07- ACTIVACIÓN LINFOCITARIA

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07- ACTIVACIÓN LINFOCITARIA RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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¿Qué es el procesamiento y presentación de Ags? 
Es el proceso desde la entrada de la noxa, su fagocitosis y degradación en epítopes por CPA, la 
maduración de estas, su asociación a MPP y presentación a los linfocitos T 
 
Las CD inmaduras en la periferia y son 
muy activas en la captación de antígenos, 
estas migran rapidamente (~24 h) a través 
de la linfa hacia los ganglios linfáticos o la 
sangre hacia el bazo y las regiones T de 
los demás órganos linfáticos secundarios 
mientras migran maduran decreciendo las capacidades de captación y procesamiento de 
antígenos y aumentado las capacidades presentadoras (coestimuladoras y MPP), también 
secretan sustancias atrayentes de los linfocitos, para estimular a los linfocitos T CD4 vírgenes. 
Estos una vez activados ayudan en la activación de los linfocitos B, de los macrófagos y de los T 
CD8. Así se avanza a la producción de los efectores de la respuesta adquirida. Los linfocitos T 
CD4 avanzan a subpoblaciones auxiliadoras (Th1, Th2 y Th17) o Treg. Los linfocitos B avanzan 
a células plasmáticas y los T CD8 a CTL. Todos (TCD4, TCD8, B) generan células de memoria 
para garantizar respuestas posteriores más rápidas y efectivas. 
 
LOS ANTÍGENOS PUEDEN ARRIBAR A LA CÉLULA DENDRÍTICA POR DOS VÍAS: 
 Extracelulares o exógenos proteicos o de patógenos que entran a la célula por endocitosis 
o fagocitosis formando vesículas donde son degradados a péptidos de 9-30 aa. Las moléculas 
de MPP-II y las cadenas invariantes son producidas en el retículo endoplasmático y 
transportado por el A Golgi. El bloqueo por la cadena invariante evita que otros péptidos 
propios se unan al MPP-II. Las cadenas invariantes son degradadas en el fagolisosoma 
quedando las MPP-II accesible a los péptidos, que han resistido la degradación total, para su 
ensamblaje y ser transportado a la superficie de los linfocitos TCD4. 
 Intracelulares o endógenos proteicos: que se encuentran el citosol de la célula donde son 
degradados a péptidos de 8-11 aa por la maquinaria normal de degradación proteica de la 
célula (proteosoma). Posteriormente, los péptidos que han resistido la degradación total, son 
transportados al retículo endoplasmático por las moléculas del TAP. Aquí son ensamblados 
con las moléculas de MPP-I y transportados a la superficie celular para ser reconocidos por 
los linfocitos T CD8 
 Presentación cruzada: Es la capacidad que 
tienen los antígenos exógenos de ser 
representados en la vía endógena y 
viceversa 
 Presentación de Ags no proteicos: Los 
polisacáridos, los lípidos y los ácidos 
nucleicos son reconocidos por la molécula 
presentadora de antígenos no clásicas de la 
respuesta Innata: CD1 (B-1, T, NKT, ILC) 
 
 
 
Activación linfocitaria 
 Es el proceso mediante el cual 
los T y B vírgenes al enfrentarse por 
primera vez a los antígenos son 
captadas por sus TCR o BCR para 
diferenciarse y proliferar produciendo 
efectores (T y B) y células de memoria 
 Recuerde que la proliferación 
es dependiente de IL2 
 
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Activación de los linfocitos T. 
NOTA: La activación de los T ocurre en los órganos secundarios. El TCR reconoce sólo péptidos presentados en las MPP-II (TCD4) o -I (TCD8). 
TCD4 son esenciales para inducir cualquier tipo de respuesta Inmune Adquirida. Se le conoce como auxiliadores (Th, ´helper´). La CD influye sobre el 
proceso TCD4/Th y que la TCD4, luego licencia a la CD 
 
 Los linfocitos T CD4 requieren de más señales de activación que el linfocito B. en esta 
interviene una primera señal aportada por la interacción TCR-péptido-MPP que es transmitida 
al interior celular por sus correceptores, una segunda señal que es aportada por moléculas 
coestimuladoras y estas dos señales estimulan al linfocito T y así recibir una tercera señal 
aportada por citocinas para su diferenciación. Entonces los linfocitos T CD4 se diferencian en 
T CD4 efectores de corta vida y proliferan. Esta proliferación puede conllevar a la formación 
de subpoblaciones en dependencia de la respuesta que se está generando por el 
microambiente de citocinas Th1, Th2, Th17 o Treg estos migran a los tejidos periféricos, para 
combatir los agresores o a los centros germinales secundarios para ayuda a los linfocitos B 
específicos para los mismos antígenos a producir los anticuerpos requeridos. 
 
 Frente a patógenos intracelulares y neoformaciones se requiere la destrucción de dichas 
células. Esto ocurre a través de los linfocitos TCD8, los que reconocen péptidos asociados 
a MPP-I presentados por cualquier célula nucleada y plaqueta. Los TCD8 para transformarse 
en linfocitos T citolíticos requieran la ayuda (señales estimulatorias) de los linfocitos TCD4 
que reconozcan los péptidos cognados del mismo antígeno; pero asociados a MPP-II 
 
Activación de Linfocitos B 
NOTA: El BCR reconoce: peptídicos y Ags conformacionales. Sí éstos son múltiples pueden 
activar directamente por entrecruzamiento de los BCR. Proceso potenciado o suplido por la 
opsonización con C3b a través de su receptor CR2 (CD21), parte del correceptor del linfocito B 
 Este proceso es para Ags TD; pues los TI activan 
directamente a los B 
 Los linfocitos B que salen de la médula ósea como linfocitos 
B inmaduros pueblan o se concentran en los folículos 
primarios de la corteza de los ganglios cerca de las zonas T 
paracorticoides de los órganos linfoides secundarios para que pueda ocurrir la interacción de 
los linfocitos B con los T 
 El linfocito B tiene como correceptor el CD19, CD21 y CD81 que son esenciales para activar 
dicho linfocito. Así los linfocitos B se activan con la ayuda de los linfocitos T y se diferencian 
a células efectoras o plasmocitos 
 Una vez reconocido el antígeno por el BCR ocurre la internalización del inmunocomplejo y de 
ser una proteína esta es degradada, acoplada con las MPP-II y expresadas en la superficie. 
Entonces este complejo es reconocido por el receptor T específico para dicho antígeno quien 
aporta la segunda señal necesaria para la activación del linfocito B 
 Como ambos linfocitos están en zonas diferentes, es necesario que el B migre hacia la 
periferia del folículo para interactuar con el linfocito T, recibir su influencia directa para 
activarse e indirecta a traves de citocinas, como la IL-2, para su proliferación 
 Algunas células se transforman en plasmocitos y migran a la lámina propia de las mucosas y 
a la médula ósea donde secretan IgM pentamérica (con amplia capacidad aglutinadora y 
activadora del complemento). Otros B retornan a los folículos donde se multiplican 
rápidamente donde va a ocurrir varias rondas de hipermutación somática y cambios de clases 
que permiten tener linfocitos B productores de otras subclases de anticuerpos con mayor 
afinidad por los antígenos originados. Otros se van a convertir en linfocitos B de memoria. 
 
La Transducción de señales 
Ambos linfocitos usan mecanismos de transducción de señales similares, aunque emplean 
diferentes enzimas iniciales (pero de las mismas familias). 
Estos mecanismos de activación ocurren en forma inmediata y mediata 
Los inmediatos ocurren en segundos o minutos: 
 segundos: reconocimiento del péptido por el TCR o BCR y la transducción a través de las 
tirosina-kinasa y -fosfatasas 
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 minutos: la amplificación inducida por segundos mensajeros bioquímicos y la transmisión 
de las señales 
Los mediatos ocurren a nivel nuclear en horas e incluyen: 
 la transcripción de genes 
 la división celular 
 la expansión clonal 
 la liberación de moléculas de defensa. 
 
La amplificación deseñales ocurre por diferentes vías: 
 Ras: activan las proteínas kinasas de mitógenos (MAPK), que activan varios factores de 
transcripción entre los que se encuentra el activador nuclear de la proteína 1 (AP-1). 
 Diacil glicerol y proteína kinasa C 
 IP3 y calcineurina. 
LA COOPERACIÓN CELULAR 
Es el proceso a través de los cuales las células del sistema inmune interactúan para la inducción 
de la respuesta inmune o la producción de efectores 
Los más importantes son: 
1. CD-TCD4 
La cooperación CD-TCD4 puede conllevar a la activación y diferenciación clonal o a la anergia 
clonal, para la activación se requiere del contacto íntimo entre ambas células, proceso 
llamado Sinapsis Inmunológica (es el contacto íntimo y estable que ocurre entre MPP-péptido/TCD4 vírgenes 
imprescindible para la activación de los TCD4). Esta cooperación requiere de señales como: 
 Señal 0 o de peligro: Hace falta que las CD maduren para ser capaces de presentar los 
Ags capturados, procesados y expresados eficientemente en las MPP a los TCD4 
vírgenes. Esto se conoce como Señal 0 o de Peligro que es aportada por los MAMP y 
DAMP. Durante este proceso las CD aumentan las moléculas coestimulatorias 
 Señal 1 o Antigénica: La CD presenta los péptidos en sus MPP-II interacciona con el 
TCR y envía señales de activación a su interior. Recuerde que el TCR es un complejo 
(TCR/ CD3/2 z) y su correceptor CD4 interactúan ambos, con el péptido/MPP-II. Esto 
también ocurre para los CD8 a través de péptido/MHC-I proveniente de las células 
dendríticas 
 Señal 2 o Coestimulatoria: El T expresa CD40L que interactúa con el CD40 (constitutivo 
de CD) que ayuda en expresión de CD80/86 en CD para expresar CD28 y estimular la 
producción de IL2 en Lø. Intervienen también, otras moléculas de adhesión como LFA-1 
(antígeno funcional asociado a Lø) del Lø T que interactúa con el ICAM-1 (molécula de 
adhesión intercelular) de CD. Recuerde que en ausencia de coestimulación o sí 
interactúa CTLA-4/CD28 se va a anergia clonal 
 Señal 3 o Inmunopolarizadora: Ésta dirige a los linfocitos hacia subpoblaciones 
funcionalmente diferentes en la que nuevamente interviene el microambiente de 
citocinas. La producción citocinas son determinantes en la inmunopolarización hacia: 
 Th1 (IL12/IFNg) 
 Th2 (IL4) 
 Th17 (TGFb/IL6 o IL1/IL23) 
 Treg (IL2/TGFβ) 
 
2. TCD4-TCD8 
 
3. CTL-célula nucleada infectada o mutada 
Frente a patógenos intracelulares y neoformaciones se requiere la destrucción de dichas 
células. El linfocito TCD8 maduro virgen para activarse requiere de varios mecanismos: 
1. reconocen péptidos asociados a MPP-I presentados por CD madura, que ya ha sido 
licenciada por el TCD4 emparentado con el mismo antígeno, pero reconocido por 
MPP-II, sobre la misma CD 
2. recibir señales coestimuladoras provenientes de la CD 
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3. recibir ayuda de un linfocito TCD4 que no reconozca otro péptido asociado a un MPP-
II en la superficie de la célula afectada produciendo IL2 como señal adicional (esto 
también contribuye a la formación de linfocitos de memoria) 
4. el TCD8 activado está apto para encontrar su antígeno sobre células dianas 
infectadas o tumorales y ejercer su función citolítica. 
 
4. TCD4-B (para la producción de anticuerpos) 
Los linfocitos B en presencia de antígenos timodependientes se requiere la cooperación de 
los linfocitos TCD4 con los B-2, aquí se requiere que ambos BCR y TCR reconozcan el mismo 
antígeno 
 
5. TCD4-macrófago 
Si para eliminar los patógenos se requiere la activación del macrófago, se estimula la 
diferenciación hacia un patrón Th1. Para esto, las NK producen INF que estimula la 
producción de IL12 por los macrófagos que favorece la diferenciación a Th1. Esta produce 
más IFNg que permite la activación fagocíticas y microbiocida de los macrófagos. 
 
OTROS 
 Si se requiere la activación de los mastocitos y los eosinófilos para que un individuo se 
defienda de helmintos y alérgenos, se estimula la diferenciación hacia un patrón Th2. Así, los 
basófilos de la respuesta inmune producen IL4 que favorece la diferenciación a Th2. Esta 
produce IL4 y IL5 que permiten el cambio de clases de los linfocitos B en el centro germinal 
hacia la producción de IgE y la producción de IgE y la producción y activación del eosinófilo 
 Si se requiere un ambiente inflamatorio (neutrófilos y monocitos) se estimula la producción de 
Th17 
 
NOTA (importante): la respuesta inmune una vez inducida es autolimitada, hecho importante 
para mantener la homeostasia de la célula y del organismo en sí. Unido a la inhibición cruzada 
que producen las citocinas, se encuentran los TCD4 reguladores. Esta subpoblación inhibe 
cualquiera de las demás subpoblaciones.