GENETICA CLINICA

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CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 1 
Capítulo 11. Genética Clínica. 
Genética clínica y consejo genético. Enfermedades de herencia autosómica. 
Estructura de los cromosomas sexuales, inactivación del cromosoma X y 
herencia ligada al X. Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial. 
Aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos genéticos. 
Diagnóstico prenatal. 
 
Genética clínica y consejo genético 
La genética clínica se ocupa del diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una 
enfermedad genética. Incluye varios aspectos, algunos de ellos algo diferentes de la práctica médica 
habitual: 
 Diagnóstico correcto de la enfermedad, de lo contrario el cálculo de riesgos genéticos no tiene 
sentido. Para ello, además de los métodos clásicos de diagnóstico, es importante realizar bien el 
diagnóstico molecular y reconstruir la historia familiar detallada. 
 La aplicación de los principios de la genética mendeliana permite calcular el riesgo de recurrencia de 
la enfermedad en la misma familia y establecer el pronóstico, lo cual lleva a iniciar medidas de 
diagnóstico precoz y de prevención en individuos de riesgo (antes de la aparición de los síntomas). 
Por todo esto, la genética clínica es un pilar básico de la medicina “predictiva" del futuro. 
 Un elemento fundamental es el consejo genético, que, según la definición de la Sociedad 
Americana de Genética Humana (1975) "es un proceso de comunicación que trata de los 
problemas humanos asociados con la ocurrencia, o riesgo de ocurrencia, de un transtorno genético 
en una familia. Este proceso requiere que una o más personas adiestradas de forma apropiada 
ayuden al individuo o familia a: 1) comprender los hechos médicos, incluyendo el diagnóstico, la 
evolución probable del transtorno y el tratamiento disponible; 2) apreciar el modo en que la 
herencia contribuye al transtorno y el riesgo de recurrencia en parientes concretos; 3) comprender 
las alternativas para enfrentarse al riesgo de recurrencia; 4) escoger un curso de acción que les 
parezca apropiado a la vista de su riesgo, sus objetivos familiares y sus normas éticas y religiosas, y 
actuar de acuerdo con la decisión tomada, y 5) procurar la mejor adaptación posible a la 
enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de esta enfermedad". En contraste 
con el método médico tradicional, en el que el facultativo prescribe al paciente lo que debe hacer, 
entre profesionales de la Genética Clínica existe un amplio consenso a favor de que el consejo 
genético sea un proceso no-directivo, es decir, que sea el propio paciente o la familia los que 
decidan qué acción tomar en función de la información proporcionada por el facultativo. En este 
sentido, es importante comprender que la carga de una enfermedad genética para el paciente y 
para la familia puede ser valorada de modo muy distinto de unos casos a otros, dependiendo de 
circunstancias diversas. Es importante explicar bien las posibilidades de modificar la carga genética 
o el riesgo genético, y poner a las familias afectadas en contacto con servicios sociales de apoyo, 
organizaciones de afectados por esa enfermedad, etc. 
Las dos herramientas básicas de la genética clínica son la realización de la historia familiar y la 
estimación de riesgos genéticos. La historia familiar intenta reconstruir el árbol familiar para identificar 
otros miembros del mismo que puedan estar afectados por la enfermedad. Además, permite deducir el 
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tipo de herencia y el riesgo de recurrencia. Se utilizan las reglas generales de construcción de árboles 
familiares, y además es importante: 
 Preguntar acerca de nacidos muertos ó abortos espontáneos. 
 Indagar la existencia de posible consanguinidad. 
 Tener en cuenta posibles casos de falsa paternidad. 
 Recoger también información básica de las ramas del árbol que parezcan no estar afectadas. 
 Siempre es mejor registrar la fecha de nacimiento que la edad. 
 Tener en cuenta que el diagnóstico puede no ser acertado, sobre todo en el caso de individuos ya 
fallecidos. Por tanto, es importante examinar directamente, siempre que sea posible, a los 
individuos afectados; examinar a los presumiblemente “sanos”, para excluir que en realidad tengan 
una forma poco severa de la enfermedad; tratar de obtener toda la información posible de otros 
parientes más lejanos. 
Por lo que respecta a la estimación del riesgo genético, se expresa siempre como una probabilidad, 
es decir en modo fraccional o en porcentaje (un riesgo de ½ es igual a un riesgo del 50%). El riesgo 
genético no es más que la probabilidad de padecer la enfermedad que tiene un individuo concreto 
de la familia, probabilidad estimada a partir de los datos del árbol familiar que nos permiten deducir el 
tipo de herencia y aplicar las leyes mendelianas. 
Los patrones hereditarios típicos se pueden reconocer al analizar el árbol genealógico de la familia en la 
que hay individuos enfermos, ya que cada tipo de herencia produce árboles familiares con unas 
características propias. Para la construcción de árboles familiares, llamados también "genealogías" ó 
"pedigrís" (por influencia del término inglés pedigree), se utilizan unos símbolos aceptados por convenio, 
y se construyen siguiendo unas reglas que hay que conocer. 
 
La Figura 11.1 muestra los principales símbolos utilizados en la creación de árboles 
genealógicos (genealogías o pedigrís). 
 
En estos árboles, una generación se representa situando los miembros de la misma en horizontal, y cada 
nueva generación se sitúa debajo de la anterior numerando las generaciones con números romanos, tal 
y como se representa en la genealogía de la Figura 11.1. Como siempre, los cuadrados indican sexo 
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masculino y los círculos sexo femenino, los símbolos vacíos indican individuos sanos y los símbolos llenos 
corresponden a individuos enfermos. Nótense también los símbolos utilizados para indicar individuos 
fallecidos (símbolo cruzado por un línea) o uniones consanguíneas (doble línea). La flecha indica el 
individuo que inicia el estudio genético (el probando). Cuando no se quiere especificar el sexo de un 
individuo o de un colectivo, se representa mediante un rombo. 
 
Enfermedades de herencia autosómica 
Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica muy baja (la 
prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto 
los homocigotos son extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas 
enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos espontáneos. El árbol típico de una enfermedad 
autosómica dominante muestra individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos 
sexos por igual. Cuando se ve una transmisión de padre enfermo a hijo varón, podemos descartar la 
presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad 
en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura para 
el caso de la unión entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es 
el tipo de unión más frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fácil 
concluir que la mitad de la descendencia serán heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos 
sanos (AA). Dos individuos sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepción más 
adelante), no pueden tener descendencia con la enfermedad. 
 
En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia 
autonómica dominante, en la que el tipo de matrimonio más frecuente es el de un 
individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado, representado por la letra 
minúscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50% 
de la descendencia (cuadrados rojos) pueden serhomocigotos sanos, y el otro 50% 
(cuadrados verdes) serán heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija 
de una matrimonio de este tipo tiene una probabilidad del 1/2 de padecer la 
enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano. 
 
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Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos 
mutados), pues esto exigiría la unión de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas 
enfermedades autosómicas dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, 
debido a que tienen una frecuencia génica más alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo 
tardío, por lo que permiten llegar a la edad fértil, tener descendencia y propagar la mutación). Un buen 
ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una enfermedad autosómica dominante 
debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) que cursa con niveles 
altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis precoz. La 
enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la población, y es causa del 5% de los infartos de 
miocardio que se producen antes de los 60 años de edad. Como es una enfermedad que no altera la 
fertilidad, la frecuencia alélica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la población están 
mutados) y no es raro encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por millón). Los homocigotos 
están afectados con más gravedad que los heterocigotos, mostrando niveles más altos de colesterol y 
mayor riesgo de enfermedad coronaria. El análisis molecular de los individuos enfermos y de los 
miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad, establecer el riesgo en la 
descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o fármacos hipolipemiantes. También se 
pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las que existe 
una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos. Esto último sucede, por ejemplo, en 
una enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja 
estatura, tienden a formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan 
sujetos homocigotos. 
Las enfermedades autosómicas recesivas requieren, por definición, que los individuos afectados sean 
homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos 
heterocigotos. El árbol típico de un patrón autosómico recesivo muestra generaciones con algún 
miembro afectado, separadas por generaciones en las que no hay ningún individuo enfermo, 
patrón muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos 
sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que comparten 
un ancestro común, como primos, primos segundos, etc). 
 
 
Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosómica recesiva, es 
necesario que ambos progenitores sean al menos heterocigotos. En la 
descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser homocigoto sano (cuadrado 
http://www.sciencemuseum.org.uk/WhoAmI/FindOutMore/Yourgenes/Whatcausesgeneticconditions/Whatisdominantinheritance/Whatisachondroplasia.aspx
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rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de 
ser homocigoto enfermo (cuadrado verde). 
 
Un buen ejemplo de enfermedad autosómica recesiva es la Fibrosis Quística del Páncreas, 
enfermedad debida a mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado 
en 7q31. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucásica, lo que significa una 
frecuencia alélica del 0,02 (2% de los alelos presentes en la población están mutados) y una frecuencia 
de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la población general son heterocigotos). La 
enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que provoca una mucoviscidosis 
(secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destrucción del tejido pulmonar y 
pancreático, además de provocar obstrucción intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor de 
400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben 
a la deleción F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura: 
SECUENCIA NORMAL GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT 
 Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val 
 
F508del GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT 
 Glu Asn Ile Ile Gly Val 
Además de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Quística y que se encuentran con 
frecuencia alélica mayor a 1%, de modo que el análisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede 
detectar hasta un 85-90% de los casos en poblaciones de origen europeo. 
 
 
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La Figura 11.4 muestra los árboles genealógicos típicos de las enfermedades con 
herencia autonómica dominante y autonómica recesiva. El pedigrí superior muestra 
una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen 
individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos 
es aproximadamente el 50% de la descendencia. El árbol inferior muestra una 
enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando 
generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 
25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), 
típico de estas enfermedades. 
 
Hay una serie de fenómenos —muchos de los cuales ya se han mencionado— que complican la 
evaluación de los árboles de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que 
el cálculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación se señalan los problemas 
más frecuentes: 
 Heterogeneidad genética de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias 
pueden estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se 
manifiesta, habitualmente, en la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes. Así, 
por ejemplo, hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrón 
autosómico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero también existen familias en las que esta 
enfermedad sigue un patrón ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). 
Otro ejemplo notable es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al 
menos 8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o 
ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en cada caso. Lógicamente, la identificación del 
tipo de herencia en una familia concreta nos ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en 
el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia. 
 Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen está mutado 
se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero 
por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente 
encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado él 
mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una 
enfermedad autosómica dominante en la que el individuo II-4 (señalado por la flecha) ha heredado y 
transmitido la mutación, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de 
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que se trate de una nueva mutación que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad 
estaba ya presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutación 
pero no expresa laenfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es 
característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario. 
 Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas, 
con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de 
severidad. Se dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. En algunos 
casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos 
con la misma mutación), pueden tener manifestaciones clínicas de la enfermedad muy dispares. No 
tenemos hoy en día una explicación clara para el fenómeno de la distinta expresividad de una misma 
mutación, pero es probable que esté originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de 
la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican la expresión del 
fenotipo. 
 
 
 
Figura 11.5 En el árbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad 
no es del 100%, ya que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había 
recibido de su madre) pero no manifiesta la enfermedad. El pedigrí inferior tiene 
símbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de expresividad 
variable. En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en 
cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. Por 
ejemplo, un cuadrante puede indicar afectación renal, otro cuadrante indica 
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afectación neurológica, etc. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la 
misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad 
de modos diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus símbolos. 
 
Por lo que respecta al cálculo de riesgos, podemos resumir: 
 Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen, en general, frecuencias alélicas muy 
bajas (<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal 
es encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia 
es de 50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de 
recurrencia es del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar 
estos riesgos (penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones). 
 En enfermedades de herencia autosómica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos 
portadores, por lo que en la descendencia habrá 25% de enfermos (homocigotos con mutación), 25% de 
sanos (homocigotos sin mutación) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de 
recurrencia es inicialmente ¼ (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un 
hecho muy frecuente en estas enfermedades. Más raramente hay matrimonios entre un portador sano y 
un enfermo homocigoto, en cuyo caso se produce un patrón de herencia cuasi-dominante con 50% 
de enfermos y 50% de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso 
de enfermedades de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de 
otra familia distinta en la que no existe la enfermedad. Lógicamente, el riesgo final para la descendencia 
dependerá fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su 
vez, depende de la tasa de portadores en la población general. Como se recordará, la ley de Hardy-
Weinberg permite estimar esta tasa en función de la prevalencia de la enfermedad en esa población. 
Figura 11.6 El video explica, con un ejemplo práctico, la herencia autosómica 
dominante que resulta del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador 
heterocigoto sano de una enfermedad de herencia autosómica recesiva. 
 
Estructura de los cromosomas sexuales humanos 
Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace 
aproximadamente 300 millones de años. Los datos más recientes apoyan la llamada "ley de Ohno" 
(formulada por Susumu Ohno en 1967), que dice que el primer paso en el proceso de creación del 
dimorfismo de los cromosomas sexuales en mamíferos fue la fijación del gen responsable del 
desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que se convertiría en el futuro cromosoma 
Y) y su pérdida en el otro cromosoma del par (el futuro X). Después, la limitación progresiva de 
recombinación entre ambos cromosomas condujo a una evolución separada: el Y perdió material 
rápidamente por la falta de recombinación, sufrió varias duplicaciones y se quedó con pocos genes, de 
los cuales un gran porcentaje tienen homólogos en el X. El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor 
gracias a la existencia de recombinación entre las dos copias presentes en mujeres, y fue evolucionando 
progresivamente desde metaterios (mamíferos sin placenta, como los marsupiales) a euterios 
(mamíferos con placenta). Al final, el cromosoma X actual conserva una región del autosoma ancestral 
de prototerios (mamíferos que ponen huevos), además de otra región “añadida” después de la 
separación de los metaterios. Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos 
en las dos pequeñas regiones pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo. La 
secuenciación completa del cromosoma X en el año 2005 ha aclarado la estructura de los cromosomas X 
e Y: 
 
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En el cromosoma X se pueden distinguir: 
 Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas X e Y 
(al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en Xp e Yp) 
tiene un tamaño de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el extremo del brazo largo de ambos 
cromosomas) mide 330 kb. 
 Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del brazo 
largo del cromosoma X. Esta es la secuencia más antigua y representa los restos del autosoma 
original de prototerios del que se originaron los cromosomas X e Y actuales. Una pequeña porción 
de ésta región se encuentra transpuesta al cromosoma Y (XTR, "X-transposed region"), 
calculándose que dicha transposición tuvo lugar hace 5 millones de años, después de la separación 
de humanos y chimpancés. 
 Una región "añadida" (XAR, "X-added region") más joven que XCR, al parecer incorporada al 
cromosoma X a partir de otro autosoma hace unos 100 millones de años en mamíferos placentarios 
(euterios). Esta región representa la mayor parte del brazo corto del cromosoma X actual. Algunos 
fragmentos de la porción más distal de este brazo, cercanos a la PAR1, están también presentes en 
el cromosoma Y, distinguiéndose hasta 12 bloques de homología entre ambos cromosomas. 
De los aproximadamente 1.000 genes que hay en el cromosoma X, 54 tienen un homólogo funcional 
en el Y: 24 de ellos están en PAR1, 5 en PAR2 y 25 en las regiones no-recombinantes de ambos 
cromosomas. De éstos 25, 15 están en la XAR y 3 en XTR; los 7 genes restantes se localizan en la XCR y 
por eso se piensa que descienden del autosoma ancestral. 
 
La Figura 11.7 muestra la estructura de los cromosomas X e Y humanos. Los 
cromosomas X e Y conservan regiones de homología, especialmente en el brazo 
corto. Esta Figura muestra ambos cromosomas, señalando la región conservada 
(XCR) y la región añadida (XAR) en el cromosoma X. Además, se observa la región 
que se transpuso desde el brazo largo del X (XTR, en verde) al brazo corto del Y. La 
figura también muestra las dos regiones pseudoautosómicas (PAR, en morado). A 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 10 
la izquierda se muestra la posición de los genes que escapan a la inactivación 
(puntos rojos). La mayor parte de éstos reside en el brazo corto del X, y muchos de 
ellos tienen un homólogo en el Y. Esto se muestracon más detalle a la derecha, 
donde se observan los bloques de homología entre el X y el Y (en distintos colores). 
 
El cromosoma Y es el más peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que sólo 23 Megabases (de 
un total estimado de 50 Mb) están formadas por eucromatina. Por ello, este cromosoma es también el 
más pobre en genes. La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento 
durante la meiosis: lógicamente, no puede quedar sin emparejar durante la meiosis, y de hecho se 
empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones pseudoatosómicas que contiene en los 
extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente. El resto del cromosoma Y no se recombina 
nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones y degenerando con el tiempo. La región eucromática 
del Y comprende unas 22 Mb (el resto del cromosoma es heterocromatina) y está constituida por 3 
tipos de secuencias: i) un bloque de 3,4 Mb fruto de una transposición procedente del X (XTR, región 
transpuesta desde el X); ii) un total de 8,6 Mb de secuencias derivadas del cromosoma X, que 
representan las regiones derivadas del cromosoma ancestral; y iii) un total de 10,2 Mb de regiones 
palindrómicas, distribuidas en 7 bloques. En total, en el cromosoma Y sólo se han encontrado 158 
unidades transcripcionales, entre las que destacan 27 genes que tienen homólogos claros en el 
cromosoma X. De éstos, 13 están degenerados y se han convertido en pseudogenes; los 14 restantes 
son auténticos genes que se expresan en varios tejidos, con la excepción de SRY (que sólo se expresa 
en células germinales masculinas). Todos estos genes se localizan fundamentalmente en las regiones 
derivadas del X. Por el contrario, en las regiones palindrómicas hay unos 60 genes, agrupados en 9 
familias, que sólo se expresan en el tejido testicular y que no tienen un homólogo claro en el cromosoma 
X: estos genes parecen codificar proteínas necesarias para la fertilidad masculina. Por lo que respecta al 
papel de las regiones palindrómicas, parecen tener una importancia clave en el mantenimiento de la 
secuencia y estructura del cromosoma Y: la recombinación entre los brazos de cada palíndromo y la 
conversión de secuencias entre ellos evita la rápida degeneración que tendría lugar por la ausencia de 
recombinación entre los cromosomas X e Y en esta región. 
 
Figura 11.8 Se observa la estructura del cromosoma Y (la heterocromatina en gris), 
especialmente la región eucromática que se muestra ampliada a la derecha. En ésta 
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se distinguen fundamentalmente los tres tipos de secuencias que se indican con 
distintos colores. 
 
Inactivación del cromosoma X 
La distinta dotación cromosómica de ambos sexos supone que las mujeres (XX) tienen doble dosis de 
los genes presentes en el cromosoma X, en comparación con los varones XY. El distinto número de 
cromosomas X que lleva cada tipo de gameto (uno en el gameto femenino y ninguno en el masculino), 
plantea una cuestión fundamental: ¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes contenidos en el 
cromosoma X no provoque grandes problemas fenotípicos en varones? De hecho, mujeres con un solo 
cromosoma X (cariotipo 45,X0) desarrollan el Síndrome de Turner. ¿Por qué no sucede esto en 
varones, que tienen un solo cromosoma X? Murray Barr describió en 1949 que las células femeninas se 
podían distinguir por la presencia en su núcleo de un corpúsculo de cromatina, pegado a la pared interna 
del núcleo, que pasó a conocerse como corpúsculo de Barr. Posteriormente, se comprobó que el 
corpúsculo de Barr se ajusta a la llamada "regla (n―1)", según la cual el número de corpúsculos de 
Barr de una célula es igual al número de cromosomas X que posee esa célula (n) menos 1. Estas 
observaciones se completaron cuando Susumu Ohno demostró en 1959 que el corpúsculo de Barr 
corresponde a un cromosoma X condensado en forma de heterocromatina y propuso que uno de los dos 
cromosomas X está inactivo en células somáticas, de manera que sólo se expresan los genes del 
cromosoma X que permanece activo. Ohno también predijo que los genes del cromosoma X activo 
deberían expresarse el doble de lo normal, para alcanzar los niveles de expresión de genes autosómicos 
(en los que hay dos copias activas). En 1961 Mary Lyon formuló la hipótesis de que dicha inactivación 
se lleva a cabo al azar en fases precoces del periodo embrionario, y queda fijada una vez que se 
establece. Según esta hipótesis, todas las células hijas procedentes de una célula en la que se ha 
producido la inactivación tendrán el mismo patrón de inactivación que la célula original. Esta hipótesis 
permitía explicar la expresión de algunos rasgos ligados al cromosoma X, tales como el color del pelaje 
en los gatos, en el que las gatas (que se conocen como gatas calico) muestran a veces manchas o 
bandas de color negro, naranja y blanco, mientras los gatos macho son de color totalmente negro o 
totalmente naranja. El proceso de inactivación también explicaría el patrón en mosaico de algunas 
enfermedades dermatológicas causadas por genes que están en el cromosoma X, como la displasia 
ectodérmica anhidrótica (fenómeno ya descrito por Darwin en 1840). El estudio de las isoformas de 
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en fibroblastos aislados de mujeres permitió confirmar la hipótesis 
de Lyon, al observarse la presencia de una sola isoforma en las células de mujeres heterocigotas (que 
deberían tener dos isoformas distintas). Hoy en día, el fenómeno de inactivación temprana y 
aleatoria de un cromosoma X en mujeres es universalmente aceptado, y se conoce también con el 
nombre de "Lyonización" en honor a Mary Lyon. Mediante este mecanismo, las células somáticas 
femeninas tienen uno de sus cromosomas X en estado inactivado, es decir, transcripcionalmente 
silenciado y altamente compactado en forma de heterocromatina. La inactivación del X se realiza al azar 
mediante un mecanismo de recuento que determina el cociente entre el número de cromosomas X y el 
número de autosomas. Si se detecta más de un cromosoma X, el proceso continúa con la inactivación, 
inicialmente temporal e inestable, de todos los cromosomas X menos uno. Finalmente, el proceso 
termina con el silenciamiento estable y definitivo de esos cromosomas, que se mantendrá durante la 
división celular. Aunque los mecanismos moleculares que regulan estos procesos no se entienden 
completamente, se conocen las regiones cromosómicas implicadas y los genes más importantes en el 
proceso de inactivación, como se describe a continuación. 
Las células del embrión inicial tienen la capacidad de calcular el cociente entre el número de 
cromosomas X y el número de autosomas (“contaje”), de permitir la inactivación cuando hay más de 
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un cromosoma X (“competencia”) y de seleccionar un cromosoma X para su inactivación 
(“elección”). Los procesos de inactivación se ejecutan gracias un locus multifuncional denominado 
XIC, que está localizado en Xq13 y que contiene los elementos necesarios para el recuento del número 
de cromosomas X, para la elección del X que será silenciado y para el propio mecanismo de 
silenciamiento. Este locus incluye el gen XIST, un gen de 32 kb que se transcribe en un ARN no 
codificante de 19 kb, es procesado y poliadenilado pero no se traduce. XIST es necesario para iniciar 
el silenciamiento del cromosoma X, pero no para los mecanismos de contaje, elección ni para el 
posterior mantenimiento del estado silenciado. En XIC también se encuentra el mecanismo de contaje y 
posiblemente un mecanismo de elección, que dependen del locus XCE. 
 
La Figura 11.9 muestra esquema del locus XIC de ratón. 
 
Todos estos procesos comienzan en los estadios iniciales del desarrollo embrionario. Así, en la mórula de 
4-8 células se detecta expresión de XIST a bajo nivel en ambos cromosomas X, tanto en el de origen 
paterno (Xp)como en el de origen materno (Xm). Parece que algunos factores responsables de 
pluripotencialidad (NANOG, OCT4) en estas células embrionarias son los que mantienen este bajo nivel 
de expresión. A partir de ese momento, XIST deja de expresarse en uno de los cromosomas X (o en el 
único cromosoma X en embriones XY) y su expresión aumenta en el otro cromosoma. Por tanto, la 
expresión inicial de XIST es transitoria y sólo se estabiliza en torno a la fase de blastocisto en uno de los 
dos cromosomas X (en aquél que quedará finalmente inactivado). Este aumento de expresión de XIST 
en un cromosoma es la base de la propiedad que hemos llamado “competencia”, y en los últimos años 
se han identificado algunos mecanismos implicados en la misma. Por un lado, se ha visto en células 
madre embrionarias de ratón que este aumento de expresión de XIST sólo se da si los dos 
cromosomas X interaccionan físicamente dentro del núcleo. Esta interacción se produce porque los 
XIC de ambos cromosomas X se asocian durante un breve tiempo, justo antes de iniciarse la inactivación 
definitiva de uno de los dos cromosomas. Utilizando diversas sondas de FISH, se ha podido identificar 
una región dentro del XIC que es responsable de esta interacción, a la que se ha denominado Xpr (X-
pairing region). Según este modelo, la interacción entre los Xpr de ambos XIC genera una señal que 
provoca la expresión de bajo nivel del gen XIST en ambos cromosomas X. A continuación, los genes 
Tsix y Xite de los dos cromosomas entran en contacto, lo cual produce el otra señal que "apaga" la 
expresión de XIST en uno de los cromosomas (al azar), y la estabilización de la expresión de XIST en el 
otro cromosoma, que será el futuro X inactivo. Este modelo explica también como se produciría la 
inactivación de varios cromosomas X, para que se cumpla la regla "n-1" en aquellos casos en los que 
hay más de dos cromosomas X presentes. La interacción de los XIC de dos cromosomas producirá la 
inactivación de uno de ellos; a continuación, el proceso se repetiría hasta que sólo quede un cromosoma 
activo, en cuyo caso el proceso se detiene. 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 13 
 
Figura 11.10 La figura muestra el XIC, con los loci Xpr (círculos rojos), Xist (círculos 
amarillos) y Tsix/Xite (círculos azules). Los puntos amarillos pequeños representan 
la expresión del gen Xist. Finalmente, el cromosoma X inactivo se representa en 
gris. 
 
Además, el aumento de expresión de XIST también requiere de elementos genéticos que están a 
cierta distancia del mismo, dentro del XIC. Uno de ellos es un gen llamado RNF12, situado a unas 500 
kb en dirección 5’ de XIST, que codifica para una proteína con actividad ubiquitina-ligasa y que activa 
XIST (presumiblemente porque favorece la degradación de un inhibidor). Otro elemento implicado en la 
activación de XIST es el gen JPX (ver Figura 11.8), que también codifica un ARN no codificante pero se 
desconoce su modo de acción. 
Entre los elementos necesarios para mantener la expresión de XIST en uno solo de los dos cromosomas 
X, es importante un gen antisentido denominado TSIX, cuyo transcrito se solapa parcialmente con el 
ARN codificado por XIST. Curiosamente, TSIX sigue un patrón de expresión similar a XIST: inicialmente 
se expresan ambos alelos, pero al comienzo de la inactivación únicamente se expresa el alelo del 
cromosoma X que permanecerá activo. Esto sugiere que la expresión de TSIX juega un papel 
importante en la expresión transitoria de XIST y en la elección del cromosoma que finalmente será 
inactivado. Esto lleva directamente a la pregunta de cómo se regula la expresión de TSIX. En este 
proceso participa el factor CTCF, que se une a una región de metilación diferencial llamada DXPas34 
sólo cuando esa región está des-metilada. Dicha unión tiene dos posibles efectos: o bien impide la 
acción de un enhancer sobre XIST (porque CTCF es un elemento aislador ó insulator); ó bien estimula la 
transcripción de TSIX, con el consiguiente silenciamiento de XIST. En cualquier caso, en humanos no 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 14 
se da la transcripción antisentido de TSIX sobre XIST, por lo que los mecanismos que regulan la 
expresión monoalélica de XIST todavía permanecen oscuros. 
Tras la elección, tiene lugar el proceso de iniciación del silenciamiento, seguida de otros cambios que 
permiten mantener el estado silenciado. En este proceso, el ARN codificado por XIST recubre todo el 
cromosoma y desencadena los cambios que caracterizarán al cromosoma X inactivo: metilación de las 
islas CpG, desacetilación de las histonas, replicación tardía en la fase S, presencia de una histona 
especial (macroH2A) en vez de H2A. Recientemente también se ha visto que la lisina 27 de la 
histona H3 está metilada en el cromosoma X inactivo. En cambio, el ARN codificado por XIST no llega 
a estabilizarse en el X que permanecerá activo, y finalmente el propio gen XIST se silencia y deja de 
expresarse. Lógicamente, en un embrión XY sólo hay expresión baja y transitoria de XIST en el 
cromosoma X de origen materno, que nunca se inactiva porque el mecanismo de contaje detecta la 
presencia de un solo cromosoma X. 
Figura 11.11 Este video sirve para ilustrar el proceso de inactivación del 
cromosoma X. La inactivación comienza con la expresión del gen XIST, cuyo ARN 
recubre el cromosoma y desencadena una serie de cambios que conducen a la 
heterocromatinización de todo el cromosoma. Sólo unos pocos genes concretos 
escapan a la inactivación. 
 
Mary Lyon también ha propuesto que la propagación del estado inactivado a partir del XIC se ve 
facilitada por la presencia de elementos distribuidos a lo largo de todo el cromosoma X y que actuarían 
como "estaciones repetidoras" del proceso de inactivación. Unos elementos que podrían cumplir esta 
función son los LINE, que son especialmente abundantes en el cromosoma X respecto a los autosomas 
(forman un 30% de la secuencia de este cromosoma). Además, al estudiar pacientes con translocaciones 
entre el cromosoma X y un autosoma, se ha comprobado que la inactivación del X se propaga a los 
autosomas pero sólo parcialmente, y que esta propagación es directamente proporcional a la riqueza en 
LINEs de cada autosoma. La secuenciación del cromosoma X apoya esta hipótesis, ya que se ha 
comprobado que los LINE se distribuyen a lo largo del X de manera coherente con la inactivación: son 
especialmente abundantes en las zonas que flanquean el XIC y disminuyen en abundancia en las 
regiones más distales del brazo corto, precisamente la región donde la inactivación es más débil. 
Es muy importante tener claro que la inactivación del cromosoma X no es completa, es decir, no 
afecta a todos los genes del cromosoma. De hecho, se estima que sólo un 65% de los genes presentes 
en el cromosoma X se inactivan; un 20% de los genes se inactivan sólo parcialmente (es decir, no están 
inactivados en todas las células) y un 15% escapan totalmente al proceso de inactivación. Esto 
quiere decir que, para esos genes, existen dos copias funcionales en mujeres XX pero sólo existe una 
copia en varones XY. Para evitar las diferencias de dosis génica en estos casos, algunos de estos genes 
que escapan a la inactivación tienen un gen homólogo funcional en el cromosoma Y, lo que hace que 
ambos sexos tengan la misma dosis génica funcional. Se piensa que el fenotipo de mujeres X0 con 
Síndrome de Turner se debe precisamente a la disminución de dosis de todos o algunos de los genes 
que escapan la inactivación, ya que estas pacientes sólo tienen una dosis funcional de estos genes 
(cuando deberían tener dos). 
 
Enfermedades de herencia ligada al cromosoma X 
Al igual que las enfermedades autosómicas, las enfermedades ligadas al sexo pueden ser recesivas o 
dominantes. Lo más habitual es encontrar enfermedades de herencia ligada al sexo recesivas, en las 
que las mujeres portadoras son sanas. El árbol típico muestra únicamentevarones enfermos, 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 15 
habitualmente sin transmisión de la enfermedad de un padre a sus hijos varones. Se pueden dar 3 
situaciones, cuyos cuadrados de Punnet se presentan a continuación. En primer lugar, la unión entre una 
mujer portadora (Aa) y un varón sano (A—) dará lugar a un 50% de hijas homocigotas sanas y un 50% 
de heterocigotas portadoras, mientras que el 50% de los hijos varones serán sanos y el otro 50% serán 
enfermos. En el caso de uniones entre una mujer portadora sana (Aa) y un varón enfermo (a—), los 
hijos varones tendrán los mismos riesgos que en el caso anterior (la mitad sanos y la mitad enfermos), 
pero las hijas serán homocigotas (enfermas, por tanto) en el 50% de los casos y portadoras sanas en el 
otro 50%. Por último, las uniones entre un varón enfermo (a—) y una mujer homocigota sana (AA) dan 
lugar a una descendencia en la que todos los hijos son sanos y todas las hijas son portadoras sanas. 
Como puede apreciarse, es importante distinguir las mujeres sanas que son homocigotas de aquellas 
que son heterocigotas portadoras. 
Ya hemos comentado que la inactivación del cromosoma X se realiza al azar en células somáticas, de 
forma que toda mujer es, en el fondo, un mosaico con poblaciones celulares en las que se ha inactivado 
un cromosoma X y poblaciones celulares en las que se ha inactivado el otro. Sin embargo, en algunas 
circunstancias la inactivación puede ser preferencial, inactivándose el mismo cromosoma X en 
todas las células. Esto sucede, por ejemplo, en casos de anomalías estructurales (deleciones o 
duplicaciones) que afectan a uno de los cromosomas X, en cuyo caso suele inactivarse el cromosoma 
anormal. En cambio, en individuos con translocaciones equilibradas entre el cromosoma X y un 
autosoma se inactiva preferencialmente el cromosoma normal, ya que de lo contrario se produciría a una 
monosomía parcial del autosoma implicado en la translocación. También se ha visto inactivación sesgada 
en algunas familias con deleciones que afectan a XIST o a TSIX, así como en familias con mutaciones 
que afectan al promotor de XIST. En algunos casos raros de enfermedades ligadas al sexo recesivas, la 
inactivación preferencial del cromosoma X normal en mujeres portadoras (que deberían ser 
fenotípicamente sanas) puede dar a lugar a la aparición de la enfermedad, aunque habitualmente con 
unas manifestaciones más leves. 
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es quizás uno de los mejores ejemplos de enfermedad ligada 
al sexo recesiva. Esta causada por mutaciones en el gen de la distrofina, localizado en Xp21, y afecta a 1 
de cada 3.300 varones en todos los grupos étnicos. La ausencia de distrofina provoca la 
desestructuración del Complejo Asociado a la Distrofina (DAC) del sarcolema y conduce a la 
aparición de una degeneración muscular progresiva que suele terminar con la vida del paciente 
alrededor de la tercera década de la vida. Como se recordará, el gen DMD es uno de los de mayor 
tamaño conocido, lo que condiciona una alta tasa de nuevas mutaciones (en torno a 10—4 nuevas 
mutaciones por generación). Alrededor del 60% de las mutaciones son deleciones (con tamaños que van 
desde varias kilobases hasta una megabase), con un "punto caliente" (hot spot) de aparición de 
deleciones en el exón 7. El resto de las mutaciones son deleciones pequeñas y mutaciones puntuales que 
alteran el marco de lectura. La distrofia muscular de Becker es un fenotipo más leve causado por 
mutaciones en el mismo gen, pero en este caso las mutaciones NO rompen el marco de lectura 
(deleciones pequeñas y mutaciones puntuales con cambio de sentido). 
Una enfermedad humana que muestra herencia recesiva ligada al cromosoma X es la hemofilia, 
especialmente conocida por afectar a las familias reales europeas emparentadas con la reina Victoria de 
Inglaterra, que era portadora sana de la enfermedad. En la primera parte de esta animación del DNA 
Learning Center se ilustra el árbol genealógico de la Reina Victoria, identificando los varones enfermos 
y las mujeres portadoras. 
El árbol típico de las enfermedades con herencia ligada al sexo dominante muestra una estructura 
similar al de las enfermedades autosómicas dominantes, con la peculiaridad de que nunca hay 
transmisión padre-hijo, pero en cambio todas las hijas de los varones enfermos son heterocigotas 
http://www.dnaftb.org/dnaftb/13/concept/index.html
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 16 
enfermas. Por el contrario, desarrollará la enfermedad el 50% de los hijos y el 50% de las hijas de una 
mujer portadora y un varón normal. En general, los árboles suelen mostrar la presencia del doble de 
mujeres enfermas que de varones enfermos, excepto en aquellos casos en que la enfermedad es letal en 
varones. De todas formas, las mujeres suelen desarrollar formas más leves de la enfermedad, debido a 
que el 50% de sus células habrán inactivado el cromosoma X portador de la mutación y expresarán el 
alelo normal del gen implicado. Algunos ejemplos de estas enfermedades son el Síndrome de Rett, el 
Raquitismo Hipofosfatasémico, o la Incontinencia Pigmentaria tipo 1 (enfermedad en la que sólo se ven 
mujeres afectadas, probablemente por letalidad embrionaria en varones). 
 
En la Figura 11.12 se muestran los pedigrís típicos de enfermedades ligadas al sexo 
recesivas y dominantes. El pedigrí típico de las enfermedades de herencia recesiva 
ligada al cromosoma X (superior) muestra pocos individuos enfermos (todos 
varones) y un número elevado de mujeres portadoras (heterocigotas, símbolos con 
el punto dentro). Por el contrario, las enfermedades de herencia dominante ligada 
al cromosoma X (familia inferior) muestran un patrón típico de enfermedad 
dominante y se distingue por la ausencia de transmisión padre-hijo (por ejemplo, 
los enfermos II-5 y III-2). Por lo que respecta al cálculo de riesgos en la herencia 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 17 
ligada al sexo recesiva, es útil analizar los cuadrados de Punnet que se generan en 
diversos tipos de matrimonios, como se explica en este video. 
 
Un patrón hereditario anómalo, dentro de las enfermedades ligadas al cromosoma X, es el que 
presentan las familias con Síndrome del X Frágil. El estudio del árbol de una familia con esta 
enfermedad pone de manifiesto un patrón de herencia dominante con penetrancia reducida en mujeres, 
además de otros hechos que constituyen lo que se conoce como "paradoja de Sherman": 1) el riesgo 
de transmisión de la enfermedad aumenta en sucesivas generaciones, y 2) se encuentran varones 
normales que transmiten la enfermedad a todas sus hijas, que serán por tanto portadoras sanas. Como 
hemos comentado en otro Capítulo, hoy en día sabemos que esta enfermedad está causada por la 
expansión de un trinucleótido en el gen FMR1, con alelos que varían en el número de veces que está 
repetido el trinucleótido. La presencia de premutación (rango de 50 a 230 repeticiones) no provoca 
manifestaciones fenotípicas en los portadores (tanto varones como mujeres). La expansión de estos 
alelos premutados sólo se produce por vía materna, y la probabilidad de que esto suceda depende de la 
longitud del alelo premutado. 
 
La Figura 11.13 ilustra la paradoja de Sherman, mostrando en un árbol los riresgos 
de expansión a mutación completa dependiendo del tamaño de la premutación y 
del sexo. En este pedigrí ideal podemos ver los distintos riesgos de padecer 
Síndrome del X frágil, dependiendo del tamaño de la repetición en la madre 
portadora que transmite la enfermedad. 
 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 18 
Por ejemplo, en la genealogía de la Figura 11.12 se parte de una mujer sana con 50-55 repeticiones 
que sufre una pequeña expansión a premutación en su hija (60-70 repeticiones), se puede estimar el 
riesgo que tiene la descendencia de ésta última de sufrir expansión completa. Así, el 9% de los hijos 
varones sufrirán expansión completa y por tanto tendránla enfermedad, mientras que esto sucede 
sólo en el 5% de las hijas. En el resto de las hijas la repetición se expande un poco dentro del rango de 
premutación (de 60-70 a 70-90 repeticiones). Ahora, la riesgo de tener hijos enfermos es mayor, ya que 
una premutación de 70-90 tienen mayor riesgo de sufrir expansión completa. En efecto, vemos que en 
este caso el 40% de los hijos varones y el 16% de las hijas sufrirán la enfermedad. Si la repetición sigue 
expandiéndose dentro del rango de premutación (por encima de 90 repeticiones), ahora el riesgo de 
expansión completa es todavía mayor (50% para hijos y 20% para hijas). En la rama izquierda del árbol 
se observa también un hecho interesante: la presencia de un varón sano que transmite la enfermedad. 
Estos se denominan Varones Transmisores Normales (NTM = Normal Transmitting Male), y se 
explican porque reciben un alelo con premutación que transmiten a su descendencia. En este caso, el 
NTM ha recibido de su madre un cromosoma X con 70-90 repeticiones, por una pequeña expansión en 
su madre. Este varón transmite su cromosoma X a sus hijas sin sufrir ninguna expansión, por lo 
que ninguno de sus hijos ni hijas pueden padecer la enfermedad. Sus hijas, en cambio, sí que pueden 
sufrir expansiones completas al transmitirlo, siendo el riesgo de que esto suceda dependiente del 
tamaño de la repetición. 
En general podemos afirmar que la expansión de pre-mutación a mutación completa tiene lugar en 
menos del 20% de los alelos <70 repeticiones y en más del 70% de los alelos >90 repeticiones. Como 
se recordará, la expansión a mutación completa va acompañada de hipermetilación del promotor del gen 
FMR1, lo que provoca la ausencia de la proteína. Aunque la mutación provoca una pérdida de función del 
gen, el fenotipo es dominante (basta un alelo con la mutación completa para desarrollar la enfermedad). 
De hecho, la presencia de un cromosoma con mutación completa e hipermetilación se asocia con retraso 
mental en todos los varones y en el 50-70% de las mujeres (por la inactivación del X, muchas células 
habrán inactivado el cromosoma X mutado). Las mujeres que llevan un alelo con pre-mutación no suelen 
desarrollar la enfermedad, pero tienen riesgo de sufrir expansión en su descendencia. Por el contrario, 
los varones con pre-mutación —denominados Varones Transmisores Normales (NTM, Normal 
Transmitting Male)— transmiten el alelo premutado, sin sufrir expansión, a todas sus hijas (que serán 
portadoras sanas), y —como es lógico— no lo transmiten a ninguno de sus hijos. Recientemente se ha 
encontrado que estos varones desarrollan una enfermedad neurológica llamada FXTAS (síndrome de 
temblor/ataxia asociado con el X-frágil) en las últimas décadas de la vida. Estos individuos muestran 
inclusiones cerebrales con aumento del mRNA y de la proteína FMRP, además de otras proteínas como 
laminina A/C. Esta enfermedad es un bello ejemplo de cómo la identificación del mecanismo molecular 
genético ha permitido explicar una serie de fenómenos clínicos y hereditarios de difícil comprensión. 
El cálculo de riesgos en las enfermedades de herencia recesiva ligada al cromosoma X, por tanto, 
debe hacerse teniendo en cuenta que las mujeres portadoras (heterocigotas) son sanas pero los varones 
hemicigotos (con una mutación en su único cromosoma X) son enfermos. En el caso de mujeres 
portadoras, la mitad de sus hijos varones serán enfermos y la otra mitad sanos; de sus hijas, la mitad 
serán portadoras y la otra mitad homocigotas sanas. Es característico que nunca hay transmisión de 
padre enfermo a hijos varones, lo cual es muy importante para el consejo genético. En cambio, 
todas de las hijas de un varón enfermo serán portadoras (sanas), pero ninguna será enferma. La 
excepción a esta regla general es el matrimonio de un varón enfermo con una mujer portadora, lo cual 
sucede a veces en casos de consanguinidad. En estos casos puede haber mujeres enfermas (heredan 
dos mutaciones) e incluso transmisión de padre enfermo a hijo varón (aunque, en realidad, el hijo 
hereda la enfermedad de su madre). Por lo que respecta a la herencia ligada al X dominante, el 
matrimonio entre una mujer enferma (heterocigota) y un varón normal produce una descendencia con 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 19 
riesgo de recurrencia en el 50% de los hijos y en el 50% de las hijas. En cambio, el matrimonio entre un 
varón afectado y una mujer normal da lugar a un riesgo del 100% de recurrencia en las hijas (todas 
heredan el cromosoma X paterno, que transmite la mutación), pero todos los hijos varones serán sanos. 
 
Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial 
El ADNmt presenta una serie de características genéticas que lo diferencian claramente del ADN nuclear: 
 Alta tasa de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es unas 10 veces superior a la 
del ADN nuclear. Por tanto, hay una gran variación de secuencias entre especies e incluso entre 
individuos de una misma especie. En el hombre se ha calculado que dos individuos escogidos al azar 
tienen como promedio 50-70 nucleótidos diferentes en su genoma mitocondrial. Además de estas 
diferencias, en un individuo determinado se está produciendo continuamente, a lo largo de la vida, 
una heterogeneidad en el ADNmt como consecuencia de las mutaciones que se están dando en las 
células somáticas. Se ha propuesto que una acumulación de este daño mitocondrial pudiera ser la 
causa de la disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar durante el 
envejecimiento. 
 Poliplasmia y Segregación mitótica: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt. En 
principio, todas las células de un individuo normal tienen moléculas idénticas de ADNmt, situación 
que se denomina homoplasmia. Si en una célula aparecen dos poblaciones de ADNmt, una normal 
y otra mutada, se dice que estamos en una situación de heteroplasmia. Durante la división 
celular, las mitocondrias —y, por tanto, las moléculas de ADNmt— se distribuyen al azar entre las 
células hijas. 
 Efecto umbral: El fenotipo de una célula en heteroplasmia dependerá del porcentaje de ADN dañado 
que exista en la célula; es decir, del grado de heteroplasmia de una mutación. Cuando el número 
de moléculas de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es capaz de mantener la función 
mitocondrial. Sin embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral 
determinado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de los mínimos necesarios para 
el funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patología mitocondrial. Es importante 
tener en cuenta que los distintos tejidos pueden variar en el grado de homoplasmia o heteroplasmia 
para un ADNmt mutado, lo que origina una gran variabilidad en la expresividad clínica de las 
enfermedades mitocondriales. Por otra parte, los tejidos tienen distintas necesidades energéticas, y 
el número de orgánulos y de moléculas de ADNmt es también diferente en cada tejido. Por tanto, 
los órganos preferentemente afectados en las enfermedades mitocondriales son aquellos que 
dependen en mayor grado de la producción de energía para su correcto funcionamiento. 
 Herencia materna: El ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. La pequeña cantidad de 
genoma mitocondrial contenido en el espermatozoide raramente entra en el óvulo fecundado, y 
cuando lo hace es eliminado activamente. El tipo de herencia matrilineal es bastante fácil de 
reconocer al examinar un árbol genealógico, y tiene importantes consecuencias en el consejo 
genético (ver más adelante). 
Por lo que respecta a las enfermedades humanas debidas a mutaciones del ADNmt, podemos dividirlas 
en dos grandes grupos: enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a 
alteraciones estructurales del ADNmt. Las enfermedades asociadas a mutaciones puntuales son 
frecuentes, debido a la alta tasa de mutación del ADNmt. Actualmente sehan descrito más de 50 
mutaciones puntuales, que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt (ARNr, ARNt y 
polipéptidos del OXPHOS). Según su efecto patogénico, distinguimos las mutaciones que originan el 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 20 
cambio de un aminoácido por otro, afectando a alguno de los 13 genes codificantes de proteínas, y 
las mutaciones que afectan a los genes de los ARNr ó ARNt, que tienen efectos globales en la síntesis 
de las proteínas mitocondriales. Las enfermedades asociadas a alteraciones estructurales del 
ADNmt pueden ser tanto deleciones más o menos grandes como, menos frecuentemente, inserciones 
y/o duplicaciones. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reordenaciones del ADNmt, que 
—al contrario que las mutaciones puntuales— suelen ser esporádicas. Como regla práctica, podemos 
decir que en aquellos casos que muestran herencia matrilineal ha de sospecharse la presencia 
de mutaciones puntuales del ADNmt; en casos esporádicos, en cambio, son más frecuentes 
las deleciones y/o duplicaciones. Si, por el contrario, se confirma un patrón de herencia 
autosómico dominante, el estudio debe ir dirigido hacia la búsqueda de deleciones múltiples; 
si fuese autosómico recesivo, deben buscarse depleciones del ADNmt. 
La siguiente tabla muestra algunas de las mutaciones puntuales más frecuentes en 
el ADN mitocondrial, incluyendo también una pequeña deleción. Se indican, de 
izquierda a derecha, el tipo de mutación, el cambio de aminoácido (cuando existe) 
y el gen afectado por la mutación. Son especialmente frecuentes las mutaciones 
que afectan a los nucleótidos 11.778 y 14.484 (Neuropatía óptica hereditaria de 
Leber), al 8.993 (Síndrome de Leigh), al 3.243 (MELAS) y al 8.344 (MERRF). 
 
La detección de mutaciones puntuales se realiza habitualmente por digestión de fragmentos de PCR 
con enzimas de restricción sensibles al cambio de nucleótido introducido por la mutación. En cualquier 
caso, resulta más fiable la detección mediante Southern del ADNmt digerido con enzimas de restricción 
específicas para cada una de las mutaciones concretas, pero esto no siempre es posible y, por otra 
parte, es más laborioso. 
Las deleciones se encuentran siempre en heteroplasmia, aunque pueden llegar a constituir un 
porcentaje muy alto de la población de ADNmt. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias 
musculares, pero si la afectación es muy grave se pueden llegar a detectar también en sangre periférica. 
Las deleciones se detectan con relativa facilidad por la técnica de Southern, que muestra poblaciones de 
ADNmt de menor tamaño que el normal (16.569 pb). Se emplea habitualmente ADNmt digerido con 
BamHI o con EcoRV, utilizando como sonda un gran fragmento de ADNmt obtenido mediante PCR de 
largo alcance. 
El diagnóstico de depleción del ADNmt se realiza también por hibridación Southern, comparando los 
niveles de ADNmt con los de ADN nuclear. 
La confirmación molecular de una alteración del ADNmt ayuda a establecer el diagnóstico de enfermedad 
mitocondrial y el patrón de herencia matrilineal. Esto tiene una importancia capital desde el punto de 
vista del consejo genético y el cálculo del riesgo de recurrencia de la enfermedad, ya que la herencia 
matrilineal está caracterizada por la transmisión exclusivamente por vía materna. Esto hace que tenga 
algunas características especiales: se afectan ambos sexos, pero los varones -enfermos o no- nunca 
transmiten la enfermedad, y sus descendientes (hijos o hijas) no son portadores; por otro lado, las 
mujeres afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia, de forma que todas sus 
hijas tienen riesgo de transmitir y/o padecer la enfermedad, y todos sus hijos tienen riesgo de 
padecerla. 
http://www.unav.es/adi/UserFiles/File/80980758/mitADNmuts.jpg
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 21 
 
La Figura 11.14 muestra un árbol genealógico típico de herencia matrilineal. La 
figura muestra el pedigrí de una familia en la que se transmite una enfermedad 
mitocondrial. Se observa un patrón de herencia matrilineal, con transmisión 
siempre por vía materna: ningún varón afectado transmite la enfermedad. Además, 
se pueden identificar cuatro mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas), ya 
que —debido a los distintos grados de heteroplasmia— con frecuencia las mujeres 
que transmiten la enfermedad no lleguan a desarrollar el cuadro clínico completo. 
 
Las enfermedades mitocondriales pueden deberse a defectos en genes nucleares o a alteraciones del 
propio genoma mitocondrial. La diferencia entre ambos tipos de procesos es importante porque los tipos 
de herencia son diferentes y las implicaciones para el cálculo de riesgos pueden ser grandes. Dada la 
importancia del metabolismo oxidativo, las enfermedades mitocondriales presentan gran variedad de 
síntomas y signos, y suponen un problema diagnóstico importante. En general encontramos afectación 
neuromuscular: neuropatía óptica, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, mioclonías, neuropatía 
periférica, ataxia, demencia, miopatías. De todas formas, los pacientes con enfermedad del ADN 
mitocondrial pueden agruparse en tres categorías: 
 Raramente se presenta como un síndrome fácilmente identificable: MELAS (encefalopatía 
mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares) muestra estatura 
baja, sordera bilateral, diabetes, convulsiones, accidentes cerebrovasculares y encefalopatía en la 
3ª o 4ª décadas de la vida. LHON (Leber hereditary optic neuropathy) muestran fallo visual 
bilateral en la 2ª-3ª décadas. Otras presentaciones clásicas son la oftalmoplegia externa con o sin 
ptosis, que aparece junto con una miopatía proximal en CPEO (chronic progressvie external 
ophtalmoplegia) o con ataxia, sordera bilateral y defectos de conducción cardíaca en el Síndrome 
de Kearns-Sayre. Otros síndromes son NARP (neurogenic weakness, ataxia, retinitis pigmentosa) 
y MERRF (epilepsia mioclónica y ragged-red-fibers o fibras musculares rojas deshilachadas). 
 Un segundo grupo de pacientes tienen una constelación de datos clínicos que sugieren enfermedad 
mitocondrial, pero no encajan en ninguno de los síndromes citados. Por ejemplo, son típicos los 
casos de estatura baja con sordera neurosensorial bilateral, oftalmoplegia con ptosis, diabetes y 
migrañas. Es necesario un estudio neurológico exhaustivo, y la asociación de cualquiera de estos 
datos con miopatía o signos de afectación neurológica central hace el diagnóstico de enfermedad 
mitocondrial muy probable. Sin embargo, lo más habitual es que estos pacientes sean estudiados 
para descartar gran cantidad de enfermedades neurológicas hereditarias autosómicas (alguna forma 
de ataxia espinocerebelosa, estadíos iniciales de la enfermedad de Huntington, síndrome de Usher, 
Charcot-Marie-Tooth) antes de que se llegue a pensar en enfermedad mitocondrial. Un diagnóstico 
común en estos pacientes es el de “myastenia congénita”. 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 22 
 El último gran grupo de enfermos es el más difícil de definir, y está constituído por pacientes con 
síntomas aislados que -después de un estudio exhaustivo- terminan achacándose a patología 
mitocondrial. Por ejemplo, un cierto porcentaje de accidentes cerebrovasculares juveniles son 
resultado de patología mitocondrial, pero además la presentación a menudo es extra-neurológica: 
cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad tubular renal, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, 
diabetes, disfagia. La sordera familiar neurosensorial progresiva es frecuentemente debida a 
patología mitocondrial, como demostró el grupo de Xavier Estivill en 70 familias españolas con la 
mutación del nucleótido 1555. 
Entre las pruebas diagnósticas que resultan útiles para llegar al diagnóstico de patología mitocondrial, 
contamos con las siguientes: 
 Investigaciones generales: habitualmente, estos pacientes han sido sometidos agran catidad de 
tests. Es necesario ver la función cardíaca, test de tolerancia a glucosa, nivel de lactato en sangre 
(es más específico en el líquido cefalo-raquídeo), electroencefalograma para detectar encefalopatía 
subaguda, TAC cerebral (es común la calcificación bilateral de ganglios basales). 
 Investigaciones específicas: detección de alteraciones en el ADN mitocondrial, tanto 
reordenamientos (deleciones, duplicaciones) como mutaciones puntuales. Lo más habitual es que 
las mutaciones estén en heteroplasmia, y esto determina la expresividad fenotípica (habitualmente 
es necesario >85% de ADNmt mutado para que se manifieste la enfermedad). Las mutaciones 
letales sólo pueden estar en heteroplasmia, pero en general el porcentaje de heteroplasmia varía en 
distintos órganos en un mismo individuo e incluso también con la edad, de ahí la enorme 
variabilidad clínica. En algunas entidades es relativamente sencilla la detección molecular: por 
ejemplo, hay 3 mutaciones que en conjunto explican el 95% de los pacientes con LHON. En cambio, 
las deleciones responsables de los síndromes de CPEO o Kearns-Sayre no son detectables en 
sangre, por lo que los resultados negativos han de ser interpretados con cautela. En estos casos, la 
biopsia de músculo esquéletico es la piedra angular para el diagnóstico de patología mitocondrial: 
por un lado, la detección histoquímica de fibras deficientes en COX y en otros complejos de la 
cadena respiratoria confirma la afectación mitocondrial; además, los estudios moleculares en ADN 
muscular confirman la presencia de deleciones o de mutaciones puntuales. 
 
Teorema de Bayes y su aplicación al cálculo de riesgos genéticos 
En algunas situaciones, los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos pueden 
ser matizados y precisados por información adicional acerca de esa familia. Por este motivo, el consejo 
genético hace uso de la estadística bayesiana, derivada de la aplicación del teorema de Bayes. En su 
formulación general, el teorema de Bayes dice que: 
 
Esto significa que la probabilidad de un suceso A cuando se verifica una condición B (eso se representa 
como "A sobre B") es igual a la probabilidad inicial del primer suceso, multiplicado por la probabilidad de 
que la condición B se verifique en presencia del suceso A, dividido por la probabilidad total de la 
condición B (que es el sumatorio de todos los posibles numeradores). Es decir, la probabilidad inicial ó 
teórica de un suceso cualquiera puede ser modificada si se cumple alguna condición que afecta a ese 
suceso, dependiendo de la probabilidad de esa condición y de la probabilidad de que cuando tal 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 23 
condición se cumple se vea afectado el suceso inicial. Este tipo de análisis estadístico tiene aplicación en 
muchos campos, pero en el caso concreto del consejo genético es especialmente útil en el cálculo de 
riesgos de recurrencia de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, en las que podemos incluir 
información de tipo condicional. También es posible incorporar los datos del diagnóstico molecular para 
matizar los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos, como veremos en 
algunos ejemplos. 
Quizás el ejemplo más sencillo de cómo utilizar la información derivada de árboles genealógicos para 
modificar los riesgos iniciales sea el cálculo del riesgo de ser portador de una enfermedad 
autosómica recesiva. Como sabemos por los principios mendelianos, cualquier hermano o hermana de 
un afectado con una enfermedad autósomica recesiva, cuyos progenitores son portadores sanos, tiene 
una probabilidad inicial del 50% de ser portador sano, 25% de ser homocigoto sano y 25% de ser 
homocigoto enfermo. En cambio, puede darse el caso de que nos encontremos una familia en la uno de 
los hermanos es sano, y claramente no ha desarrollado la enfermedad. En ese individuo, lógicamente, 
podemos despreciar el 25% de probabilidad de ser enfermo, porque de hecho está sano. En efecto, sólo 
hay dos posibilidades de ser hermano sano de un afectado por una enfermedad autosómica recesiva: o 
ser portador (probabilidad inicial del 50%) o ser homocigoto sano (probabilidad inicial del 25%). De este 
75% total, un 50% corresponde a la probabilidad de ser portador, luego el riesgo que tiene un hermano 
sano de ser portador de la enfermedad no es 50%, como inicialmente cabría suponer, sino realmente 
2/3. Esto, que se comprende modo intuitivo, supone realmente una aplicación del teorema de Bayes. En 
efecto, la probabilidad (P) inicial de ser portador sano es ½ y de ser homocigoto sano es ¼, como 
acabamos de ver. Establecemos la condición ("si el individuo es SANO") y calculamos la probabilidad 
condicional para cada estado posible: en este caso, la probabilidad condicional es 1 (100%) siempre, ya 
que tanto un portador sano como un homocigoto sano son sanos. Si hacemos una tabla en la que 
indicamos las probabilidades bajo cada una de las dos posibles situaciones, obtenemos algo como lo que 
se muestra a continuación. Un individuo portador tiene una probabilidad inicial (a priori) del 50% de ser 
sano, y si cumple la condición de estar sano su probabilidad condicional (estar sano) es del 100% (P=1); 
lo mismo puede calcularse para un homocigoto sano (probabilidades inicial y condicional de ¼ y 1, 
respectivamente). A continuación se calcula la probabilidad combinada ó conjunta de que ambos sucesos 
tengan lugar a la vez, es decir, se multiplican la probabilidad inicial y la condicional. La probabilidad 
conjunta corresponde al término P(A) x P(B|A) de la ecuación anterior. Como vemos en la tabla, las 
probabilidades conjuntas son 1/2 y 1/4, respectivamente, para el caso de ser portador sano o de ser 
homocigoto sano: 
 
 
 
 
 
 
La suma de todas las posibles probabilidades conjuntas (el sumatorio que está en el denominador de la 
ecuación) es, en nuestro caso, 3/4 (1/2 + 1/4). Por tanto, la probabilidad final se calcula hallando el 
cociente entre la probabilidad conjunta de cada situación y la suma de todas ellas. En nuestro ejemplo, 
la probabilidad final de que el hermano de un enfermo con una enfermedad autosómica recesiva sea 
portador de la misma, si es sano, es de (1/2) ÷ (3/4) = 2/3, y la probabilidad final de que sea 
 
 Portador Homocigoto (sano) 
Inicial 1/2 1/4 
Condicional ("si es sano") 1 1 
Conjunta 1/2 1/4 
Final 2/4 ÷ 3/4=2/3 1/3 
 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 24 
homocigoto sano es 1/3. Como se puede ver, los riesgos no siempre son algo fijo, sino que en ocasiones 
pueden modificarse, a veces de manera sustancial, con la incorporación de nueva información. 
El teorema de Bayes también se utiliza con frecuencia para calcular el riesgo derivado de pruebas 
diagnósticas bioquímicas o moleculares, y puede combinarse con la información obtenida del árbol 
genealógico. Por ejemplo, si se sabe que una enfermedad tiene una prevalencia de 1/100.000 
individuos, la probabilidad inicial de padecerla es P(A)=10-5. Si una prueba diagnóstica es positiva en el 
80% de los individuos enfermos y en un 5% de sanos (falsos positivos), podemos calcular la 
probabilidad de que un individuo en el que la prueba es positiva realmente padezca la enfermedad. Para 
esto, calculamos la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está enfermo: P(B|A)=0,8. 
Igualmente, la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está sano es 0,05 (obsérvese el uso del 
condicional para calcular las probabilidades condicionales). La probabilidad final de que un sujeto tenga 
la enfermedad y además una prueba diagnóstica positiva es, por tanto, el producto de la probabilidad 
inicial de enfermar multiplicado por la probabilidad condicional de tener alterada la prueba si está 
realmente enfermo, dividido por la probabilidad de que el marcador esté alterado en general (la suma de 
ambas probabilidades conjuntas):Obsérvese que hemos multiplicado por más de diez el riesgo inicial, en aquellos casos en los que la 
prueba diagnóstica está alterada. 
En cualquier caso, la situación en la que más se utiliza el teorema de Bayes en consejo genético es para 
el cálculo del riesgo de ser mujer portadora en las enfermedades con herencia ligada al X 
recesiva, ya que en estos casos el riesgo puede modificarse sustancialmente. En estas familias es 
importante identificar correctamente la mujeres portadoras obligatorias (aquellas que han tenido al 
menos un hijo enfermo o una hija portadora) y asignar la información condicional correctamente, sobre 
todo en el caso de estudios moleculares de análisis indirecto. 
 
 
 Enfermo Sano 
Inicial 10-5 0,99999 
Condicional 0,8 0,05 
Conjunta 0,8 x 10-5 0,0499995 
 
Final (0,8 x 10-5) ÷ 0.0500075 = 1.6 x 10-4 
 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 25 
 
 
La Figura 11.15 ilustra la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en 
enfermedades de herencia ligada al X recesiva, utilizando algunos ejemplos 
prácticos. 
 
En la Figura 11.13 se presenta un ejemplo de la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en 
enfermedades recesivas ligadas al sexo. En primer lugar vemos un pedigrí en el que una mujer (III-2) 
acude a consulta porque quiere saber el riesgo de ser portadora de distrofia muscular de Duchenne, 
ya que un tío materno (II-3) y un primo (III-4) padecen la enfermedad. Lógicamente, este riesgo será 
la mitad del riesgo de que su madre (II-2) sea portadora, por lo que primero hemos de calcular 
éste. Podemos identificar dos portadoras obligatorias que han transmitido la enfermedad (I-2 y II-4). 
Por tanto, el riesgo inicial de que II-2 sea portadora es 1/2, ya que su madre I-2 es portadora, y así 
el riesgo de que III-2 sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/4. 
Ahora bien, en el pedigrí vemos que III-2 tiene dos hijos varones sanos, lo cual es poco probable si 
realmente es portadora de la enfermedad. De hecho, la probabilidad de tener dos hijos varones sanos, si 
realmente es portadora, es de 1/2 x 1/2, es decir 1/4. Esta nueva probabilidad puede incorporarse 
como información condicional para calcular el riesgo, aplicando el teorema de Bayes como sigue: 
 III-2 portadora III-2 no portadora 
 Inicial 1/4 3/4 
 Condicional 1/4 1 
Multiplicando la probabilidad inicial por la condicional hallamos la probabilidad conjunta para cada una 
de las dos hipótesis: 
 III-2 portadora III-2 no portadora 
 Inicial 1/4 3/4 
 Condicional 1/4 1 
 Conjunta 1/16 3/4 (12/16) 
 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 26 
La probabilidad final de que III-2 sea portadora es su probabilidad conjunta (1/16) dividido por la 
suma de las dos probabilidades conjuntas (13/16), es decir, 1/13. Como vemos, el riesgo inicial baja 
más de tres veces al incorporar la información condicional. 
Es importante aplicar la información condicional al individuo correcto. Por ejemplo, si en esta 
misma familia la mujer III-2 tuviese 2 hermanos sanos, como se muestra en la siguiente Figura, esta 
información afectaría al riesgo de ser portadora de su madre (II-2): 
 
La Figura 11.16 muestra cómo aplicar correctamente la información condicional. 
 
Aunque inicialmente II-2 tenía un riesgo de ser portadora de 1/2, la aplicación del teorema de Bayes lo 
modifica: 
 II-2 portadora II-2 no portadora 
 Inicial 1/2 1/2 
 Condicional 1/4 1 
 Conjunta 1/8 1/2 (4/8) 
 Final 1/8 ÷ 5/8 = 1/5 
 
Por tanto, si la probabilidad de que II-2 sea portadora es ahora 1/5, el riesgo inicial de que III-2 
sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/10. La información adicional de sus dos hijos 
sanos daría un riesgo final de ser portadora de 1/37: 
 
 III-2 portadora III-2 no portadora 
 Inicial 1/10 9/10 
 Condicional 1/4 1 
 Conjunta 1/40 9/10 (36/40) 
 Final 1/40 ÷ 37/40 = 1/37 
CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 27 
Diagnóstico prenatal 
El avance de las técnicas diagnósticas genéticas permite hoy en día, para determinados procesos, 
realizar diagnóstico precoz dentro del útero. Esta modalidad diagnóstica, llamada diagnóstico 
prenatal, es con frecuencia causa de la petición de consejo genético, y tiene unos matices especiales 
por las implicaciones emocionales fuertes que conlleva para la familia. El desarrollo de los métodos de 
diagnóstico prenatal ha ido parejo a la práctica del consejo genético, y por tanto se ha realizado de 
modo responsable y adecuado. En cambio, el uso generalizado de nuevos métodos, especialmente la 
ecografía, fuera del contexto del consejo genético (o incluso como sustituto del mismo) sin realizar 
adecuadamente el cálculo de riesgos, la detección de portadores ni otras medidas de apoyo, supone un 
descenso en la calidad de la asistencia que reciben las familias con enfermedades genéticas. El uso de 
pruebas de barrido (screening) en el primer trimestre del embarazo significa que la mayor parte de las 
consultas de diagnóstico prenatal se realizan en situaciones en las que no existía riesgo previo de 
una enfermedad genética, lo cual genera situaciones especialmente delicadas que es importante 
gestionar bien. 
Dado que los procesos de diagnóstico prenatal suponen una cierta tensión emocional para la familia, 
especialmente para la madre, y pueden provocar una morbilidad fetal significativa, se recomienda que 
sólo se realice diagnóstico prenatal cuando se cumplen una serie de condiciones y en aquellos casos en 
que está indicado. En concreto, sólo se debe plantear el diagnóstico prenatal en el caso de 
enfermedades graves para las que exista un método diagnóstico específico y fiable, y que sean 
susceptibles de tratamiento o prevención. Las indicaciones principales, por tanto, son las 
cromosomopatías, los defectos del tubo neural, y la edad materna avanzada. También se debe valorar la 
aceptación o no (por motivos éticos, religiosos o de índole personal) por parte de la familia, del aborto 
eugénico como opción. En general, la mayoría de los autores desaconseja iniciar los estudios de 
diagnóstico prenatal cuando dicha opción no resulte aceptable, pues no está claro que el diagnóstico 
conlleve ningún beneficio y por el contrario pueden generarse conflictos serios que son difíciles de 
resolver y a los que el facultativo no podrá dar respuesta. En estas circunstancias, el diagnóstico 
prenatal sólo sería de utilidad si se pueden tomar medidas preventivas o terapéuticas en el periodo fetal, 
lo cual por ahora sólo es posible en un número reducido de enfermedades. Por tanto, antes de la puesta 
en marcha del proceso de diagnóstico prenatal es importante conocer las disposiciones de la familia 
respecto a las posibles opciones terapéuticas, además de considerar otros factores como la severidad 
de la posible enfermedad, la posibilidad de tratamiento o medidas preventivas, y la fiabilidad de las 
técnicas de diagnóstico prenatal. Este último punto es también de gran importancia, y debe ser 
explicado con claridad y ejemplos prácticos, porque el concepto de "riesgo" no siempre es correctamente 
entendido. Igualmente es importante que no se realice diagnóstico prenatal sin una estimación previa 
del riesgo que tiene un feto concreto de padecer