Farmacología y toxicología de los fármacos anticonvulsivos de tercera generación

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Farmacología y toxicología de los fármacos anticonvulsivos de tercera generación 
Paul LaPenna 1 y Laura M. Tormoehlen 1, 2 
J Med Toxicol. 2017 diciembre; 13(4): 329–342. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC5711757/ 
 
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. 
 
Abstracto 
La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta aproximadamente a 50 millones de personas en todo el mundo, o alrededor 
del 0,7 % de la población [ 1]. Por lo tanto, el uso de fármacos anticonvulsivos en el tratamiento de la epilepsia es común y 
generalizado. Hay tres generaciones de medicamentos anticonvulsivos, categorizados por el año en que fueron desarrollados y 
lanzados al mercado. El objetivo de esta revisión es discutir la farmacocinética, las interacciones farmacológicas y los eventos 
adversos de la tercera generación de fármacos anticonvulsivos. Cuando estén disponibles, se incluirán los datos de 
sobredosis. Las propiedades farmacocinéticas de los fármacos anticonvulsivos de tercera generación incluyen relativamente 
menos interacciones fármaco-fármaco, así como varios eventos adversos únicos y potencialmente mortales. Los datos sobre 
sobredosis son limitados, por lo que la revisión exhaustiva de los eventos adversos y el conocimiento del mecanismo del 
fármaco guiarán el manejo expectante de futuros casos de sobredosis. Será necesario informar de estos casos a medida que 
ocurren para aclarar aún más la toxicidad de estos medicamentos. 
Palabras clave: Anticonvulsivantes, Intoxicaciones, Sobredosis de drogas, Farmacocinética, Epilepsia 
 
Introducción 
La epilepsia es un trastorno neurológico común que afecta a millones de estadounidenses. La Liga Internacional Contra la 
Epilepsia (ILAE) define la epilepsia como dos o más convulsiones no provocadas que ocurren con más de 24 horas de 
diferencia. La epilepsia también se puede diagnosticar después de una convulsión no provocada si los datos de pruebas de 
diagnóstico o antecedentes adicionales sugieren que el riesgo de convulsiones recurrentes es alto. La prevalencia estimada de 
epilepsia por todas las causas en los EE. UU. es de 8,5 casos por cada 1000 personas, o poco menos del 1 % de la población de 
los EE. UU. [ 2 ]. 
Las convulsiones, como manifestaciones clínicas de la epilepsia, se dividen en dos categorías principales, generalizadas y 
parciales. Las convulsiones generalizadas involucran ambos hemisferios cerebrales simultáneamente, mientras que las 
convulsiones parciales tienen un foco específico. Con convulsiones parciales, las descargas pueden permanecer confinadas a una 
región como el lóbulo temporal mesial o pueden generalizarse secundariamente. El término de inicio parcial se refiere al origen 
de las descargas y no distingue entre aquellas que se mantienen confinadas a una región versus las que secundariamente se 
generalizan. La mayoría de las convulsiones cesan después de 2 a 3 min; sin embargo, cuando fallan los mecanismos inhibitorios 
del cerebro, las convulsiones pueden prolongarse. Después de 5 minutos de actividad convulsiva, se aplica el término estado 
epiléptico [ 3]. El estado epiléptico puede ser convulsivo o no convulsivo con varias subcategorías que están más allá del alcance 
de este documento. La clasificación de las convulsiones es importante porque ciertos medicamentos anticonvulsivos (ACD, por 
sus siglas en inglés) pueden ser beneficiosos o perjudiciales según el tipo de convulsión. 
Los neurólogos recetan ACD con el objetivo de que sus pacientes con epilepsia no tengan convulsiones. Sin embargo, la ausencia 
de convulsiones con la monoterapia ACD inicial se logra en solo el 47 % de los pacientes y casi el 30 % de los pacientes 
desarrollan epilepsia resistente a los medicamentos [ 4 ]. La epilepsia resistente a los medicamentos significa que estos 
pacientes tienen múltiples ACD en diferentes generaciones, lo que aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas y efectos 
adversos (EA). 
Actualmente hay tres generaciones de ACD. Las generaciones de ACD no se dividen por estructura o mecanismo, sino solo por el 
período de tiempo en el que se desarrollaron. La primera generación de ACD incluye fenobarbital, primidona, fenitoína, 
etosuximida, ácido valproico y carbamazepina. Estos medicamentos se desarrollaron desde 1912 (fenobarbital) hasta la década 
de 1970. Algunas desventajas bien conocidas de los ACD de primera generación incluyen la cinética de orden cero que se 
observa con la fenitoína, la autoinducción que se observa con la carbamazepina, la alta unión a proteínas con la fenitoína y el 
ácido valproico, el metabolismo a través de las principales enzimas del citocromo P450 y el síndrome de hipersensibilidad a los 
anticonvulsivos. Con estas características desfavorables en mente, se han desarrollado ACD más nuevos. 
Los medicamentos de segunda generación incluyen felbamato (Felbatol®), gabapentina (Neurontin®), lamotrigina (Lamictal®), 
levetiracetam (Keppra®), oxcarbazepina (Trileptal®), tiagabina (Gabitril®), topiramato (Topamax®), pregabalina ( Lyrica®) y 
zonisamida (Zonegran®). El primero de los fármacos de segunda generación, el felbamato, se aprobó en 1993. Cada uno de estos 
fármacos tiene un beneficio único para el tratamiento de la epilepsia que está más allá del alcance de esta revisión. El objetivo 
general de desarrollar ACD más nuevos es una alta eficacia y una buena tolerabilidad. La farmacocinética favorable incluiría alta 
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disponibilidad oral, unión mínima a proteínas, metabolismo mínimo o nulo a través de las enzimas P450 y eliminación 
renal. Como ejemplo, un ACD de segunda generación con estas propiedades es el levetiracetam. Otros ACD de segunda 
generación no tienen una farmacocinética tan favorable.5 ]. Otros ejemplos de limitaciones de ACD de segunda generación 
incluyen deterioro cognitivo con topiramato, síndrome de Steven-Johnson con lamotrigina, cálculos renales con topiramato y 
zonisamida, encefalopatía y estado epiléptico no convulsivo con tiagabina, por nombrar algunos. 
Según lo considerado por la mayoría de los autores a lo largo del tiempo, la tercera generación de ACD comienza con la 
aprobación de lacosamida en 2008 e incluye lacosamida, acetato de eslicarbazepina, rufinamida, brivaracetam, perampanel, 
vigabatrina, clobazam y ezogabina. La etiqueta de tercera generación se aplicó retrospectivamente a medida que crecía el 
número de nuevos medicamentos. En esta revisión, se analizarán la farmacocinética, las interacciones farmacológicas y los EA de 
esta tercera generación de ACD (Tabla(Tabla 11). 
tabla 1. Resumen de fármacos anticonvulsivos de tercera generación 
 
 
 
 
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Es importante señalar que la epilepsia se asocia con comorbilidades psiquiátricas que incluyen depresión, ansiedad y psicosis. La 
prevalencia del suicidio en la epilepsia es el doble que en la población general (12 %), y los intentos de suicidio ocurren en el 5-
30 % de los pacientes con epilepsia [ 6 ]. Todos los ACD llevan una advertencia de suicidio; sin embargo, aproximadamente el 80 
% de los neurólogos no detectan la depresión en pacientes con epilepsia [ 6]. Conocer la farmacología y los efectos adversos de 
las ACD es importante en el contexto de esta tasa de suicidios en aumento, especialmente porque la sobredosis de 
medicamentos recetados suele ser un medio de intento de suicidio. En caso de sobredosis intencional, así como sobredosis 
iatrogénica y no intencional, se puede consultar a toxicólogos médicos para su manejo. Aunque los casos son limitados, en esta 
revisión se destacará la toxicidad por sobredosis de AED de tercera generación. El conocimiento de las propiedades 
farmacológicas también guiará el manejo de los eventos adversos y la sobredosis. 
 
Busqueda de literatura 
Se realizaron búsquedas en PubMed y EmBase (1970—diciembre de 2016) combinando nombres de medicamentos (p. ej., 
“clobazam”) con frases como “ensayos clínicos aleatorizados”, “metanálisis” e “informes de casos” con las siguientes palabras 
clave: “farmacocinética ”, “metabolismo”, “sobredosis”, “suicidio”, “eventos adversos”, “envenenamiento”, “intoxicación” o 
“diálisis”. También se revisó la ficha técnica de cada fármaco. Se encontraron otros artículos relevantes a través de la función 
"Artículos relacionados" en PubMeb. Los autores también revisaron las referencias de varios estudios emblemáticos para 
identificar literatura no identificada a través de nuestra búsqueda en PubMed. Además, se revisaron los resúmenes de las 
reuniones del Congreso Norteamericano de Toxicología Clínica ( Toxicología Clínica ) y el Colegio Americano de Toxicología 
Médica (Journal of Medical Toxicology ) reuniones anuales. Las búsquedas arrojaron un número variable de artículos según el 
fármaco buscado. De estos, los autores encontraron 498 artículos que eran relevantes para nuestra revisión, muchos de los 
cuales fueron eliminados debido a la redundancia o la falta de relevancia directa con respecto a la sobredosis o los eventos 
adversos relacionados con los medicamentos incluidos. 
 
Fármacos anticonvulsivos de tercera generación 
lacosamida 
La lacosamida (Vimpat®) fue aprobada por la FDA en 2008 como terapia complementaria para las convulsiones de inicio parcial 
en pacientes de 17 años o más [ 7 ]. Posteriormente, se aprobó la lacosamida (LCM) como monoterapia para las convulsiones de 
inicio parcial [ 8 ]. Las formas de dosificación incluyen oral e intravenosa con una dosis diaria máxima de 400 mg, generalmente 
dividida dos veces al día [ 8 ]. El uso fuera de etiqueta se observa en el estado epiléptico [ 9 , 10 ]. 
El mecanismo de acción de LCM es único en el sentido de que mejora la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes 
de voltaje [ 11 ]. LCM también puede mitigar el reordenamiento neuronal, un proceso que, según la teoría, está involucrado en 
la patogenia de la epilepsia, a través de la inhibición de la proteína 2 mediada por la respuesta a la colapsina (CRMP-2) [ 11 ]. Las 
propiedades farmacocinéticas de LCM incluyen una biodisponibilidad del 100 %, tiempo hasta la concentración plasmática 
máxima de 0,5 a 4 h, unión a proteínas <15 %, volumen de distribución de 0,6 l/kg y una vida media de 13 h [ 12 ]. La vida media 
puede extenderse a 20 h en la enfermedad renal, y alrededor del 50 % de la LCM se elimina en 4 h de hemodiálisis [ 12 , 13]. Se 
ha informado que la terapia de reemplazo renal continua y la hemodiálisis mejoran la eliminación en un solo paciente con 
sobredosis, aunque no se obtuvieron concentraciones del fármaco [ 14 , 15 ]. El cuarenta por ciento se excreta sin cambios en la 
orina, mientras que un componente se metaboliza en el hígado a través de varias enzimas del citocromo P450 [ 12 ]. Se han 
informado interacciones mínimas entre fármacos [ 16 - 21 ]. 
Se informaron EA de LCM oral en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y son bien conocidos 
entre los epileptólogos experimentados. Los EA comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, diplopía, náuseas y vómitos 
[ 22 - 25 ], un perfil de efectos secundarios similar al de otros anticonvulsivos que afectan los canales de sodio. Se notificó mareo 
en aproximadamente el 30 % de los pacientes y fue el principal motivo de interrupción de los ensayos clínicos [ 23 ]. Los datos de 
seguridad de la LCM intravenosa son menos sólidos, pero muestran un perfil de efectos secundarios similar y dependen en gran 
medida de la dosis [ 26 ]. A una dosis máxima aprobada por la FDA de 400 mg diarios, LCM prolonga el intervalo PR medio en 4,4 
ms y no tiene efecto sobre la frecuencia cardíaca, los intervalos QRS o QTc [ 27 ].]. A medida que las dosis superan los 400 mg 
diarios, se produce una mayor prolongación del intervalo PR medio (6,6 ms con 600 mg diarios) y una prolongación mínima del 
QRS medio (2,3 ms con 600 mg diarios) [ 27 ]. 
Los ensayos clínicos no demostraron un aumento estadísticamente significativo en la ideación suicida o la depresión. Sin 
embargo, ha habido informes de casos que demuestran ideación suicida y depresión y un caso de psicosis en el marco de la 
titulación de LCM [ 28 , 29 ]. Hay un informe de caso de estado epiléptico en un paciente con epilepsia que tomó una sobredosis 
de lacosamida y lamotrigina. La concentración plasmática máxima de lacosamida se produjo 10 h después de la ingestión y fue 
de 53,9 mg/l (rango terapéutico aproximado de 6 a 18 mg/l) [ 30 ]. También se ha informado estado epiléptico en sobredosis en 
pacientes con epilepsia que toman otros anticonvulsivos, ya sea de forma terapéutica o como coingesta [ 15 , 31]. Informes de 
casos adicionales han mostrado hepatotoxicidad [ 32 ], pancreatitis [ 33 ] y toxicidad por valproato inducida por lacosamida 
[ 34 ]. En el contexto de fármacos bloqueantes de los canales de sodio concomitantes, se ha notificado disfunción del nódulo 
sinusal [ 35 ] y fibrilación/aleteo auricular [ 36 ]. 
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Varios estudios de casos relacionados con el consumo excesivo de LCM destacan sus efectos sobre el sistema cardiovascular. En 
sobredosis, LCM se ha asociado con hipotensión (presión arterial 60/30 mmHg) [ 31 ], intervalo PR prolongado (265 ms) [ 31 ], 
intervalo QRS prolongado (206 ms) [ 37 ], bloqueo de rama bihaz [ 37 ], ritmo de la unión [ 37 ], bloqueo auriculoventricular 
[ 38 ] y muerte relacionada con anomalías de la conducción cardíaca [ 37 ]. El paciente que murió ingirió 7 g de LCM y tenía una 
concentración sérica de 27,7 mcg/ml (rango terapéutico aproximado de 6 a 18 mcg/ml) [ 37]. Cabe señalar que estos casos 
también implican la ingestión de otros medicamentos que pueden haber contribuido a las anomalías de la conducción. 
Acetato de eslicarbazepina 
El acetato de eslicarbazepina (Aptiom®) fue aprobado por la FDA en 2013 como tratamiento adyuvante para las convulsiones de 
inicio parcial [ 39 ]. Más tarde, obtuvo la aprobación como monoterapia para las convulsiones de inicio parcial [ 39 ]. También se 
ha visto eficacia en el trastorno bipolar; sin embargo, no está aprobado para esta condición [ 40 , 41 ]. El acetato de 
eslicarbazepina (ESL) se administra una vez al día con una dosis máxima de 1600 mg [ 39 ]. No existe una forma intravenosa de 
ESL. 
ESL se une competitivamente al estado inactivo de los canales de sodio dependientes de voltaje para inhibir el disparo neuronal 
anormal [ 42 ]. ESL fue diseñado para carecer de metabolitos tóxicos como los epóxidos y evitar la autoinducción como su 
fármaco relacionado, la carbamazepina [ 42 ]. ESL se metaboliza a su metabolito activo eslicarbazepina y metabolitos menores, 
R-licarbazepina y oxcarbazepina, a través de CYP3A4 y CYP2C19 [ 43 , 44 ]. Las propiedades farmacocinéticas de ESL incluyen >80 
% de biodisponibilidad, tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 1 a 4 h, 35 % de unión a proteínas, volumen de 
distribución de 2,7 l/kg y una vida media de 20 a 40 h [ 45 ]. Se necesitan ajustes de dosis en insuficiencia renal, y la hemodiálisis 
elimina con éxito los metabolitos.46 ]. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática de leve a moderada 
[ 47 ]. Las interacciones farmacológicas incluyen aumento moderado de los niveles de fenitoína [ 48 ], reducción significativa 
(>50 %) de los niveles sistémicos de simvastatina [ 49 ] y disminución de la biodisponibilidad de topiramato [ 50 ]. En general, ESL 
tiene pocas interacciones farmacológicas. 
Los ensayos clínicos proporcionaron evidencia de la eficacia y el perfil de efectos secundarios de ESL. Los EA comunes son como 
otras ACD que afectan los canales de sodio e incluyen mareos, visión borrosa y doble, náuseas y vómitos, ataxia, dolor de 
cabeza, somnolencia y fatiga [ 51 ]. En general, los EA disminuyeron cuando se cambió de carbamazepina a oxcarbazepina y 
fueron dependientes de la dosis [ 52 - 54 ]. Las pruebas de función hepática no se vieron afectadas por ESL [ 44 ], y aunque hubo 
un pequeño aumento en el intervalo PR, no hubo cambios significativos en la conducción cardíaca hasta 2400 mg [ 55 ]. 
Los AA graves (SAE) son raros, pero se han informado en estudios de casos y ensayos clínicos. Los SAE asociados con ESL incluyen 
hiponatremia [ 52 , 56 ], síndrome cerebeloso [ 51 ] y aumento de las enzimas hepáticas [ 51 ]. Las reacciones dermatológicas 
incluyen eritema multiforme mayor [ 57 ], vasculitis leucocitoclástica [ 54 ] y necrólisis epidérmica tóxica [ 58 ]. No hay informes 
de casos de sobredosis. 
Rufinamida 
La rufinamida (Banzel®) fue aprobada por la FDA en 2008 para el tratamiento adyuvante de niños a partir de los 4 años y adultos 
con síndrome de Lennox-Gastaut, [ 59 ] que es un síndrome de epilepsia infantil caracterizado por convulsiones, disfunción 
intelectual y anomalías particulares en el EEG. El uso no indicado en la etiqueta se observa en las convulsiones de inicio parcial y 
en el estado epiléptico tónico superrefractario. La forma de dosificación es oral con una dosis diaria máxima de 45 mg/kg/día o 
3200 mg (lo que sea menor) en niños y 3200 mg en adultos, divididos dos veces al día [ 59 ]. No existe una forma intravenosa de 
rufinamida (RFM). 
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de RFM, pero es probable que provoque la prolongación del estado inactivo de los 
canales de sodio dependientes de voltaje [ 60 ]. Las propiedades farmacocinéticas de RFM incluyen ~80 % de biodisponibilidad, 
tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 5 a 6 h, 30 % de unión a proteínas, volumen de distribución de 0,7 a 1,1 
l/kg y una vida media de 8 h [ 45 ]. El metabolismo de RFM no involucra enzimas del citocromo P450; más bien, es hidrolizado 
por carboxilesterasas a CGP 47292, un metabolito inactivo que se excreta en la orina [ 61 ]. La insuficiencia renal no tiene un 
efecto significativo sobre la farmacocinética de RFM, y la hemodiálisis tuvo un efecto mínimo sobre la concentración plasmática 
a las 3 h, pero es posible que sea necesario ajustar la dosis [ 61 ].]. El efecto de la rufinamida sobre la insuficiencia hepática no 
está bien estudiado. RFM aumenta el aclaramiento de lamotrigina y carbamazepina y disminuye el aclaramiento de fenitoína y 
fenobarbital [ 61 ]. El ácido valproico aumenta la concentración plasmática de RFM en 60 a 70% en niños; por lo tanto, se 
requieren ajustes de dosis de RFM [ 61 ]. Por el contrario, los ACD inductores de enzimas como la fenitoína y la carbamazepina 
disminuyen los niveles de RFM [ 45 ]. Por lo tanto, sería prudente que los médicos monitorearan las concentraciones de 
medicamentos en pacientes que toman medicamentos metabolizados hepáticamente para evitar la toxicidad y promover la 
eficacia. 
Varios ensayos clínicos han respaldado la eficacia de RFM y elaborado sobre posibles EA. Los EA comunes incluyeron 
somnolencia, mareos, fatiga, dolor de cabeza, vómitos, náuseas, temblores, disminución del apetito, diplopía y pirexia 
[ 62 - 69 ]. Elger et al. informaron de un paciente que desarrolló leucopenia a una dosis de 400 mg diarios que se resolvió con la 
interrupción [ 70 ]. Asimismo, Bitón et al. informaron dos casos de linfopenia (un paciente con un recuento bajo de linfocitos y 
un paciente con una concentración baja de linfocitos) y un caso de neutropenia [ 62 ]. Los SAE notificados en estudios de casos 
incluyen reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) [ 71 ], síndrome de Stevens-Johnson [ 72], dos casos 
de ideación suicida en el marco del trastorno bipolar [ 73 ], estreñimiento severo [ 74 ] y agranulocitosis [ 75 ]. RFM tiene el 
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potencial de acortar el intervalo QT y está contraindicado en pacientes con síndrome de QT corto familiar [ 76 ]. Hay un informe 
de un paciente que tomaba 7200 mg de RFM sin efectos adversos [ 59 ]; de lo contrario, no hay casos informados de sobredosis. 
Brivaracetam 
Brivaracetam (Briviact®) fue aprobado por la FDA en 2016 como terapia complementaria para las convulsiones de inicio parcial 
en pacientes de 16 años o más [ 77 ]. Las formas de dosificación incluyen oral e intravenosa con una dosis diaria máxima de 200 
mg diarios, divididos dos veces al día [ 77 ]. Actualmente se está estudiando la eficacia en el estado epiléptico. 
Brivaracetam (BRV) se une selectivamente a la proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) con mayor afinidad que levetiracetam, 
otro ligando de SV2A bien conocido [ 78 ]. Las propiedades farmacocinéticas de BRV incluyen alta biodisponibilidad oral, tiempo 
hasta la concentración plasmática máxima de ~1 h, <20 % de unión a proteínas, volumen de distribución de 0,5 l/kg y una vida 
media de 9 h [ 77 , 79 ]. El metabolismo se produce por hidrólisis a su metabolito ácido y, en menor medida, por hidroxilación 
que involucra al CYP2C19 hepático [ 80 ]. BRV no ha mostrado ningún efecto significativo sobre la actividad de CYP3A [ 81]. Una 
vez que el BRV se descompone en sus productos metabólicos, se excreta en la orina. Algunas de las interacciones farmacológicas 
incluyen la disminución de la concentración plasmática de BRV con la administración conjunta de rifampicina [ 82 ] y el aumento 
de los niveles de epóxido de carbamazepina [ 83 ] y fenitoína [ 77 ] cuando se administran conjuntamente con carbamazepina y 
fenitoína, respectivamente. 
Varios ensayos clínicos han respaldado la eficacia y definido los AA de BRV. Los EA comunes incluyen somnolencia, dolor de 
cabeza, mareos y fatiga [ 84 - 90 ]. Los ensayos clínicos no demostraron un efecto sobre la función cardíaca y no demostraron un 
cambio estadísticamente significativo en el estado de ánimo [ 79 ]. Se informaron dos eventos adversos graves con una dosis de 
50 mg/día que pueden estar relacionados con BRV; esto incluía una convulsión tónico-clónica generalizada y un trastorno 
psicótico [ 89 ]. Se han utilizado dosis de hasta 1400 mg (14 veces la dosis única recomendada) en voluntarios sanos y causaron 
somnolencia grave reversible en un paciente [ 91]. En voluntarios sanos, la concentración plasmática media de BRV a 1400 mg 
fue de 41,28 mcg/ml en comparación con una concentración plasmática media de 4,24 mcg/ml a 150 mg (dosis única máxima de 
BRV de 100 mg) [ 91 ]. No hay casos reportados de sobredosis. 
Perampanel 
Perampanel (Fycompa®) fue aprobado por la FDA en 2012 para las convulsiones de inicio parcial y luego obtuvo la aprobación 
como tratamiento adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias [ 92 ]. La forma de dosificación es 
oral con una dosis máxima de 12 mg, una vez al día [ 92 ]. No existe una forma intravenosa de perampanel (PER). 
PER es un antagonista no competitivo en el receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) que causa 
una reducción de la transmisión sináptica mediada por el receptor AMPA [ 93 ]. A través de este mecanismo de acción, se cree 
que PER reduce la hiperexcitabilidad neuronal y disminuye la aparición de convulsiones. Las propiedades farmacocinéticas de 
PER incluyen ~100 % de biodisponibilidad, tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 0,15 a 2 h, 95 % de unión a 
proteínas, volumen de distribución de ~80 l/kg y vida media de 48 a 105 h [ 94 , 95 ]. PER se metaboliza en el hígado por CYP3A4 
a varios metabolitos inactivos, y la eliminación aumenta por ACD inductores de CYP3A4, como la carbamazepina y la fenitoína 
[ 94]. PER se une en gran medida a las proteínas y tiene una tasa de extracción baja, por lo que el aumento de los niveles libres 
provocará un aumento proporcional en la depuración [ 94 ]. Se necesitan ajustes de dosis para la insuficiencia hepática, y PER no 
se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave o en hemodiálisis [ 92 ]. 
La eficacia y los efectos adversos de PER han sido bien establecidos en ensayos clínicos. Los EA comunes incluyen mareos, 
somnolencia, dolor de cabeza, fatiga e irritabilidad [ 96 - 99 ]. Hay un informe de caso de DRESS asociado con el uso de PER 
[ 100 ]. No se ha demostrado que PER afecte el intervalo QT [ 101 ] o la cognición general [ 102 ] en dosis terapéuticas. 
Los neurólogos que prescriben PER deben ser conscientes de los posibles efectos secundarios psiquiátricos [ 103 ]. PER lleva una 
advertencia de recuadro negro para varios EA psiquiátricos, incluida la ideación homicida. Los EA psiquiátricos que mostraron 
una mayor incidencia en el grupo de tratamiento en comparación con el placebo incluyeron agresión/hostilidad e irritabilidad 
[ 96 , 104 , 105 ]. Otros AA psiquiátricos que posiblemente o probablemente se relacionen con el tratamiento incluyeron 
ideación suicida o intento de suicidio [ 96 , 106 , 107 ], psicosis [ 106 , 108 ], un caso de esquizofrenia [ 109 ] y un adolescente 
hospitalizado por agresión [ 97]. Los datos agrupados de tres ensayos fundamentales confirmaron una mayor tasa de 
irritabilidad y agresión en comparación con el placebo, pero no un mayor riesgo de ideación suicida [ 105 ]. Esto contrasta con 
dos series de casos que informan tasas más altas de ideación suicida. Huber reportó 3/23 pacientes (13%) y Coyleet 
al. informaron 3/47 (6,4 %) pacientes con ideación suicida tratados con PER [ 104 , 110 ]. Además, Coyle et al. informaron 
efectos conductuales adversos como la razón más común para la interrupción [ 104 ]. 
En la literatura conocida, hay nueve casos informados de sobredosis de PER. En uno de los ensayos clínicos se informaron ocho 
casos como no intencionales, siendo la dosis más alta de 36 mg. Los síntomas notificados fueron náuseas, vómitos, somnolencia, 
ataxia y disartria [ 108 ]. Un informe de caso destaca a un hombre de 34 años con esclerosis tuberosa que ingirió 
intencionalmente 204 mg de PER con disartria y fatiga posteriores seguidas de estupor, desorientación y "situaciones de juicio 
erróneo" durante 2 días [ 111 ]. El electroencefalograma mostró un enlentecimiento generalizado sin anomalías epileptiformes, 
y los análisis de laboratorio y el ECG no fueron significativos [ 111 ]. Ningún informe de caso de sobredosis incluyó la 
concentración plasmática de PER. 
Vigabatrina 
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La vigabatrina (Sabril®) fue aprobada por la FDA en 2009 como tratamiento complementario en convulsiones parciales 
complejas refractarias en pacientes de 10 años o más y como monoterapia para los espasmos infantiles [ 112 ]. El uso de 
vigabatrina (VGB) está restringido debido al riesgo de pérdida permanente de la visión a través de un mecanismo 
desconocido. La forma de dosificación es oral y la dosificación depende de la edad y la indicación. La dosis diaria máxima para 
adultos mayores de 17 años es de 3000 mg, divididos dos veces al día [ 112 ]. No existe una forma intravenosa de VGB. 
El mecanismo propuesto de VGB consiste en aumentar el neurotransmisor inhibitorio GABA en el SNC mediante la inhibición 
irreversible de la GABA-transaminasa [ 113 ]. Las propiedades farmacocinéticas de VGB incluyen >60 % de biodisponibilidad, 
tiempo hasta la concentración plasmática máxima de ~2 h, 0 % de unión a proteínas, volumen de distribución de 1,1 l/kg y una 
vida media de 5 a 10 h [ 45 , 113 ] . Los efectos de VGB pueden durar más que su vida media hasta 48 h debido a la unión 
irreversible a GABA-transaminasa [ 114 ]. VGB es una mezcla racémica en la que los enantiómeros S son el único componente 
activo [ 114]. VGB no es metabolizado por las enzimas del citocromo 450 hepático, por lo que tiene pocas interacciones 
farmacológicas con la excepción de la reducción de los niveles de fenitoína en plasma por razones desconocidas [ 115 , 116 ]. El 
VGB se excreta por vía renal y, por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal y en pacientes geriátricos. 
Una revisión sistemática examinó 11 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo para el tratamiento de la 
epilepsia parcial resistente a los medicamentos en adultos. Los AA más comunes asociados con VGB fueron fatiga, somnolencia, 
mareos, depresión y ataxia [ 117 ]. La pérdida del campo visual concéntrico asociada a VGB es el AA más conocido y ocurre en 
hasta el 30-45 % de los pacientes, es permanente y está relacionada con la duración y la dosis de VGB [ 118 - 122 ]. Varios 
estudios informaron anomalías en la señal de resonancia magnética en los ganglios basales y el tronco encefálico en niños con 
espasmos infantiles tratados con VGB [ 123 , 124]. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto, existen informes 
de casos de trastornos del movimiento y/o encefalopatía asociados con estos hallazgos de IRM, así como encefalopatía sin 
hallazgos de IRM [ 125 - 129 ]. Hay casos informados de psicosis [ 130 – 132 ], hepatitis fatal [ 133 ], encefalopatía 
potencialmente mortal [ 126 ], estado epiléptico [ 134 , 135 ], vasculitis alérgica [ 136 ], pérdida auditiva neurosensorial [ 137 ] y 
supresión de pruebas de función hepática [ 138 ] asociadas con dosis terapéuticas de VGB. 
En ensayos clínicos y vigilancia posterior a la comercialización, ha habido informes de pacientes que toman de 3 a 90 g de VGB, 
generalmente con la administración conjunta de otros medicamentos [ 112 ]. Los SAE más comunes estaban relacionados con la 
supresión de la conciencia e incluían el coma [ 112 ]. Se observaron casos de psicosis, compromiso respiratorio, bradicardia, 
hipotensión, vértigo y estado epiléptico [ 112 ]. No se informaron muertes y los pacientes se recuperaron con atención de apoyo 
[ 112 ]. En un informe de caso de sobredosis de una cantidad desconocida de vigabatrina en un paciente con epilepsia, la 
diplopía y la alteración visual fueron seguidas por falta de respuesta [ 139]. No se incluyeron concentraciones plasmáticas en 
estos informes de casos. VGB no parece tener un impacto significativo en la conducción cardíaca. La hemodiálisis aumenta la 
eliminación de VGB hasta en un 60 % y podría ser potencialmente útil en casos de sobredosis [ 140 , 141 ]. 
Clobazam 
Clobazam (Onfi®) fue aprobado por la FDA en 2011para el tratamiento adyuvante en pacientes con síndrome de Lennox-
Gastaut de 2 años o más [ 142 ]. Clobazam ha estado disponible en otras naciones desde la década de 1970. El uso fuera de 
etiqueta se observa en convulsiones generalizadas y de inicio parcial. La forma de dosificación es oral y la dosis total depende 
del peso, siendo 40 mg/día la dosis máxima para pacientes >30 kg [ 142 ]. No existe una forma intravenosa de clobazam. 
El clobazam es una benzodiazepina con átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 5 en lugar de 1,4-benzodiazepina, que es la 
estructura de todas las demás benzodiazepinas [ 143 ]. Clobazam se une a los receptores GABA-A mejorando la unión de GABA 
para finalmente aumentar la conducción de cloruro causando hiperpolarización neuronal. Las propiedades farmacocinéticas de 
clobazam incluyen >87 % de biodisponibilidad, tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 1 a 4 h, alta unión a 
proteínas, volumen de distribución de 100 l y una vida media muy variable [ 144 ]. En el hígado, el clobazam es metabolizado 
principalmente por CYP3A4 para producir N-desmetilclobazam, un metabolito activo que luego es metabolizado por CYP2C19 
[ 145]. Tanto el clobazam como el desmetilclobazam son activos, pero no hay datos suficientes sobre cuál es más potente. Los 
ajustes de dosis son razonables para la insuficiencia hepática, pero algunos datos farmacocinéticos sugieren que esto puede no 
ser necesario [ 146 ]. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal de leve a moderada [ 142 ]. N-
desmetilclobazam y sus metabolitos se excretan en la orina [ 145 ]. 
José de León et al. [ 145 ] amplíe la complicada farmacocinética del clobazam y el desmetilclobazam, incluida la amplia variación 
en la vida media. La vida media media de clobazam es de aproximadamente 24 h, mientras que la vida media de 
desmetilclobazam es de aproximadamente 70 a 100 h, según el estudio, pero puede ser drásticamente más larga en pacientes 
con poca o ninguna actividad de CYP2C19 y pacientes con inhibidores de CYP2C19 como felbamato [ 145 ]. Esto está respaldado 
por un caso reciente de una niña de 10 años con somnolencia, enuresis y niveles elevados de desmetilclobazam en el contexto 
de una mutación genética que causaba una actividad deficiente de CYP2C19 [ 147 ]. José de León et al. [ 145] destaca además 
casos de posible inhibición competitiva de CYP2C19 entre clobazam y fenitoína que conducen a toxicidad por fenitoína 
[ 148 ]. En teoría, pueden ocurrir otras interacciones farmacológicas en el contexto de fármacos metabolizados por CYP3A4 y se 
han observado en un paciente que tomaba etravirina que desarrolló neurotoxicidad [ 149 ], así como en un paciente que 
tomaba carbamazepina [ 150 ]. 
La información de seguridad sobre el clobazam se analiza en docenas de ensayos clínicos. Los EA más comunes informados 
incluyen sedación/somnolencia, cambios de humor y de comportamiento (agresión e hiperexcitabilidad psicomotora), babeo, 
ataxia y una mayor incidencia de infección del tracto respiratorio superior y pirexia en niños [ 151 - 153 ]. Un informe de caso 
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presenta a un niño de 4 años con ojos en blanco no epilépticos, ataxia y arqueamiento de la espalda después del inicio de 
clobazam [ 154 ]. Este paciente tenía niveles de desmetilclobazam de 5 a 7 veces por encima del límite superior normal, lo que 
sugería una actividad deficiente de CYP2C19. Otros casos informan necrosis epidérmica tóxica [ 155 ], convulsiones gelásticas y 
trastornos del sueño [ 156] y lupus eritematoso sistémico inducido por clobazam [ 157 ]. 
En una serie de casos de 13 niños y 31 adultos (dosis ingerida media de 37 mg en niños y 382 mg en adultos), no se observaron 
muertes y el 75% de los pacientes tuvieron efectos leves sobre la cognición sin síntomas graves. Los autores concluyen que el 
clobazam puede tener un perfil de toxicidad aguda más favorable que las 1,4-benzodiazepinas [ 158 ]. 
Sin embargo, hay dos casos informados de sobredosis fatal resumidos en de Leon et al. [ 145 ]. Un caso involucró sospecha de 
depresión respiratoria, y el informe toxicológico mostró un nivel elevado de clobazam (3900 ng/mL) pero no incluyó niveles de 
desmetilclobazam [ 145 , 159 ]. El segundo caso involucró a una mujer de 70 años que fue encontrada muerta con niveles 
elevados de clobazam (720 ng/mL) y desmetilclobazam (36 000 ng/mL) [ 145 , 160 ]. El rango terapéutico de clobazam es amplio 
y oscila entre 30 y 400 ng/mL. La concentración sérica normal de desmetilclobazam es de 300 a 3000 ng/ml [ 145 ]. 
El flumazenil es un antagonista de las benzodiazepinas que revierte los efectos de las benzodiazepinas y teóricamente podría 
servir como antídoto en la sobredosis de clobazam. Sin embargo, se debe evitar su uso porque la suspensión repentina de 
clobazam puede causar efectos secundarios potencialmentemortales, como el estado epiléptico, especialmente en pacientes 
con epilepsia. Los efectos adversos de clobazam pueden ser más altos en aquellos que son metabolizadores lentos debido a 
efectos genéticos e inhibidores en CYP2C19. El modelo de monitorización de fármacos terapéuticos propuesto por de Leon et 
al. de verificar las proporciones séricas de desmetilclobazam/clobazam es un medio eficaz para detectar a aquellos que pueden 
desarrollar altas concentraciones de desmetilclobazam debido a una actividad deficiente de CYP2C19. 
Ezogabina 
La ezogabina (Potiga®) fue aprobada por la FDA en 2011 como tratamiento complementario para pacientes con convulsiones de 
inicio parcial mayores de 18 años que no han respondido a múltiples tratamientos alternativos [ 161 ]. La ezogabina (EZB) se 
dosifica por vía oral a una dosis diaria máxima de 1200 mg, dividida tres veces al día [ 161 ]. No existe una forma intravenosa de 
EZB. 
El mecanismo de acción de EZB es único en el sentido de que EZB abre canales de potasio (K+) dependientes de voltaje que 
permiten que el K+ atraviese la membrana celular para disminuir la excitabilidad neuronal [ 162 ]. Un mecanismo de acción 
adicional de EZB implica sus efectos sobre los receptores GABA-A [ 163 ]. Las propiedades farmacocinéticas de EZB incluyen una 
biodisponibilidad de ~60 %, tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 0,5 a 2,0 h, volumen de distribución de 2 a 3 
l/kg y una vida media de 6 a 8 h, pero extendida en los ancianos [ 164 , 165 ]. Aunque EZB se une en un 80 % a proteínas, no hay 
evidencia clínicamente significativa de desplazamiento competitivo que conduzca a EA [ 161 ]. El metabolismo ocurre en el 
hígado por N -acetilación y luego N-glucuronidación, y en el proceso, se forma un metabolito N-acetilo menos potente 
[ 166 ]. Tanto EZB como sus metabolitos se excretan en la orina. Se recomiendan ajustes de dosis en pacientes geriátricos, 
insuficiencia renal e insuficiencia hepática de moderada a grave [ 161 , 167 ]. Las interacciones farmacológicas son mínimas con 
otras ACD, porque el EZB no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450. La carbamazepina y la fenitoína aumentan el 
aclaramiento de EZB en un 27 y un 36 %, respectivamente [ 168 ]. 
La eficacia de EZB se ha establecido a través de ensayos clínicos. Los principales eventos adversos en los ensayos clínicos fueron 
mareos, somnolencia, confusión, ataxia, disartria, parestesia, amnesia, visión borrosa, náuseas e infección del tracto urinario 
[ 169 , 170 ]. Los EA psiquiátricos incluyeron estado de confusión (9 %), alucinaciones (2 %) y psicosis (1 %) [ 161 ]. También se 
han informado casos de ansiedad y desorientación [ 169 ]. Porter et al. [ 170 ] informaron casos únicos de ideación suicida, 
pensamientos anormales, psicosis, náuseas y vértigo que se consideraron graves, pero no proporcionaron más información. Se 
ha demostrado que EZB causa retención urinaria a través de su efecto sobre los canales de potasio en la vejiga [ 171] y se ha 
asociado con una prolongación media del intervalo QT de 7,7 ms [ 161 ]. Hay una advertencia de recuadro negro para anomalías 
en la retina y pérdida potencial de la visión [ 172 ]. Con el uso a largo plazo, se ha observado una decoloración gris azulada de la 
piel, los labios y la esclerótica [ 172 ]. EZB también puede causar una sensación de euforia y tiene potencial para el abuso, por lo 
que es una sustancia controlada [ 173 ]. 
Los casos de sobredosis son limitados. Según la información de prescripción [ 161 ], hubo casos de pacientes que tomaron más 
de 2500 mg que causaron agresión y agitación. La información de prescripción [ 161 ] menciona además a dos voluntarios sanos 
que experimentaron arritmia cardíaca (asistolia o taquicardia ventricular) 3 h después de una dosis de 900 mg de EZB. No se 
incluyeron las concentraciones plasmáticas de EZB. 
 
Conclusión 
Esta revisión presenta las propiedades farmacocinéticas, los informes de sobredosis y los perfiles de eventos adversos de los 
ACD de tercera generación, que tienen algunas ventajas terapéuticas en relación con los ACD tradicionales (primera y segunda 
generación). Las propiedades farmacocinéticas de los ACD de tercera generación comparten una buena biodisponibilidad. La 
unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja, excepto con clobazam, ezogabina y perampanel. Muchas de estas ACD no 
se metabolizan a través de las principales enzimas del citocromo P450, excepto clobazam, perampanel y acetato de 
eslicarbazepina. En general, estas propiedades parecen conducir a menos interacciones farmacológicas. Aunque estas 
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propiedades son relativamente más favorables, el conocimiento de las propiedades farmacocinéticas debe guiar al médico en el 
manejo de SAE y sobredosis. 
A lo largo de esta revisión también se discutieron varios EA potencialmente mortales, incluidos los casos de sobredosis. Los 
datos son limitados debido a la breve duración de la disponibilidad de estos fármacos para uso clínico. La mayoría de los AA 
causados por ACD de tercera generación están relacionados con la dosis. Entonces se puede extrapolar que, en casos de 
sobredosis, pueden ocurrir EA similares pero más abajo en el espectro de gravedad. Los datos limitados sobre EA y sobredosis 
subrayan la importancia de más informes para preparar a los médicos en el manejo de la toxicidad de los ACD de tercera 
generación. 
 
Cumplimiento de Normas Éticas 
 
Conflicto de intereses 
Ninguna. 
 
Recursos de fondos 
Ninguna. 
 
Delineaciones de conflictos 
Ninguna. 
 
notas al pie 
El Dr. Tormoehlen presentó una versión de este artículo como parte de la presentación de una conferencia en la Reunión 
Científica Anual de la ACMT: "Objetivos y toxicidades de los anticonvulsivos más nuevos". 
 
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