor del 37,5% respecto al total 
de las reacciones adversas (8), reapareciendo en un individuo al 
ser reexpuesto al fármaco.
Asimismo, es importante diferenciar los síntomas producidos 
por el uso de un producto contaminado de los síntomas de la 
aracnoiditis química (inflamación de la aracnoides) debida a 
una toxicidad aguda por MTX. Este síndrome se presenta con 
cefalea, rigidez de nuca, vómitos, fiebre y pleocitosis de líquido 
cefalorraquídeo; normalmente ocurre luego de la punción lumbar 
y habitualmente permanece durante 24-48hs, afectando, según 
literatura en un 5-40% de los procedimientos[9]. 
Metronidazol
Durante años se ha considerado un medicamento seguro con muy 
pocos efectos secundarios y raros casos de toxicidad aguda[10] 
por lo que, en general, se considera como un antibiótico bien 
tolerado[11]. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen 
náuseas y diarrea (1-10%); menos frecuentes son los mareos, 
dolor de cabeza, pérdida del apetito, vómitos, dolor o calambres 
abdominales. Aunque mucho más raro (0,1%), también pueden 
presentarse cambios en la sensación del gusto, estreñimiento, 
sequedad bucal, glositis, estomatitis, cefalea, pigmentación 
oscura de la orina, flebitis en el sitio de la inyección venosa, 
leucocitopenia leve y reversible, trombocitopenia, prurito, 
erupción, insomnio, artralgias, fiebre. Las reacciones más graves 
del metronidazol se pueden presentar en enfermos que reciben 
altas dosis o tratamientos prolongados, entre ellas se destaca la 
polineuritis sensitiva y algunos efectos sobre el sistema nervioso 
central como incoordinación, ataxia, confusión, irritabilidad, 
depresión, abatimiento o insomnio. La presentación de estos 
signos obliga a interrumpir su administración[11].
De manera general, la aparición de fiebre debida al uso 
de antibióticos, es una reacción tardía[8,12] porque ocurre 
habitualmente entre el 7° y el 10° día de tratamiento; 
corresponde a una reacción de hipersensibilidad de tipo III 
(según clasificación de Gell y Coombs), mediada por una 
respuesta humoral donde el fármaco o un metabolito del mismo 
determina la formación de anticuerpos. El complejo antígeno-
anticuerpo junto a algunos factores del complemento, causan 
liberación de pirógenos endógenos por parte de los leucocitos[8]. 
Ocurriendo más frecuentemente con los betalactámicos y las 
sulfonamidas. A diferencia de lo informado previamente, en 
los casos reportados en este trabajo, se comprobó que existía 
contaminación por endotoxinas y se observó que este evento 
ocurrió de manera inmediata luego de la administración de la 
especialidad medicinal. Asimismo, se observó disnea súbita, 
sudoración, cianosis, taquicardia e hipotensión, las cuales no 
son reacciones adversas frecuentemente descriptas para ese 
antibiótico[13], y son atribuibles a la presencia del contaminante 
exógeno. Cabe aclarar que la fiebre producida por la acción 
intrínseca de los fármacos suele ir acompañada de bradicardia 
relativa (una disociación entre el pulso y la temperatura axilar)[8], 
mientras que normalmente cuando la temperatura corporal 
aumenta (como por ejemplo en la producida por endotoxinas) se 
observa un incremento en la frecuencia cardíaca.
La fiebre por medicamentos puede persistir por varios días 
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a pesar de la interrupción de la droga y el cuadro clínico la 
tiene a veces como único elemento[14]. En cambio, en los casos 
registrados, los efectos indeseados debido al uso de productos 
contaminados con endotoxinas, perduraron entre 5 minutos y 2 
horas, y si bien todos los pacientes se recuperaron ad integrum, 
en 11 de ellos se requirió tratamiento.
En cuanto a la vía de administración y el tiempo de aparición de 
los efectos indeseados, este fue cercano a las 3 horas para los 
casos en que fueron administrados en forma intratecal (Tabla 1), 
mientras que para la intravenosa fue entre los 5, 10, 20 minutos 
y 1 hora (Tabla 2).
Gluconato de calcio
Entre los efectos adversos propios de esta droga según 
la bibliografía consultada[15] podemos encontrar, más 
frecuentemente, hipotensión, mareos, enrojecimiento y/o 
sensación de calor o calor, latidos cardíacos irregulares, náuseas 
o vómitos, enrojecimiento de la piel, erupción cutánea, dolor o 
quemazón en el lugar de inyección, transpiración, sensación de 
hormigueo. La administración intravenosa rápida puede causar 
hipotensión, bradicardia, arritmias cardíacas y síncope. Pero en 
el caso registrado se describió fiebre y escalofríos, síntomas 
que desaparecieron con la suspensión del medicamento y 
reaparecieron cuando este fue nuevamente administrado. 
Como se ha señalado, el aumento de la temperatura debido a los 
fármacos puede persistir varios días aun habiendo interrumpido 
su administración. Cabe mencionar que el producto implicado 
pertenecía al mismo laboratorio que el metronidazol contaminado 
y las notificaciones fueron recibidas en fechas cercanas entre sí, 
esto permitiría inferir fallas en los sistemas de calidad.
Otro aspecto a considerar es el número de individuos afectados 
teniendo en cuenta si todos los eventos se desarrollan con un 
producto (marca y presentación), lote y fecha de vencimiento. 
En el caso del metotrexato y del metronidazol todos los reportes 
correspondían a una misma especialidad medicinal, y además los 
del antibiótico provenían de distintas localidades del país desde 
año 2012 al 2014, con un pico en la notificación durante 2013. 
Para concluir, destacamos el rol fundamental de los profesionales 
durante la utilización de los productos inyectables y el carácter 
valioso de reconocer signos y síntomas no frecuentes a cada 
droga y que podrían ser atribuibles a una falla de calidad del 
producto. En los casos descriptos en este trabajo, se observaron 
reacciones que, por el tipo, tiempo de aparición y duración no 
coinciden con las observadas habitualmente, y si corresponden 
a la presencia de endotoxinas bacterianas. Además, se destaca 
la importancia del Sistema Nacional de Farmacovigilancia 
como centro de recopilación y evaluación de reportes a fin de 
intervenir en función de su propósito. 
AGRADECIMIENTOS
A todos los Efectores del Sistema Nacional de Farmacovigilancia 
y a los profesionales independientes que contribuyen con el 
quehacer diario del Sistema.
5. BIBLIOGRAFÍA
1- Cerra H, Fernández MC, Horac C, Lagomarsino G, Torno 
G, Zarankin E. Manual de microbiología aplicadaa las industrias 
farmacéutica, cosmética y de productos médicos. 2013. Disponible 
en: http://www.aam.org.ar/descarga-archivos/manual-
microbiologia-aplicada.pdf . Consultado el 01/08/18
2- Martich GD, Boujoukos AJ, Suffredini AF. Response of man 
to endotoxin. Immunobiology. Apr; 1993, 187(3-5): 403-16. 
Consultado el 3/09/18.
3-Alonso Sánchez Z, Blázquez Ruiz A, López de la Manzanara 
Pérez C. Endotoxinas en preparaciones intratecales hospitalarias. 
Memoria. 2015. Disponible en: https://eprints.ucm.es/48495/1/
ZAIRA%20ALONSO%20SANCHEZ.pdf. Consultado el 
05/09/18
4- Dinarello CA. Molecular mechanisms in endotoxin fever. Agents 
and Actions, 1983. Vol 13, 5/6
5- Williams W, Fullerton T, Fox J, Enslin MB, Murray L, Jorkasky D. 
Asystole following endotoxin administration. Journal of Endotoxin 
Research, 2000, Vol.6, N°4: 303-306
6- García Hernández C, Rey Galán A, Torre C. Los Arcos Solas 
M. Mayordomo Colunga J. Neurotoxicidad subaguda letal por 
metotrexato intratecal. 2012. Bol. Pediatr. 52: 37- 42.
7-Suffredini AF, Fromm R, Parker MM, Brenner M, Kovacs JA, 
Wesley R, Parrillo J E. The Cardiovascular Response of Normal 
Humans to the Administration of Endotoxin. 1989. N Engl J 
Med.321 (5): 280-7.
8- Mollo F, Gutiérrez S. Fiebre por antibióticos. 2006. Arch. 
Pediatr. Urug 77(3):273-278.
9- Zubizarreta P, Casak S, Chantada G, Alfaro E y col. Efectos 
Adversos y Complicaciones Agudas de la Quimioterapia Intratecal. 
Medicina Infantil, 1997, Vol. IV. N°1. Marzo.
10- Parrado R, MD. Empleo de metronidazol durante el primer 
trimestre de embarazo: Revisión bibliográfica. Revista Colombiana 
de Obstetricia y Ginecología, 2003, vol. 54 n°1. Disponible 
en: http://www.scielo.org.co/pdf/rcog/v54n1/v54n1a07.pdf. 
Consultado el 01/08/18.
11- Vicente D, Pérez-Trallero E. Tetraciclinas, sulfamidas y 
metronidazol. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010 28(2):122–130. 
Disponible en: http://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-
infecciosas-microbiologia-clinica-28-pdf-S0213005X09005187
12- Palavecino MC. Toxicidad antibacterianos: farmacocinética-
farmacodinamia: prevención y manejo. Rev. Med. Clin. Condes, 
2014: 25(3) 445-456.
13- García-Rubio I, Martínez-Cócera C, Santos Magadán 
S, Rodríguez-Jiménez B, Vázquez-Cortés S. Hypersensitivity 
reactions to metronidazole.. Allergologia et Immunopathologia, 
2006, Vol.34. Num 2. March:43-84.
14-Palmieri OJ. Fiebre de origen desconocido. Disponible 
en: https://www.smiba.org.ar/revista/smiba_01/fiebre.htm. 
Consultado el 20/12/18.
15- TOXNET. Calcium Gluconate. Disponible en: https://
toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/r?dbs+hsdb:@term+@
DOCNO+994. Consultado el 15/09/18.