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MicroARNs y lípidos  Salvarredi L. 75
R E V I S I Ó N
Vol 51  Nº 2 
Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Copyright  2014 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Recibido: 07-04-2014 Aceptado: 23-04-2014
Correspondencia: Leonardo A. Salvarredi - División Bioquímica Nuclear - Departamento de Radiobiologia - Lab B221-2ºPiso-Edificio Tandar
Centro Atómico Constituyentes - Comisión Nacional de Energía Atómica - Av. Gral. Paz 1499 (B1650KNA) - San Martín-Buenos Aires
+54-011-67727186
microARNs: Nuevos actores en el metabolismo
de los lípidos 
microRNAs: New Factors in Lipid Metabolism
Leonardo Salvarredi. División Bioquímica Nuclear. Comisión Nacional de Energía Atómica 
RESUMEN
Es reconocido el papel que cumplen los microARNs (miRs) en procesos celulares como la diferenciación, la 
apoptosis, la proliferación y su alteración en enfermedades como el cáncer. Sin embargo el conocimiento 
acerca de su función en el metabolismo de los lípidos y desórdenes asociados es escaso. Recientemente se 
ha visto que estas moléculas desempeñan un papel importante en la homeostasis lipídica, regulando a nivel 
postranscripcional la expresión de genes involucrados en este metabolismo. También se ha observado que 
las lipoproteínas, fundamentalmente las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son capaces de transportarlos, 
permitiendo la comunicación celular entre tejidos distantes, estableciéndose así una regulación recíproca. 
La comprensión de los mecanismos regulatorios involucrados en estos procesos abre nuevas posibilidades al 
desarrollo de estrategias terapéuticas para el abordaje de desórdenes metabólicos y cardiovasculares. Rev 
Argent Endocrinol Metab 52:75-84, 2014
Los autores declaran no poseer conflictos de interés.
Palabras clave: microARNs, lípidos, lipoproteínas, epigenética
ABSTRACT
The role of microRNAs (miRs) in cellular processes such as differentiation, apoptosis, and proliferation as 
well as their alteration in diseases such as cancer are well known. However, there is little knowledge about 
the role of miRs in lipid metabolism and associated disorders. Recently, it has been shown that these mol-
ecules play an important role in lipid homeostasis by regulating post-transcriptional level expression of genes 
involved in this metabolism. It has also been observed that lipoproteins, mainly high-density lipoproteins 
(HDL), are capable of transporting miRs, enabling cellular communication between distant tissues, establish-
ing a mutual regulation. Understanding the regulatory mechanisms involved in these processes opens up 
new possibilities for the development of therapeutic approaches for metabolic and cardiovascular disorders. 
Rev Argent Endocrinol Metab 51:75-84, 2014
No financial conflicts of interest exist.
Key words: microRNAs, lipids, lipoproteins, epigenetic
INTRODUCCIÓN
Durante la última década una clase de RNA no 
codificantes, llamados microARNs (miRs), comen-
zaron a ocupar un lugar crítico en la regulación de 
la expresión génica. De modo complementario a los 
mecanismos clásicos de regulación transcripcional, 
los miRs actúan a nivel postranscripcional. En 
su forma madura, producto de una compleja vía 
de procesamiento, son pequeñas moléculas de 
RNA de cadena simple (de unos 22 nucleótidos) 
que uniéndose específicamente a la región no 
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traducida del extremo 3`de los RNA mensajeros 
(mRNAs 3`UTR, untranslated region) inducen su 
degradación o bloquean su traducción (Fig. 1). Se 
encuentran ampliamente conservados y ejercen 
efectos regulatorios en animales, plantas y pro-
tozoos(1,2). Descubiertos en C. elegans a la fecha 
se han identificados cientos de miRs en animales, 
plantas y virus(3).
Un miR es capaz de regular simultáneamente 
distintos mRNAs, del orden de cientos(4) y se 
cree que todos los miRs identificados hasta el 
momento podrían modular la expresión de más 
de un tercio de los mRNAs codificados en el ge-
noma(5-7). Asimismo cada gen puede ser regulado 
por más de un miR. De esta forma el potencial 
regulatorio de los miRs es enorme. Abarcan 
un amplio rango de procesos fisiológicos(8-13), 
y consecuentemente su desregulación está 
estrechamente ligada a distintos desórdenes y 
enfermedades humanas. 
En las últimas décadas se ha ampliado la com-
prensión de los mecanismos involucrados en el 
metabolismo del colesterol y su participación en la 
progresión de enfermedades cardiovasculares. Los 
miRs se ubican actualmente como actores claves 
de la regulación de procesos homeostáticos. 
Comprender cómo estas pequeñas moléculas 
contribuyen a los mecanismos involucrados en 
la homeostasis lipídica y su desregulación abre la 
posibilidad al desarrollo de nuevos blancos y estra-
tegias terapéuticas para el abordaje de desórdenes 
metabólicos y enfermedades cardiovasculares.
 
HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL
Mediante un proceso conocido como transporte 
reverso del colesterol (RCT, reverse colesterol 
transport) las lipoproteínas de alta densidad (HDL, 
high density lipoproteins) remueven el colesterol 
contenido en los macrófagos localizados en las pa-
redes de los vasos y lo transportan hasta el hígado 
para su excreción. Este proceso comienza con la 
hidrólisis de ésteres de colesterol citoplasmático 
mediante la acción de hidrolasas y a través de 
lipasas lisosomales(14). El colesterol libre luego 
efluye desde la célula por difusión pasiva y, por 
transporte activo, a través de los transportadores 
Figura 1. Biogénesis y función de los miRs. lnicialmente los miRs son transcriptos en transcriptos primarios de gran longitud. 
La secuencia del miR está contenida dentro de una estructura tipo hairpin de 60 a 80 nucleótidos que es clivada por acción 
de Ia m7G endonucleasa Drosha dando Iugar a un producto intermedio conocido como pre-miR. Este es transportado al cito-
plasma por medio de Ia exportina 5 donde es procesada por acción de Ia endonucleasa Dicer. Como resultado del clivaje se 
produce una estructura de doble cadena. Una de las cadenas es cargada selectivamente en el complejo de silenciamiento 
(RNA-induced silencing complex, RISC) y sirve de guía al complejo hacia el mRNA target induciendo su clivaje y degrada-
ción si la complementariedad miR:mRNA es perfecta o la represión de la traducción si la complementariedad es imperfecta
N
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C
LE
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ABC A1 (ABCA1) y G1 (ABCG1) es transferido a 
las lipoproteínas apoA1 y HDL respectivamente. 
Estos mismos transportadores intervienen en la 
biogénesis del HDL en el hígado y su maduración 
en el plasma(15). 
Mientras adquieren colesterol y fosfolípidos las 
HDL atraviesan distintos eventos de remodelación 
bajo la acción de colesterol transferasas (LCAT, 
lecithin-cholesterol acyltransferase) o lipasas hepá-
ticas y/o endoteliales que en su curso van alterando 
la composición y el tamaño de las lipoproteínas(16). 
Las HDLs pueden intercambiar el colesterol por 
triglicéridos procedente de lipoproteínas que con-
tienen la proteína apoB por medio de la acción de 
la proteína transferidora de ésteres de colesterol 
(CETP, cholesteryl ester transfer protein). De esta 
forma el colesterol puede ser tomado por el hígado 
a través del receptor de lipoproteínas de baja den-
sidad (LDLR, low density lipoprotein receptor)(16). 
En el último paso de la vía canónica del trans-
porte reverso las HDLs trasladan su contenido 
lipídico al hígado donde puede ingresar a través 
del receptor SR-BI (scavenger receptor class B, 
type I)(17). Una vez en el hígado el colesterol que ha 
ingresado tanto a través de los receptores de LDL o 
los SR-BI puede ser oxigenado y convertido en sales 
biliares que luego serán secretadas al intestino a 
través de transportadores canaliculares(18).
Tanto el proceso de eflujo y remoción en condi-
ciones de exceso de colesterol como la biosíntesis 
y la internalización de colesterol exógeno están 
regulados por la expresión de distintos genes. Una 
familia importante de proteínasson las proteínas 
de unión a elementos regulados por esterol (SRE-
BPs, ER-bound sterol regulatory element-binding 
proteins)(19). Esta familia de proteínas consiste 
en 3 proteínas codificadas por los genes Srebp-1 
y Srebp-2. El gen Srebp-1 genera por remoción 
de intrones (splicing) 2 transcriptos alternativos, 
Srebp-1a y Srebp-1c. Las proteínas SREBPs di-
fieren en su expresión tejido específico, la selec-
tividad de los genes blanco y la potencia relativa 
de sus dominios de transactivación. SREBP1c 
regula la transcripción de genes involucrados en 
el metabolismo de los ácidos grasos, como la sin-
tasa de ácidos grasos (FASN, fatty acid sinthase). 
SREBP2 y SREBP1a regulan la transcripción de 
genes asociados al colesterol, como la reductasa 
HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A 
reductase), la cual cataliza un paso limitante en la 
biosíntesis del colesterol, y el receptor de LDL, el 
cual importa colesterol desde la sangre(19).
Otro paso importante en la transcripción para 
el mantenimiento de la homeostasis del colesterol 
lo constituyen los receptores X del hígado (LXR, 
liver X receptors), que regulan la respuesta al ex-
ceso de colesterol(20) LXRα y LXRβ son factores de 
transcripción activados por ligando pertenecientes 
a la familia de receptores nucleares de hormonas y 
son activados por metabolitos endógenos oxidados 
que derivan del colesterol, llamados oxisteroles. 
Estos factores de transcripción son activados en 
respuesta a niveles elevados de colesterol e indu-
cen la expresión de proteínas involucradas en la 
absorción de colesterol, transporte, excreción y 
eflujo, incluyendo a los transportadores ABCA1 
y ABCG1(20).
PAPEL DE LOS MIRS 
Muchos genes involucrados en la biogénesis de 
HDL, el eflujo celular del colesterol, el ingreso 
selectivo al hígado desde las lipoproteínas y el 
transporte biliar son potenciales blancos para los 
miRs. Algunos son capaces de regular múltiples 
genes de la vía e inversamente algunos genes claves 
pueden ser regulados por distintos miRs. 
Hasta el momento los miRs 122 y 33 han sido 
identificados como reguladores claves del metabo-
lismo de los lípidos (Fig.2 ). Recientemente se ha 
reportado que otro miR, el miR30c cumple también 
una función en la homeostasis lipídica(21).
 
miR 122
Es el miR más abundante en el hígado, comprende 
el 70 % de la totalidad de miRs expresados y está 
altamente conservado en distintas especies. Ini-
cialmente fue estudiado en procesos de respuesta 
a estrés o depleción de aminoácidos. Sin embargo. 
se desconocía su papel en la fisiología normal 
del hígado. Posteriormente, en estudios in vivo 
en ratón se realizaron análisis funcionales(22,23). 
Silenciando específicamente al miR por medio de 
oligonucleótidos antisentido seguido de un análisis 
de expresión por microarrays se observó la desre-
gulación de más de 100 genes blanco conteniendo 
sitios de unión específicos para el miR122. A nivel 
funcional se observó una reducción de los niveles 
de colesterol totales del plasma. En ratones con 
dieta rica en grasas se demostró una reducción del 
contenido de triglicéridos en hígado y un aumento 
de la β oxidación de ácidos grasos. Estas observa-
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ciones resultaron coherentes con la represión 
por parte de este miR de la enzima FASN. Para 
hacer extensivos estos resultados a otros mo-
delos, se practicaron estudios de silenciamiento 
en primates no humanos. Con oligonucleótidos 
antisentido se realizaron estudios in vivo inhi-
biendo al miR122 en monos verdes Africanos(24) 
y chimpancés(25). Se observó en forma similar a 
lo sucedido en el modelo murino, una reducción 
en los niveles de colesterol totales en un rango 
de entre el 20 al 30 %. 
La aplicación clínica de estos resultados hoy 
está allanada por estudios que involucran al 
miR122 como parte de una estrategia terapéutica 
en pacientes con hepatitis C. El miR122 contiene 
2 sitios de unión a la región 5` no codificante del 
genoma del virus, que resultan esenciales para 
la acumulación y propagación del virus en hepa-
tocitos(26,27). En estudios realizados en primates 
no humanos donde se silenció al miR se observó 
una mejora en la patología y reducción en la vire-
mia(25). Estos resultados han impulsado la primer 
aplicación clínica basada en miRs sobre pacientes 
con hepatitis C que a la fecha se encuentra en 
fase II(28).
 
miR 33
Aunque la localización genómica del miR 33 había 
sido reportada en 2004(29) las consecuencias funcio-
nales de su papel en el metabolismo de los lípidos no 
se conocieron sino hasta 2010(30-32). Tres laboratorios 
por distintas caminos determinaron que este miR 
constituía un regulador clave en el metabolismo 
del colesterol. Se observó por medio de un análisis 
de expresión por microarrays que la expresión del 
miR estaba regulada por el contenido de colesterol 
en macrófagos(32). En condiciones de depleción o 
enriquecimiento de colesterol se determinó que el 
miR estaba positiva o negativamente regulado res-
pectivamente, correlacionado a la expresión del gen 
Srebf2 (Sterol Regulatory Element-Binding Factor 
2). También se observó en ratones que la dieta rica 
en colesterol alteraba los niveles de expresión del 
miR. Estos datos sugirieron una coregulación de 
ambos genes. En otro estudio por análisis in silico 
se observó que el miR estaba localizado en un intrón 
del gen Srebf2. Más interesante aún, este grupo 
mostró explicando la corregulación de ambos genes, 
que el miR33 se cotranscribe junto a Srebf2 tanto 
en macrófagos como hepatocitos(30,31). 
Figura 2. Regulación de Ia homeostasis de lípidos por miRs. Las puntas de flecha rectangulares indican Ia represión postrans-
cripcional de los genes regulados por el miR33. La represión de genes por parte de los miR22 y 30 c produce un incremento 
y una reducción de los niveles plasmáticos de LDL respectivamente.
MACRÓFAGOHÍGADO
MicroARNs y lípidos  Salvarredi L. 79
Para explicar el efecto del silenciamiento del 
miR33 sobre los niveles de colesterol total se 
analizaron genes blanco del miR que pudieran 
estar asociados al metabolismo del colesterol. 
El principal candidato encontrado resultó ser 
el transportador ABCA1, responsable del mo-
vimiento de colesterol al medio extracelular. La 
región 3`UTR del mRNA de ABCA1 contiene 3 
sitios de unión al miR33 (en sus dos isoformas 
miR33a y miR33b). El análisis funcional mostró 
que la sobreexpresión del miR reprimió la expre-
sión de ABCA1 e inversamente la inhibición del 
miR resultó en un incremento de la expresión 
del transportador(30-32). La mutación de los sitios 
de unión del miR en la región 3`UTR de ABCA1 
restauró los niveles de expresión(30-32). Producto 
de la inhibición también se observó en macró-
fagos y hepatocitos, conjuntamente al aumento 
de expresión del transportador, un aumento del 
eflujo de colesterol a apoA1. De modo inverso la 
sobreexpresión del miR produjo una disminución 
del eflujo de colesterol a apoA1(30-32).
Además de ABCA1, se observó en el modelo 
murino que el miR33 inhibe la expresión del 
transportador ABCG1, responsable del transporte 
de colesterol hacia HDL(30-32). Llamativamente, 
la región 3`UTR del mRNA de ABCG1 en ratón 
contiene 2 sitios de unión al miR33, ausentes en 
humanos. Esto explica porqué la sobreexpresión 
del miR en células de origen humano no inhibe la 
expresión del transportador. De modo inverso, la 
proteína NPC1 (Neimann Pick C1) a cargo del 
transporte del colesterol desde compartimentos 
lisosomales a otros compartimentos, y que actúa 
coordinadamente con ABCG1 en el eflujo de coles-
terol a HDL, es reprimida por el miR33 en células 
de origen humano pero no en murinas(32). Esto 
podría deberse a que el mRNA humano contiene 
2 sitios de unión al miR y el murino solo uno de 
ellos. De esta forma se demostró la versatilidad que 
poseen los miRs para producir un efecto similar en 
diversas especies regulando distintos genes blanco 
pertenecientes a la misma vía. 
Como consecuencia de laregulación de los trans-
portadores ABCA1 y ABCG1 se pensó que esto 
debería tener un efecto sobre los niveles de HDL 
circulantes. Mediante el silenciamiento in vivo del 
miR33 en ratones se observó un aumento del 25 % 
en los niveles plasmáticos de esta lipoproteína. De 
modo inverso al sobreexpresar el miR se determinó 
una disminución entre el 25-30 % en los niveles de 
HDL circulante(30-32). 
Dando más sustento al papel regulatorio del 
miR33 sobre los niveles de HDL circulantes Horie 
y col. (2010) utilizaron ratones knock out para 
la expresión del miR33, manteniendo intacta la 
expresión de Srebf2. Observaron un aumento de 
la expresión de ABCA1 y un aumento de entre el 
25-40 % en los niveles de HDL(33). 
Además de promover el eflujo de colesterol y la 
biosíntesis de HDL, estudios en ratón demostraron 
que el miR33 es capaz de regular la secreción biliar 
en el hígado(34). El miR regula a través de la unión 
a la región 3`UTR los transportadores ABCB1 y 
ATP8B1, ubicados en las membranas canaliculares 
y claves en la secreción biliar. En experimentos 
in vivo también se observó una alteración en la 
secreción biliar y el contenido de esteroles(34). 
Por otra parte, se observó que genes involucra-
dos en la β oxidación de ácidos grasos como CPT1a, 
CROT y HADHB(35) presentan sitios de unión al-
tamente conservados para el miR33. Se determinó 
la unión específica del miR33 a los sitios de unión 
de la región 3`UTR de estos genes y la represión 
de CPT1a y HADHB(32).
Todos estos resultados sustentan con mayor 
fuerza el papel clave del miR33 en la regulación 
del transporte reverso de colesterol y en conse-
cuencia su potencial terapéutico en enfermedades 
cardiovasculares como la aterosclerosis. En ratones 
knock out para el receptor de LDL (Ldlr-/-) con 
placas ateroscleróticas establecidas, la inhibición 
del miR33 produjo una regresión de las lesiones 
ateroscleróticas, reduciendo el tamaño de las 
placas, el contenido lipídico y de macrófagos y la 
expresión de genes proinflamatorios(36). En otro 
estudio en macrófagos peritoneales de ratones 
knock out para miR33 y apoE (mir33-/- ;apoE-/-) 
se observó un incremento en el eflujo de coleste-
rol a apoA1 y HDL respecto a macrófagos con la 
expresión normal del miR(37). En el mismo estudio 
los ratones fueron alimentados por 14 semanas con 
una dieta conteniendo un 0,15 % de colesterol y se 
observó en los ratones knock out para el miR33 una 
reducción del 20-25 % en el tamaño de las placas 
y el contenido lipídico respecto a los ratones con 
la expresión del miR intacta(37).
La proyección terapéutica del miR33 alcanza 
también la función de las células β de los islotes 
del páncreas. Se ha observado que en individuos 
con una combinación de defectos en estas células 
y en los lípidos plasmáticos los altos niveles de 
colesterol afectan la función de las células β y la 
tolerancia a la glucosa. La inhibición del miR33, 
RAEM 2014. Vol 51  Nº 280
con el incremento de la expresión de ABCA1, re-
sultó en un aumento de la remoción del colesterol 
de estas células y la restauración de los niveles 
normales de insulina(38).
miR30c
Aunque los niveles de expresión de este miR en 
hígado son relativamente bajos respecto a otros 
tejidos Soh y col. (2013) plantearon una amplia 
evidencia respecto a su papel en la homeostasis lipí-
dica. El hallazgo de este miR surgió en la búsqueda 
de inhibidores de la proteína transferidora de tri-
glicéridos microsomales (MTP, microsomal trigly-
ceride transfer protein). Esta proteína, involucrada 
en el ensamblaje de precursores de lipoproteínas de 
baja densidad, interactúa y lipidifica a la proteína 
apoB, haciendo de ella un blanco terapéutico para 
reducir los niveles plasmáticos de los lípidos. Sin 
embargo, la utilización de inhibidores ha dado 
lugar a efectos secundarios como la esteatosis y el 
incremento en los niveles plasmáticos de transa-
minasas. Mediante el análisis in silico se encontró 
que los miembros de la familia del miR30 contenían 
sitios de unión a los transcriptos de MTP y además 
se encontraban conservados entre los vertebrados. 
Estudios funcionales in vitro demostraron que, de 
los 3 miembros de la familia, debido a la presencia 
de sitios de interacción suplementarios al sitio de 
interacción principal(39), solo el miR30c tenía un 
efecto sobre la actividad y los niveles de expresión 
de la proteína blanco. Se observó in vitro que la 
sobreexpresión e inhibición del miR no solo redu-
cía y aumentaba, respectivamente, los niveles de 
expresión y actividad de la proteína sino que, como 
producto de estos cambios, también variaban del 
mismo modo, los niveles de secreción de apoB en 
el medio. En estudios in vivo, en ratones en los 
que se sobreexpresaba o inhibía la expresión de 
los miRs en hígado, se observó también un incre-
mento y reducción respectivamente en los niveles 
de expresión de la proteína blanco y en los niveles 
plasmáticos de colesterol y triglicéridos, como re-
sultado de la reducción en los niveles de secreción 
de lipoproteínas no HDL. Se observó además que 
estos cambios se producían sin variar los niveles 
plasmáticos de transaminasas. Cuando en el mismo 
experimento se analizaron los niveles de colesterol 
y triglicéridos, pero esta vez en los homogenatos de 
hígado, contrariamente a lo esperado, no se obser-
vó un incremento en la concentración hepática de 
los mismos. Se buscaron posibles genes blanco del 
miR en vías de oxidación y síntesis de triglicéridos 
y fosfolípidos. In vitro, la sobreexpresión del miR 
redujo entre otros genes los niveles de expresión de 
la enzima lisofosfatidilglicerol aciltransferasa (LP-
GAT1, lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1), 
que por estudios de silenciamiento mostró tener un 
rol en la lipogénesis de novo sin afectar la actividad 
de MTP. Para estudiar el efecto in vivo, ratones 
knock out para MTP fueron transfectados con el 
miR30c y no se observaron cambios en los niveles 
plasmáticos del colesterol y los triglicéridos, ni en el 
colesterol hepático, pero sí en los niveles de los tri-
glicéridos, ácidos grasos y fosfolípidos. Esto indicó 
entonces que el miR era capaz de reducir los nive-
les de triglicéridos hepáticos independientemente 
de la actividad de MTP. Para resaltar el alcance 
terapéutico de este miR se estudio el efecto sobre 
la aterosclerosis. Ratones knock out para apoE se 
transfectaron con el miR, con el inhibidor o con 
un control scrambled. Se observó una reducción y 
un incremento en las concentraciones plasmáticas 
de los lípidos y de la proteína apoB, sin cambios en 
los niveles de las transaminasas, en los ratones en 
los que la expresión del miR estaba aumentada o 
disminuida respectivamente. Asimismo se observó 
una reducción y un incremento en el número y 
tamaño de placas ateroscleróticas y en la tinción 
de macrófagos en las uniones cardíacas de la aorta 
en los ratones en los que el miR estaba aumentado 
y disminuido respectivamente. 
De esta manera los autores demostraron que 
el miR30c era capaz, al disminuir la expresión de 
MTP, de reducir los niveles plasmáticos de coleste-
rol y triglicéridos sin producir efectos secundarios, 
reducir los niveles hepáticos de los triglicéridos, 
disminuyendo la lipogénesis de novo al reducir la 
expresión de algunos genes blancos como LPGAT1 
y finalmente reducir también la formación de placas 
ateroscleróticas en ratones knock out para apoE. 
miRs circulantes
El alcance regulatorio de los miRs va mas allá de la 
célula de origen. Diversos estudios han reportado 
la existencia de miRs circulantes en el plasma y si 
bien en un principio se pensaba que era un proceso 
pasivo y azaroso producto de la muerte celular, hoy 
se sabe que en realidad es principalmente un pro-
ceso activo, controlado y específico, aunque hasta 
el momento los mecanismos involucrados en su 
secreción resultan desconocidos. Los miRs pueden 
ser transportados en microvesículas, exosomas, 
MicroARNs y lípidos  Salvarredi L. 81
cuerposapoptóticos, proteínas libres y en lipopro-
teínas HDLs(40) (Fig. 3). Hay una amplia variedad 
de trabajos que establecen una relación estrecha 
entre estos miRs y distintas patologías(41-43). Esto 
ha generado un interés particular en la utilización 
de estas pequeñas moléculas como biomarcadores 
de distintas patologías. 
Las HDLs son capaces de transportar miRs 
endógenos hasta células receptoras por medio 
de un mecanismo que involucra a los receptores 
SR-BI(44). Se ha observado además que las HDL de 
pacientes con hipercolesterolemia familiar (FHC) 
presentan mayor abundancia y riqueza de miRs 
que aquellos procedentes de pacientes normales(44) 
El análisis de los miRs contenidos en las HDLs 
mostró que el miR223 se encuentra altamente 
enriquecido y llamativamente este miR se encuen-
tra en forma abundante en células receptoras con 
la consiguiente reducción en los niveles de dos 
genes target: RhoB y EFNA1. Inclusive cuando 
se trataron hepatocitos con estas HDLs se obser-
vó una regulación negativa de 91 genes, 79 de los 
cuales eran blancos tentativos de los 22 miRs más 
abundantes contendidos en las lipoproteínas(44). La 
heterogeneidad de efectos vasculares de los HDLs 
en la regulación del óxido nítrico y funciones an-
tioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas 
hace pensar que esto puede deberse al perfil de 
miRs contenidos en las lipoproteínas.
De esta manera, los miRs no solo regulan genes 
clave del metabolismo de los lípidos, particular-
mente involucrados en la homeostasis del coles-
terol y los niveles de HDL circulantes, sino que 
estas mismas lipoproteínas son responsables de 
su transporte y en última instancia de sus efectos 
regulatorios en tejidos distantes. 
Inclusive se ha reportado que los miRs no solo 
ejercen efectos regulatorias a distancia entre te-
jidos distantes de un organismo sino que pueden 
hacerlo entre distintos organismos, inclusive de 
distintos reinos. En un trabajo reciente(45) se des-
cribió que un miR de origen vegetal, abundante en 
arroz, el miR168a, aumentó su nivel en plasma 
tras la ingesta de arroz, y fue capaz de unirse al 
mRNA de la proteína adaptadora 1 del receptor de 
LDL, inhibir su expresión y como consecuencia de 
ello alterar los niveles de colesterol en suero. Este 
trabajo evidencia cómo un miR de origen vegetal 
en la dieta es capaz de regular la expresión de un 
gen target en mamíferos. 
Figura 3. miRs circulantes. Los miRs pueden ser secretados a Ia circulación en distintas vesículas lipídicas como exosomas, 
microvesiculas y cuerpos apoptóticos o pueden encontrarse fuera de las vesículas pero unidas a lipoproteínas o a proteínas 
de unión a RNA
Lipoproteínas
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CONCLUSIONES
Los miRs regulan una amplia variedad de pro-
cesos fisiológicos incluyendo al metabolismo de 
los lípidos. Consecuentemente su desregulación 
está también asociada a dislipidemias. Como se 
describe anteriormente, se han identificado tres 
miRs que regulan la homeostasis de los lípidos: 
los miRs122, 33 y 30c. Se ha demostrado que la 
expresión de estos miRs está determinada por 
cambios en el ambiente celular, incluyendo los 
niveles de colesterol, y estos procesos se corre-
lacionan con la inducción de otros genes que 
regulan la homeostasis lipídica. Los estudios 
funcionales, en los cuales se silencia por distin-
tas vías la expresión de los miRs tanto in vitro 
como in vivo, incluyendo a modelos primates no 
humanos muestran resultados muy promisorios. 
Además, teniendo en cuenta la diversidad de ge-
nes involucrados en estos procesos y de acuerdo 
a las predicciones bioinformáticas, se espera que 
en los próximos años sea aún mayor la cantidad 
de miR asociados a estos procesos regulatorios.
Sin embargo, la aplicación clínica de este cono-
cimiento tiene por delante importantes desafíos. 
Debe tenerse en cuenta, en primer lugar, que 
un miR es capaz de regular simultáneamente la 
expresión de una amplia variedad de genes. En 
términos fisiológicos, esto significa que cuando 
se silencia o sobreexpresa un miR se puede es-
tar inhibiendo la expresión de un gen blanco de 
interés conocido y simultáneamente estar inhi-
biendo (o activando como resultado indirecto de 
la inhibición de un represor) otros genes blancos 
desconocidos. En segundo lugar la expresión de 
los miRs es tejido específica e incluso en dis-
tintos tejidos un miR puede cumplir distintas 
funciones de acuerdo a los genes expresados 
por cada tejido. Teniendo en cuenta todo esto 
el desarrollo terapéutico de los miRs debe invo-
lucrar entonces la producción de conocimiento 
básico: comprender los mecanismos detrás de 
los efectos fisiológicos observados e identificar y 
validar funcionalmente los genes blanco de estos 
miRs. Asimismo este conocimiento básico debe 
contrastarse con estudios funcionales de silen-
ciamiento o sobreexpresión en modelos murinos 
y en primates no humanos. La tolerancia a los 
efectos del tratamiento con antagonistas del 
miR122 observada en pacientes con hepatitis C 
es un paso importante en el desarrollo de estra-
tegias farmacológicas a base de miRs.
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