sindrome metabolico

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Sección VI
Síndrome metabólico
Capítulo 28. Tejido adiposo: principal regulador del equilibrio energético, 
de la homeostasia de la glucosa y del metabolismo de los lípidos ..................................... 287
Capítulo 29. Obesidad en el adulto ..................................................................................................... 305
Capítulo 30. Dislipidemias .................................................................................................................. 311
Capítulo 31. Endotelio ........................................................................................................................ 331
Capítulo 32. Aterosclerosis .................................................................................................................. 342
Capítulo 33. Síndrome metabólico ...................................................................................................... 355
Capítulo 34. Hígado graso no alcohólico ............................................................................................. 368
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28
Tejido adiposo: principal regulador 
del equilibrio energético, de la 
homeostasia de la glucosa y del 
metabolismo de los lípidos 
Valentín Sánchez Pedraza, Juan Carlos López Alvarenga, 
Raúl Bastarrachea Sosa
Durante muchos años el tejido adiposo lo ignoró la co-
munidad médica y científica, ya que lo consideraban, 
erróneamente, como un simple depósito para el alma-
cenamiento de energía con nulas cualidades fisiológicas 
relevantes. En los últimos dos decenios, este hecho ha 
cambiado de manera drástica, y en la actualidad existe 
una intensa actividad científica para estudiar la biología 
celular del adipocito, secundaria al bien documentado 
aumento en la prevalencia de la obesidad, sus devasta-
doras comorbilidades, y principalmente, por su profunda 
influencia en integrar varias vías fisiológicas relacionadas 
con el equilibrio nutricional y metabólico. Ahora se sabe 
que el adipocito se involucra en la respuesta inmuni-
taria, el control de la presión arterial, la hemostasia, el 
metabolismo del recambio óseo mineral, las funciones 
tiroideas y reproductoras. Estos procesos se coordinan 
a través de la síntesis y secreción de hormonas peptídi-
cas desde el adipocito. Los adipocitos también secretan 
ácidos grasos hacia la circulación general y portal, y los 
utilizan la mayor parte de los órganos de la economía 
como fuente de energía cuando la glucosa se encuentra 
en cantidades limitadas. Estos ácidos grasos se producen 
a través del desdoblamiento de los triacilgliceroles, que 
contienen más energía por unidad de masa comparados 
con los carbohidratos y se pueden almacenar en forma 
anhidra. En contraste, el glucógeno sólo aporta la mitad 
del contenido en energía por unidad de masa y necesi-
ta para su almacenamiento asociarse con agua, situación 
que disminuye aún más su eficacia. Los mamíferos, pája-
ros, reptiles, anfibios y casi todos los peces tienen células 
que se identifican con facilidad como adipocitos, aunque 
su localización anatómica varía de manera considerable 
entre dichas especies.
La mayoría de los mamíferos tienen sus depósitos de 
grasa localizados en todo el organismo. Algunos parecen 
ser exclusivamente estructurales, proporcionando sopor-
te mecánico y contribuyendo en menor relación al equi-
librio. Algunos ejemplos incluyen los cojines grasos de 
los talones, los dedos de las manos y de los pies, y la grasa 
periorbital que ayuda al soporte de los ojos. Otros adipo-
citos se localizan por debajo de la piel y se denominan 
grasa subcutánea, y son blanco de procedimientos cos-
méticos, como la liposucción. También existen distintos 
y abundantes depósitos de grasa en el organismo, como 
los que rodean al corazón y otros órganos asociados al 
mesenterio intestinal y en el retroperitoneo. Algunos se 
conocen como grasa visceral y drenan directamente hacia 
la circulación porta; se han vinculado a muchas de las 
comorbilidades asociadas a la obesidad, incluyendo dia-
betes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. 
En este documento se describe los componentes del 
equilibrio energético en mamíferos, revisa cómo los adi-
pocitos regulan los componentes de este sistema, y pro-
porciona una visión general acerca del papel del tejido 
adiposo en el control de la homeostasia de la glucosa. 
Asimismo presenta la integración del control de ambos 
procesos fisiológicos a través de mecanismos endocrinos 
y no endocrinos. Estos mecanismos involucran una am-
plia variedad de moléculas secretadas por el tejido adi-
poso conocidas como adipocinas, conexiones neurales y 
cambios en la fisiología corporal secundarias a alteracio-
nes primarias en la biología celular del adipocito.
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288  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
ADIPOCITOS Y EQUILIBRIO 
ENERGÉTICO
El equilibrio energético en animales se rige por la pri-
mera ley de la termodinámica, que a menudo se expresa 
como una ecuación simple: ingesta energética = energía 
utilizada + energía almacenada. Por lo tanto, los lípidos 
almacenados en el tejido adiposo representan un exceso 
en la ingesta calórica relativa a la energía utilizada. Aun-
que esta ecuación es fundamentalmente verdadera, esta 
simple representación pasa por alto algunas característi-
cas claves de la homeostasia energética in vivo. En primer 
lugar, aunque la ingesta de alimentos es relativamente 
fácil de medir, no es el parámetro que con más exactitud 
determina la cantidad de energía ingresada al sistema. 
Es en realidad la eficiencia de la absorción calórica en 
el sistema gastrointestinal, que es muy difícil de medir 
y, por lo general, es ignorada en la práctica, la que con 
precisión proporciona la cantidad exacta de calorías in-
gresadas. Una segunda consideración es que la respuesta 
del organismo a las alteraciones en el gasto de energía no 
es estática y en general, la homeostasia energética se re-
gula para defender el peso máximo que se ha conseguido 
obtener. Por lo tanto, las reducciones voluntarias en la 
ingesta de alimentos son contraequilibradas por reduc-
ciones involuntarias en el gasto energético, dando lugar, 
en consecuencia, a que la pérdida de peso y mantener esa 
pérdida, sea sumamente difícil comparado con la simple 
interpretación de dicha ecuación. Además, el equilibrio 
energético responde a varios factores que incluyen hor-
monas, impulsos del sistema nervioso, así como factores 
psicológicos y culturales. Por lo anterior, aunque la in-
gesta calórica se cuantifica casi por completo como se-
cundaria a la ingesta de calorías en forma de alimentos 
(menos cualquier cantidad que falla en absorberse en el 
tracto intestinal), el gasto energético tiene más compo-
nentes que incluyen: el metabolismo basal, la actividad 
física voluntaria e involuntaria y la termogénesis adap-
tativa, que incluye las pequeñas cantidades de energía 
utilizadas durante el momento de absorber y procesar 
los alimentos ingeridos, conocida como termogénesis in-
ducida por dieta; así como la energía utilizada para man-
tener la temperatura corporal en un ambiente frío. En 
conclusión, el tejido adiposo es un integrador crítico del 
equilibrio energético a través de regular, tanto la ingesta 
calórica como el gasto energético.
ADIPOSIDAD
El tejido adiposo alberga la mayor parte de la energía 
almacenada en los seres humanos sanos.Un hecho im-
portante y poco apreciado parece indicar que tener una 
mayor cantidad de células grasas (adipocitos), no necesa-
riamente implica que un animal sea más obeso. En efecto, 
ante la ausencia de un equilibrio energético alterado, un 
aumento en la adipogénesis dará lugar a células adiposas 
más pequeñas sin cambio en la adiposidad total. Por el 
contrario, una reducción en el número de adipocitos sin 
un cambio en el equilibrio energético, ocasionaría células 
adiposas más grandes, pero no una menor cantidad de 
masa adiposa total. Por ejemplo, la remoción quirúrgica 
de grasa puede tener efectos cosméticos, pero no cambia 
la ecuación del equilibrio energético. Estudios selectos 
efectuados en animales han demostrado que la grasa cor-
poral total se recupera generalmente después de su remo-
ción quirúrgica. Uno de los aspectos más relevantes en el 
estudio del adipocito se relaciona con la investigación de 
las células pluripotenciales precursoras de preadipocitos 
y adipocitos maduros, ya que estas células madre precur-
soras en los diferentes depósitos de grasa corporal tienen 
diferentes potenciales de replicación y diferenciación, 
distintos atributos en su desarrollo y diversas respuestas 
a señales hormonales; las bases moleculares y genómicas 
para determinar estas distinciones se encuentran en pro-
ceso de dilucidarse.
Estas diferencias moleculares específicas entre los 
distintos depósitos de grasa están en estudio, con el ob-
jeto de esclarecer otra distinción entre los adipocitos 
de la grasa normal y común encontrada en las personas 
adultas, denominada blanca, y la grasa con alto conte-
nido mitocondrial, muy escasa en los adultos humanos, 
denominada parda. Los adipocitos de la grasa parda se 
encuentran exclusivamente en mamíferos y se diferen-
cian fundamentalmente de los adipocitos blancos más 
característicos y abundantes, en que las células pardas ex-
presan una proteína especifica llamada proteína desaco-
plante-1 (UCP-1 del inglés, uncoupling protein-1), cuya 
función es disipar el gradiente de protones a través de la 
membrana mitocondrial interna producido por la acción 
de la cadena de transporte de electrones, generando calor 
y energía. Desde el aspecto morfológico, los adipocitos 
pardos son multiloculares, contienen mucho menor nú-
mero de vacuolas lipídicas que sus contrapartes blancas y 
se encuentran llenos de abundantes mitocondrias. En los 
roedores se puede detectar un depósito de tejido adiposo 
pardo distintivo en la región interescapular, en tanto que 
en los seres humanos, el tejido adiposo pardo rodea el 
corazón y los grandes vasos en la etapa de la infancia, y 
tiende a desaparecer a medida que el individuo crece, y 
en la vida adulta sólo pueden encontrarse muy escasas 
células adiposas pardas dentro del tejido adiposo blan-
co. Los depósitos de grasa son abundantemente inerva-
dos por fibras simpáticas. La activación de estas fibras 
se asocia a lipólisis incrementada. Estos nervios también 
regulan la celularidad de los depósitos de grasa, ya que se 
ha podido demostrar que la denervación de depósitos es-
pecíficos resulta en una sustancial elevación en el núme-
ro de adipocitos. Estudios recientes han sugerido que las 
señales aferentes nerviosas, desde el tejido adiposo hacia 
el cerebro, podrían regular la adiposidad. 
Recién, también se ha demostrado que el microbio-
ma humano tiene efectos en la concentración de ácidos 
grasos de cadena corta en el intestino, y que éste, a su 
vez, puede tener efectos en las células L, secretoras de 
péptido similiar al glucagón tipo 1 (GLP-1), con lo que 
se modula la secreción de estas incretinas. 
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Tejido adiposo: principal regulador del. . . 289
HORMONAS PEPTÍDICAS SINTETIZADAS 
Y SECRETADAS POR EL TEJIDO ADIPOSO
Leptina
La leptina fue la primera adipocina descubierta que de-
mostró tener una función en la modulación de la adipo-
sidad, y sigue siendo la hormona más estudiada. La lep-
tina se secreta casi exclusivamente por la grasa, y actúa 
como un adipostato o señal de saciedad, inhibiendo la 
ingesta de alimentos y promoviendo el gasto energético. 
Los animales y los seres humanos con mutaciones en el 
gen que expresa la leptina o en el receptor de leptina, 
desarrollan obesidad. El receptor de leptina se expresa en 
valores muy escasos en numerosos tejidos, pero se expre-
sa en forma abundante en el hipotálamo mediobasal, en 
particular, en el núcleo arqueado, el núcleo ventromedial 
y el dorsomedial. La activación del receptor de leptina 
en estos sitios causa profunda inhibición de las vías ore-
xigénicas (anabólicas), representadas por el neuropép-
tido Y (NPY) y el péptido relacionado con la proteína 
agouti (AgRP), y al mismo tiempo induce una fuerte 
estimulación de las vías anorexigénicas (catabólicas), 
representadas por la proopiomelanocortina (POMC) y 
el neurotransmisor llamado transcriptoma, regulador de 
cocaína y anfetamina (CART, por sus siglas en inglés). La 
utilización de leptina exógena recombinante para tratar 
la obesidad común, compleja, altamente prevalente en 
humanos, ha sido decepcionante. Esta situación se debe a 
que en los obesos la expresión de leptina desde la grasa es 
apropiada, pero la señalización molecular de la misma en 
su receptor, tanto central como periférico, es deficiente y 
al parecer cursan con resistencia a sus acciones.
Sin embargo, la leptina es una proteína multifuncio-
nal, cuyas acciones van más allá del control del hambre 
y la saciedad. La leptina ejerce efectos notables en la ho-
meostasia de la glucosa y se ha demostrado que corrige la 
hiperglucemia en roedores ob/ob, mucho antes de que su 
peso corporal sea corregido. La leptina también mejora la 
homeostasia de la glucosa en ratones lipodistróficos (ca-
rentes de tejido adiposo) y en humanos con lipodistrofia 
o con una deficiencia congénita de leptina. Las acciones 
antihiperglucémicas de la leptina son mediadas a través 
de diversos órganos. La leptina mejora la sensibilidad a la 
insulina en el músculo. Se ha demostrado que reduce las 
concentraciones intramiocelulares de lípidos, a través de 
inducir directamente la activación de la proteína cinasa 
AMPactivada (AMPK) y de acciones indirectas media-
das por vías neurológicas centrales. Estos efectos sobre 
el metabolismo de los lípidos explican la sensibilidad 
incrementada a las acciones de la insulina, siguiendo la 
idea actual, esto indica que los lípidos intracelulares con-
tribuyen a la resistencia a la insulina. La leptina también 
mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado, un efecto 
visto con la administración periférica o intracerebroven-
tricular de esta hormona. Como en el músculo, la leptina 
funciona en parte reduciendo las concentraciones intra-
celulares hepáticas de triacilgliceroles.
En fechas recientes han surgido novedosos e impac-
tantes conceptos que postulan a la leptina como la prin-
cipal hormona liporreguladora al mantener una homeos-
tasia lipídica intracelular normal, de la misma forma que 
la insulina se requiere para una glucorregulación normal. 
En efecto, la leptina, al unirse a su receptor OB-R en la 
membrana celular, induce la fosforilación de una proteí-
na denominada STAT-3 que al activarla penetra al núcleo 
y regula la actividad transcripcional de los genesgenes 
que controla la leptina. Por lo tanto, la leptina disminuye 
la actividad de los factores de trascripción lipogénicos, 
principalmente las peroxisomas gamma tipo 2 (PPARg2) 
y en el hepatocito, la proteína transportadora del ele-
mento regulador de esteroles (SREBP-1c, del inglés, ste-
rol regulatory element binding protein). De esta manera, 
induce una disminución en la expresión de las enzimas 
lipogénicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la sinteta-
sa de ácidos grasos (FAS), incrementando la expresión 
de enzimas clave en la oxidación de los ácidosgrasos, 
como la acil CoA oxidasa (ACO) y la carnitin-palmitoil 
transferasa (CPT-1), en especial en el adipocito. Al mis-
mo tiempo, la leptina incrementa la actividad de la AMP 
cinasa (AMPK), cuya acción es bloquear la formación de 
ACC. Éste es el paso clave de su efecto antiesteatósico 
(figura 28-1. Nótese el asterisco [*]). Al bloquear ACC, 
bloquea al mismo tiempo la formación de malonil CoA, 
enzima que constituye el primer paso para la síntesis 
de triglicéridos y ácidos grasos. Si la expresión de ma-
lonil CoA se inhibe, se desinhibe a su vez la expresión 
de la enzima CPT-1, provocando una adecuada oxida-
ción mitocondrial de ácidos grasos. La leptina incremen-
ta también la expresión intracelular del coactivador-1a 
de PPARg (PGC-1a), incrementando de esta manera la 
actividad enzimática mitocondrial para la oxidación de 
ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial (figura 28-1). 
Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK no ejerce 
su inhibición sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la 
enzima malonil CoA y se incrementa la síntesis de trigli-
céridos y ácidos grasos, bloqueándose en forma simultá-
nea su oxidación al inhibir a la CPT-1 (figura 28-2).
Estas anormalidades moleculares secundarias a una 
falla en la señalización de la leptina en su receptor, in-
tegra en sí, la fisiopatología de la obesidad común poli-
génica en los humanos, que se caracteriza por un exceso 
de ácidos grasos circulantes, hiperleptinemia, hipoadipo-
nectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e 
hipertrigliceridemia, que son los componentes claves en 
la patogénesis del síndrome metabólico. La acumulación 
de lípidos en el interior de la célula β pancreática, del 
músculo esquelético y el hepatocito, son, al parecer, los 
detonantes en inducir resistencia a la insulina periféri-
ca y hepática, y en propiciar una secreción de insulina 
inadecuada. 
Estas observaciones han fortalecido la hipótesis uni-
ficada de la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad 
la causa una acumulación de triglicéridos y ácidos grasos 
de cadena larga en el interior de tejidos claves (páncreas, 
músculo, hígado). Una apropiada señalización de la lepti-
na en su receptor parece revertir o prevenir esta esteato-
sis. La activación alostérica de AMPK con un análogo de 
adenosina denominado AICAR, ha demostrado producir 
beneficios metabólicos completos que, principalmente, 
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290  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
incluyen la inhibición de la producción hepática de glu-
cosa y un aumento en la captación de glucosa muscular.
Dos compuestos clasificados como inhibidores de la 
sintetasa de ácidos grasos (FAS), denominados cerulenin 
y el compuesto sintético C75, causaron significativa pér-
dida de peso e inhibición del apetito al administrarlos 
a roedores por vía sistémica o por vía intracerebroven-
tricular. Se pudo observar que C75 en especial inhibió 
la señal profágica del neuropéptido Y en el hipotálamo, 
actuando de manera independiente a las acciones de la 
leptina, al parecer por mecanismos relacionados con 
la malonil-coenzima A. Un aspecto sobresaliente de es-
tos conceptos recientes en genética y biología molecular 
de la liporregulación, ha derivado en esclarecer el exacto 
objetivo molecular de la ampliamente utilizada metfor-
mina. Todo parece indicar que el mecanismo de acción 
por el que la metformina inhibe la producción hepática 
de glucosa y atenúa la esteatosis hepática es, precisamen-
te, activando la AMPK (figura 28-2).
Adiponectina 
Hoy en día, el tejido adiposo maduro se considera como 
un órgano endocrino y paracrino que secreta una variada 
cantidad de hormonas y substancias bioactivas que con-
trolan las funciones de otros órganos. Muchas de estas 
sustancias se han caracterizado perfectamente y su so-
breexpresión en modelos roedores transgénicos induce 
aterosclerosis, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. 
Por provenir en grandes cantidades desde el adipocito, se 
han denominado adipocitocinas o adipocinas y ejercen 
una influencia importante en los fenómenos proinfla-
matorios y protrombóticos que desencadenan el proce-
so ateromatoso. Una de las más importantes adipocinas 
expresada por el tejido adiposo en la circulación es una 
proteína conocida como adiponectina. En 1998, el grupo 
de Toruh Funahashi y Yuji Matsusawa de Osaka, Japón, 
en colaboración con el grupo de genetistas bajo la direc-
ción de Anthony G. Comuzzie en San Antonio, Texas, 
iniciaron estudios encaminados a esclarecer los mecanis-
mos moleculares que causan enfermedades secundarias a 
la obesidad visceral. Se caracterizó el tejido adiposo y las 
diferencias de expresión genética entre la grasa visceral y 
la grasa subcutánea.
Para caracterizar los genes que se asocian con alguna 
enfermedad en particular, se tienen dos diferentes enfo-
ques: el que se efectúa a través del DNA (leucocitos) y 
del mRNA (tejidos). Cuando se utiliza el enfoque del 
mRNA, se compara la expresión de los genesgenes entre 
Figura 28-1. Fisiología molecular de la liporregulación. Antiesteatosis secundaria a una adecuada señalización de la leptina (*paso clave del 
efecto antiesteatósico).
Membrana celular 
 (+) 
 
 
 
 (+)
Leptina
Receptor de leptina OB-R 
 STAT-3 (+) 
Núcleo
 SREBP-1c 
* AMPK 
 ACC 
 Malonil Co A 
 FA-CoA 
 TG 
Jack (+)
P
Oxidación de 
ácidos grasos
CO2 + H2O 
CPT-1
 Mitocondria
Antiesteatosis 
 PGC-1α
Antiesteatosis
 Sensibilidad a las insulina adecuada 
 Normoglucemia
ACC ACO
FAS CPT-1
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Tejido adiposo: principal regulador del. . . 291
diferentes tejidos en un mismo individuo, o mejor aún, 
entre individuos enfermos o sanos. De todas las proteí-
nas secretorias expresadas por genes en el tejido adiposo, 
estos investigadores identificaron una en particular, que 
se expresaba en forma muy abundante. La molécula co-
dificada por el gen Apm1 que se ha mapeado en el cro-
mosoma 3 (3q27) y se denominó adiponectina y es una 
proteína de 244 aminoácidos cuya estructura contiene 
un dominio N-terminal fibrilar semejante al colágeno 
y un dominio C-terminal globular semejante al factor de 
complemento C1q. Hasta el momento parece que se ex-
presa exclusiva y específicamente en el adipocito, ya que 
no se detecta en otros tejidos. Las concentraciones séricas 
en humanos son de entre 5 a 10 μg/mL, y se encuentra 
inversamente relacionado con la cantidad de grasa visce-
ral, es decir, a mayor acumulación de grasa visceral me-
nor adiponectina circulante. Lo contundente para con-
siderar al tejido adiposo como un órgano endocrino, es 
que Matsusawa et al., encontraron que hasta entre 20 y 
30% de las proteínas expresadas en el tejido subcutáneo 
y visceral, respectivamente, eran proteínas secretorias 
que ejercen sus acciones en otros órganos.
Se ha determinado que el factor de necrosis tumo- 
ral a (TNFa) es un potente inhibidor del gen promotor de 
la adiponectina. Por esta razón, en la actualidad se pueden 
vincular con más certeza los aspectos fisiopatológicos de 
la resistencia a la insulina y la aterosclerosis con la grasa 
visceral. Es claro que ante un exceso de grasa corporal, 
principalmente intraabdominal, existe un exceso en la ex-
presión de leptina y de substancias protrombóticas y pro-
inflamatorias, como el TNFa, la proteína C-reactiva (PCR) 
y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno(PAI-1) y 
Membrana celular
Metformina Lipotoxicidad
Resistencia a la leptina 
Jack(-)
STAT-3 (-)
Receptor de leptina OB-R 
Núcleo
ACC ACO 
FAS CPT-1
 SREBP-1c 
 AMPK 
 ACC 
 Malonil Co A 
 FA-CoA 
(+)
X
 PGC-1 α 
Inhibicion de la 
oxidación de 
ácidos grasos
CO2 + H2O 
CPT-1
 Mitocondria
Hiperleptinemia Hipertrigliceridemia 
Resistencia a la Insulina Lipotoxicidad 
Hipoadiponectinemia Lipoapoptosis 
Diabesidad
(+) TG +
Figura 28-2. Fisiopatología molecular de la liporregulación. Resistencia a la leptina como factor central en el desarrollo de diabesidad a través 
de precursores que dan lugar a generadores primarios, como hiperleptinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, lipotoxicidad, hi-
poadiponectinemia y lipoapoptosis.
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292  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
este perfil deletéreo en la actividad endocrina del adi-
pocito se acompaña de concentraciones disminuidas de 
adiponectina.
Estudios epidemiológicos han demostrado que los 
valores de adiponectina se encuentran muy disminui-
dos en pacientes diabéticos cuando se comparan con los 
de sujetos sanos. También se ha documentado que 
los diabéticos que cursan con macroangiopatía las con-
centraciones de adiponectina son mucho menores que en 
quienes no tienen macroangiopatía. Estos datos sugieren 
fuertemente que la hipoadiponectinemia es un factor de 
riesgo muy importante en el desarrollo de resistencia a 
la insulina y diabetes tipo 2. Los valores de adiponectina 
circulante en los indios Pima son mucho menores cuan-
do se comparan con los de la población en general. Lo 
anterior permite especular, con base epidemiológica, que 
concentraciones elevadas de adiponectina son protecto-
res para el desarrollo de diabetes tipo 2. Pero quizá el 
dato más significativo fue demostrar que las cifras de esta 
proteína están disminuidas en la enfermedad isquémica 
coronaria. El riesgo en un individuo de cursar con un 
proceso isquémico aterotrombótico coronario aumenta 
considerablemente cuando sus concentraciones de adi-
ponectina son menores a 4 μg/mL. Estos datos sugieren 
que la hipoadiponectinemia podría convertirse en un 
factor de riesgo muy importante para predecir síndrome 
isquémico coronario.
Estudios efectuados en conejos con exámenes in-
munohistoquímicos con anticuerpos antiadiponectina 
han demostrado que no existe adiponectina en la pared 
vascular normal y saludable de estos animales. Pero cuan-
do a sus controles se les lesiona esta pared vascular con 
balones intravasculares para provocarles daño endotelial, 
se puede detectar que las arterias lesionadas se tiñen in-
munohistoquímicamente de manera positiva, implicando 
la entrada de la adiponectina desde el torrente sanguíneo 
a la pared vascular. Parece ser que la adiponectina tiene 
la capacidad única de unirse al colágeno subendotelial 
expuesta a la circulación del vaso arterial lesionado, pro-
vocando su entrada al espacio subendotelial de la pared 
para intentar repararla.
Al analizar con detenimiento la anatomía microscó-
pica de la placa ateromatosa, se detectan tres elementos 
importantes que causan la estría grasa: partículas de LDL 
oxidadas, macrófagos y células de músculo liso vascular 
que han migrado desde la capa media hacia la intima. La 
LDL oxidada indica la relación entre el metabolismo y la 
conversión cruzada del adipocito y el endotelio vascular 
que integran el eje adipovascular. Los macrófagos mues-
tran que el sistema inmuniatario está involucrado en la 
génesis del proceso ateromatoso. Estos macrófagos han 
evolucionado a partir de los monocitos que han cruza-
do la pared vascular desde el torrente sanguíneo. Son los 
carroñeros (del inglés scavengers) que tratan de limpiar la 
zona. Son el equivalente a los macrófagos alveolares y a 
las células de Von Kupfer del hígado. El último integrante 
es la huella digital del proceso ateromatoso: células acti-
vadas de músculo liso vascular que han migrado desde 
la media hacia el endotelio, hacia la parte más protube-
rante y más vulnerable de la placa en riesgo de rotura, y 
representan el resultado de la expresión alterada de la 
cascada de genes ateromatosos que sintetizan factores 
de crecimiento y proteínas proinflamatorias y protrom-
bóticas endoteliales.
Desde 1986, el grupo de JP Despres en Laval Uni-
versity, Québec, presentó un amplio y atento panorama 
de cómo la pérdida del efecto antilipolítico de la insulina 
en el tejido adiposo causa un exceso en la liberación de 
ácidos grasos libres que vienen desde la grasa corporal, 
principalmente la visceral, y al alcanzar el hígado por vía 
de la circulación portal (ácidos grasos portales) afectan 
el camino metabólico común de las lipoproteínas, pro-
vocando concentraciones disminuidas de HDL, exceso 
de triglicéridos y valores muy elevados de LDL densas y 
pequeñas, altamente aterogénicas, que al permanecer por 
más tiempo en la circulación, penetran al endotelio vas-
cular, se oxidan y son englobadas por los macrófagos para 
formar las células espumosas. Los monocitos atraviesan la 
pared endotelial por la acción de la molécula de adhesión 
intracelular y molécula de adhesión a la célula vascular 
(ICAM y VCAM). Estas moléculas permiten la entrada 
de los monocitos, que en el interior de la pared vascular, 
se exponen a la proteína quimiotáctica de macrófagos 
tipo 1 (MCP-1) y al factor estimulante de la colonia de 
macrófagos (MCSF) y los convierten en macrófagos acti-
vados. Las células espumosas que contienen macrófagos 
y LDL oxidado se acumulan en la pared endotelial ori-
ginando la estría grasa. Estos macrófagos expresan canti-
dades abundantes de receptores carroñeros (scavengers), 
que son de dos clases: A y B (CD36). La adiponectina y 
el TNFa actúan como opuestos en su influencia sobre los 
macrófagos, interviniendo en la inflamación endotelial a 
través de las vías de señalización de la insulina involucra-
das en la etiopatogénesis de la diabetes tipo 2. A mayor 
cantidad de TNFa en los adipocitos, menor es la expre-
sión de adiponectina. Y a mayor cantidad de adiponec-
tina en los macrófagos, menor es la expresión de TNFa. 
Los ácidos grasos libres, que provienen desde la grasa 
visceral, inducen sus efectos deletéreos en el músculo y 
el endotelio a través de estimular la expresión de TNFa. 
Cuando el exceso de este factor señaliza su mensaje al 
interior del citosol del miocito y la célula endotelial, in-
duce la expresión de dos tipos de segundos mensajeros 
citosólicos denominados JNK (Janus-C-terminal cinasas) 
y MAPK cinasas (cinasas activadoras de la mitogénesis), 
que bloquean las acciones de la insulina al impedir la 
señalización de su receptor para facilitar el transporte de 
glucosa. Además, provocan una expresión aumentada 
de la vía inflamatoria más potente conocida como la vía 
IKK. Esta vía activa al factor nuclear kappa beta (NF-κβ), 
que induce en el nivel genómico estrés oxidativo, disfunción 
mitocondrial, alteraciones en el transcriptoma (retículo 
endoplasmático), incremento en la expresión de las mo-
léculas de adhesión, resistencia a la insulina, disfunción 
endotelial, intolerancia a la glucosa y aterogénesis.
Todas estas acciones las bloquean las concentracio-
nes elevadas de adiponectina. En otras palabras, el TNFa 
y la adiponectina son antagonistas moleculares citosóli-
cos, así como la insulina y el cortisol son antagonistas 
fisiológicos.
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La interacción molecular de la adiponectina y el 
TNFa, a través del potente sistema proinflamatorio de 
la vía IKK-NF-κβ,que controla la expresión de las mo-
léculas de adhesión ICAM y VCAM y los procesos de 
estrés oxidativo mitocondrial, se han demostrado perfec-
tamente en macrófagos y células endoteliales. También 
se ha mostrado que la presencia de adiponectina inhibe 
la expresión de NF-κβ y de las moléculas ICAM y VCAM 
en la célula endotelial, inhibe la proliferación y migra-
ción de células de músculo liso vascular hacia la íntima, 
y bloquea la expresión del receptor carroñero tipo A en 
macrófagos, inhabilitándolos para englobar LDL oxida-
das. Al parecer, la adiponectina viaja desde la grasa por 
el torrente sanguíneo y penetra en el endotelio vascu-
lar para bloquear los tres pasos más importantes de la 
formación de la placa ateromatosa: a) bloquea la migra-
ción y activación de las células de músculo liso vascular; 
b) impide la expresión de las moléculas de adhesión ICAM 
y VCAM, bloqueando, de esta manera, la penetración de 
monocitos al endotelio y la formación de macrófagos; c) 
inhibe en los macrófagos mismos, la expresión de sus re-
ceptores carroñeros y de esta manera evita la captura de 
LDL oxidadas y la formación de la célula espumosa.
Se han descubierto dos tipos de receptores que eje-
cutan la vía de señalización de esta hormona. El más 
estudiado comprende dos proteínas similares transmem-
brana que demuestran homología con los receptores aco-
plados de proteína G. Estos receptores de adiponectina 
se conocen como adipoR1 y adipoR2. Una segunda mo-
lécula denominada T-cadherina que carece de un domi-
nio transmembrana, se ha propuesto como el correceptor 
para la forma de peso molecular elevado de adiponectina, 
tanto en células endoteliales como en células de músculo 
liso. La adiponectina circula en concentraciones extraor-
dinariamente altas, que corresponde a 0.01% de toda la 
proteína plasmática circulante. Al contrario de las otras 
adipocinas, los valores de adiponectina se encuentran in-
versamente relacionados con la masa corporal: a mayor 
grasa, menor cantidad de adiponectina. La administra-
ción de adiponectina a ratones obesos diabéticos estimu-
la la actividad de la AMP cinasa (AMPK) en el hígado y 
músculo esquelético, causando efectos profundos en la 
oxidación de los ácidos grasos e incrementando la sensi-
bilidad a la insulina. También se ha demostrado que parte 
del efecto antidiabético de las tiazolidinedionas (TZD) 
requiere de adiponectina.
Visfatina
La conexión entre la adiposidad visceral y la resistencia 
a la insulina ha llevado a varios grupos a trabajar en la 
identificación de productos de secreción derivados de 
este depósito omental. La primera proteína identificada 
fue la visfatina, que ya se había identificada años antes en 
células del sistema inmunitario, como el factor estimula-
dor de la colonia de células pre-B (PBEF, por sus siglas en 
inglés). Los investigadores que descubrieron esta hormo-
na detectaron sorprendentes aspectos en su mecanismo 
de acción, siendo el más importante, la corroboración de 
que esa hormona no promueve la resistencia a la insulina; 
por el contrario, tiene un efecto positivo sobre la capta-
ción de glucosa mediada por insulina al unirse directa-
mente y activar el receptor de insulina, aunque este sitio 
de unión al parecer es diferente al sitio de unión de la 
insulina. La visfatina circula en concentraciones muy por 
debajo de los de la insulina (menos de 10%). El estado de 
ayuno y la alimentación no regulan su expresión, ponien-
do en duda que la visfatina por sí misma sea un factor 
importante en la señalización del receptor de insulina. 
La visfatina no tiene ninguna secuencia de señalización y 
se ha demostrado que posee actividad enzimática como 
una niconamida fosforibosiltransferasa con residencia en 
el núcleo y en el citosol. Aún no está claro si existe una 
secreción regulada de visfatina o si las concentraciones en 
suero reflejan su salida de las células muertas o dañadas.
Omentina
Es otro péptido secretado predominantemente por la 
grasa visceral. Como la visfatina, también posee efec-
tos positivos sobre la captación de la glucosa, aunque al 
parecer la omentina funciona como un sensibilizador a 
la insulina y no posee propiedades insulinomiméticas. 
Contrario a la visfatina, la omentina parece ser manu-
facturada por las células del estroma vascular en el tejido 
adiposo, y no en el adipocito. Curiosamente, la omentina 
se produce en cantidades considerables por el tejido adi-
poso en seres humanos y macacos, pero no en roedores. 
El mecanismo de acción de la omentina, incluyendo sus 
tejidos diana, su receptor o alguna vía relevante de seña-
lización o transducción aun no se ha clarificado. Estudios 
recientes han dilucidado que la omentina actúa como un 
factor endocrino, modulando el metabolismo sistémico; 
incorporando las acciones de la insulina en la grasa super-
ficial, y como un factor autocrino y paracrino cuya fun-
ción es colaborar en la regulación de la biología del tejido 
adiposo visceral. La omentina la produce principalmente 
la grasa visceral y sus concentraciones en la grasa omental 
son mucho mayores que las encontradas en la grasa su-
perficial (subcutanea) o la circulación. Por lo tanto, en el 
nivel local, dentro del depósito graso omental, la omenti-
na quizá actúe como un factor paracrino que incrementa 
la sensibilidad a la insulina y mejora el metabolismo de la 
glucosa, y a su vez podría servir como un modulador de 
la distribución de grasa corporal entre los compartimen-
tos viscerales y subcutáneos. El gen de la omentina se 
localiza en las regiones cromosómicas 1q22-q23 donde 
se han reportado ligamientos para diabetes tipo 2. Es-
tos datos sugieren que la omentina es un gen candidato 
posicional para la susceptibilidad de diabetes tipo 2 en 
humanos. En conclusión, se ha visto que la omentina, 
también llamada intelectina, expresada también por las 
células de Paneth del intestino y las células endoteliales, 
es un factor de secreción nuevo del depósito graso vis-
ceral. La omentina mejora el transporte de glucosa es- 
timulado por la insulina en el tejido adiposo subcutáneo 
y omental, estando implicada en la patogénesis de la obe-
sidad y sus comorbilidades.
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294  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
Proteína vinculadora a retinol-4
La ablación específica del transportador 4 (glut4) de la 
glucosa en el tejido adiposo de roedores por técnicas de 
ingeniería genética denominadas knock out, causa una 
profunda reducción al transporte facilitado de glucosa 
al interior de la célula y disminuye ostensiblemente la 
sensibilidad de las acciones de la insulina. Por el contra-
rio, la sobreexpresión transgénica del gen glut4 en adi-
pocitos tiene el efecto opuesto: aumenta diametralmen-
te la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina 
en este tejido. Dada la magnitud de este efecto, se ha 
podido establecer un efecto endocrino; los perfiles de 
expresión transcripcional en estos roedores ha llevado 
a descubrir que un miembro de la superfamilia de las 
lipocalinas denominado proteína secretoria vinculada a 
retinol-4 (RBP4, por sus siglas en inglés) es regulada de 
manera precisa y coordinada por cambios en las concen-
traciones de glut4 en el adipocito. Estudios subsecuentes 
demostraron que la sobreexpresión de RBP4 deteriora 
las acciones de la insulina en el hígado y músculo, y que 
los roedores Rbp4-/tienen sensibilidad aumentada a las 
acciones de la insulina. La fenretinida es un fármaco que 
incrementa la depuración de RBP4, dando como resul-
tado aumento de la sensibilidad a la insulina en ratones 
alimentados con una dieta alta en grasas. Valores eleva-
dos en suero de RBP4 se asocian a resistencia a la insulina 
en seres humanos obesos, así como con diabetes tipo 2. 
También se encuentran cifras elevadas en personas delga-
das no diabéticas y con una historia familiarde diabetes 
tipo 2.
Resistina
Es otra molécula inflamatoria, pequeña, con acciones hi-
perglucémicas. Esta molécula es también conocida como 
FIZZ3 y pertenece a la familia de moléculas semejantes 
a resistina ricas en cisteína (RELM, por sus siglas en in-
glés). La resistina se descubrió como un producto de se-
creción de los adipocitos de roedores que era bloqueado 
por las TZD. Las concentraciones de resistina se encuen-
tran elevados en muchos modelos de obesidad en rato-
nes. La resistina reduce e inhibe la captación de glucosa 
en el músculo y tejido adiposo, pero principalmente en el 
hígado. Los valores de resistina en humanos parecen ser 
producto de los macrófagos u otras células del estroma 
vascular en el tejido adiposo.
INFLAMACIÓN, RETÍCULO 
ENDOPLASMÁTICO Y TEJIDO ADIPOSO
La respuesta inflamatoria normal requiere de un apro-
piado soporte metabólico y de una eficaz redistribución 
de energía, en particular, la movilización de las reser- 
vas de grasa juega un papel muy importante en el comba-
te a las infecciones durante la respuesta de fase aguda. De 
esta manera, la respuesta inflamatoria básica, favorece un 
estado catabólico y suprime las vías anabólicas, como la 
altamente conservada y poderosa vía de señalización de 
la insulina. La integración de la respuesta inmunitaria y 
de un equilibrio metabólico adecuado, que en condicio-
nes normales es benéfico para el mantenimiento de un 
buen estado de salud, puede convertirse en deletéreo en 
circunstancias de demanda metabólica alterada.
La respuesta inflamatoria en la obesidad es de bajo 
grado y progresa muy lento, por lo que incrementa el 
riesgo de dañar múltiples sistemas, incluyendo a aquellos 
involucrados en la homeostasia de la glucosa. Varias lí-
neas de evidencia claves han surgido para establecer con 
firmeza que la inflamación crónica tiene un papel pato-
lógico en la obesidad y diabetes mellitus 2 (DM2):
a) Está claro que la sobreproducción de TNFa en el 
tejido adiposo es una característica importante de 
la obesidad y que contribuye significativamente a la 
resistencia a la insulina. La administración de TNFa 
recombinante en cultivos celulares o en animales re-
sulta en resistencia a las acciones de la insulina, en 
tanto que un bloqueo bioquímico, farmacológico o 
genético a las acciones del TNFa, causan sensibilidad 
a la insulina muy incrementada. 
b) Estudios clínicos y epidemiológicos han relacionado 
a los mediadores inflamatorios con el desarrollo de 
resistencia a la insulina y DM2. Se ha observado que 
concentraciones elevadas de TNFa, interleucina-6, 
proteína C-reactiva e inhibidor-1 del activador del 
plasminógeno (PAI-1) se encuentran en individuos 
obesos con resistencia a la insulina y DM2, así como 
en sus familiares de primer grado.
c) Las enfermedades inflamatorias crónicas, como ar-
tritis reumatoide o hepatitis, incrementan en forma 
significativa el riesgo de desarrollar resistencia a la 
insulina, DM2, o ambas; estableciendo una relación 
importante y adicional entre los estados inflamato-
rios crónicos y una resistencia a las acciones de la 
insulina en humanos. 
d) Se ha determinado la existencia y colocalización de 
macrófagos y adipocitos en el tejido adiposo de pa-
cientes obesos. El alto nivel de coordinación entre la 
inflamación y las vías metabólicas es muy evidente 
por las funciones biológicas sobrepuestas y compar-
tidas entre macrófagos y adipocitos en la obesidad. 
Los macrófagos capturan y almacenan lípidos hasta 
convertirse en células espumosas de las placas atero-
matosas en el endotelio vascular. Los preadipocitos, 
en ciertas circunstancias, pueden exhibir propiedades 
fagocíticas y antimicrobianas, y parece que se di-
ferencian en macrófagos en un ambiente apropiado, 
sugiriendo un papel potencial inmunológico de los 
preadipocitos. En términos de la respuesta inmunita-
ria, la integración de los macrófagos y los adipocitos 
tiene un perfecto sentido, dado que ambos tipos ce-
lulares participan en la respuesta inmunitaria innata: 
los macrófagos en su papel de células inmunitarias 
cuyas acciones se dirigen a destruir patógenos y se-
cretar citocinas inflamatorias y quimiocinas; y los 
adipocitos en sus funciones de liberar lípidos que 
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pueden modular el estado inflamatorio o participar 
en la neutralización de dichos patógenos.
e) Hormonas que son altamente específicas, producidas 
por el tejido adiposo, como adiponectina, resistina, 
omentina y visfatina, actúan también en la interfase 
de los sistemas metabólico e inmunitario.
Visto en conjunto, parece existir sin lugar a dudas, un 
consenso general respecto al origen inflamatorio de la 
obesidad y la DM2.
En la mayoría de los individuos obesos con resisten-
cia a la insulina inducida por el exceso de grasa corporal 
o diabetes de diagnóstico reciente, el principal defecto 
en las acciones de la insulina se localiza en el interior del 
citosol en la vía de señalización del receptor de la insuli-
na. Se ha podido establecer que la forma primaria por la 
que las cascadas inflamatorias bloquean mecánicamen-
te las acciones de la insulina es a través de la inhibición 
de las vías de señalización molecular intracitosólica del 
receptor. Numerosos estudios han documentado que la 
fosforilación inhibitoria del sustrato 1 del receptor de in-
sulina (IRS-1) en los residuos de serina es un evento cla-
ve en alterar (bloquear) las acciones de la insulina en su 
receptor, cuando los tejidos o células que los conforman 
son expuestos a altas concentraciones séricas de TNFa o 
ácidos grasos libres (FFA) incrementados en el contexto 
de un exceso de tejido adiposo y ante la presencia de 
resistencia fisiológica a las acciones de la insulina en ani-
males y humanos. Esta fosforilación de serina del IRS-1 
reduce la de la tirosina del IRS-1 en respuesta a la insuli-
na, suprimiendo de esta manera la señalización molecu-
lar intracitosólica apropiada de esta hormona, causando 
resistencia a sus acciones. La búsqueda de mediadores 
enzimáticos en estas modificaciones clave han resultado 
en el descubrimiento de señales críticas dentro de las ba-
ses mecánicas moleculares de la resistencia a la insulina.
Varias cinasas de serina-treonina que activan los es-
tímulos inflamatorios o de sobrecarga (estrés), contri-
buyen a la inhibición de la señalización de la insulina. 
Éstas incluyen la cinasa de c-jun NH2-terminal (JNK), 
el inhibidor de la cinasa del factor nuclear kappa beta 
(IKK) y la cinasa de proteína C-θ. La activación de estas 
cinasas inflamatorias en la obesidad y su participación 
en las acciones de la insulina ilustran la estrecha rela-
ción entre las vías metabólica e inmunitaria. En particu-
lar, las cinasas IKK y JNK controlan las vías de respuesta 
inflamatoria más relevantes, las activan por una amplia 
variedad de señales de sobrecarga (estrés), y median la 
respuesta inmunitaria innata. Tanto la JNK como el IKK 
son esenciales, requiriéndose de su constante activación 
y expresión genética para que el TNFa induzca resisten-
cia a la insulina en las células. Asimismo, la supresión o 
bloqueo de una o la otra, incrementa la sensibilidad a 
las acciones de la insulina. Las tres enzimas (JNK, IKK 
y PKC-θ) incrementan fuertemente la fosforilación de 
serina-IRS-1 y alteran perfiles deletéreos de expresión 
genética inflamatoria.
El retículo endoplasmático (ER) tiene una función 
esencial en la biosíntesis de proteínas destinadas a la se-
creción o inserción en membranas en células eucariotas. 
Este organelo unido a la membrana nuclear puede re-
clutar ribosomas para transloción de proteínas, translocar 
péptidos a su lumen, promover una amplia variedad de 
modificaciones postransduccionales y facilitar eventos 
de ensamblaje proteínico facilitado por chaperones. Por 
servir comoel sitio primario por el que proteínas cliente-
lares penetran al compartimiento secretorio, y por ser el 
sitio de ensamblaje y síntesis de la membrana bilipídica, 
el ER controla indirectamente la capacidad y habilidad 
del sistema endomembrana-endocítico completo. Ya que 
es considerado la fábrica productora de proteínas de cé-
lulas en mamíferos, el retículo endoplasmático es un im-
portante sensor de la sobrecarga (estrés) metabólico que 
puede, en un momento dado, volver ineficaces las accio-
nes de la insulina para mantener el sistema homeostático 
de la glucosa en límites normales, por poner un ejemplo.
Las agresiones biológicas, como infección, hipoxia, 
deprivación nutrimental y exposición a toxinas quími-
cas o un exceso de lípidos pueden trastornar o alterar la 
homeostasia del ER, provocando una actividad errónea 
en el ensamblaje proteínico, causando que estas proteí-
nas mal ensambladas se acumulen en gran cantidad en el 
lumen del ER, dando como resultado sobrecarga (estrés) 
o congestión proteínica. En condiciones fisiológicas, al 
aumentar las demandas metabólicas, como sería un au-
mento progresivo en la acumulación de grasa o una de-
manda aumentada de secreción de insulina en la célula β, 
aumenta, en consecuencia, la carga de trabajo de esta fá-
brica de proteínas. Para aliviar esta sobrecarga, el retículo 
endoplasmático inicia un programa transcripcional deno-
minado respuesta a malensamblaje proteínico (UPR, del 
inglés, unfolded protein response) diseñado específicamen-
te para disminuir o detener la síntesis proteínica y pro-
mover la degradación de proteínas con mayor rapidez.
La respuesta UPR combina la habilidad del ER para 
ensamblar y procesar proteínas clientelares (capacidad), 
con las facultades y suficiente competencia del organelo 
para poder manejar la carga de proteínas que se acumu-
lan en su lumen en un momento dado (demanda). O sea, 
mantiene un equilibrio entre la capacidad y la demanda. 
Esta capacidad la establece la agenda fisiológica de la cé-
lula y la influyen mutaciones que afectan la habilidad del 
ER para poder ensamblar proteínas. La demanda la de-
terminan las enzimas complementarias y los componen-
tes estructurales que llevan a cabo muchas funciones del 
ER, y que se encargan de tener listas las proteínas desde 
el punto de vista funcional o prepararlas para su degra-
dación en el proteasoma. En resumen, las condiciones de 
sobrecarga (estrés), acumulación excesiva o congestión 
proteínica que interfiere con la homeostasia del ER, ini-
cian una respuesta de señalización interna denominado 
UPR que resulta en una disminución de la tasa de traduc-
ción o síntesis de proteínas para prevenir la acumulación 
posterior de proteínas mal ensambladas y una disrupción 
de la homeostasia en el ER. De manera simultánea, fac-
tores de trascripción se activan para inducir la expresión 
de chaperones residentes en el ER, que se hacen cargo de 
los agregados proteínicos que se han acumulado. Estas 
proteínas chaperones trabajan conjuntamente con un 
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296  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
aparato o sistema interno específico del ER para degra-
dar proteínas, que se activa al mismo tiempo, y se encarga 
de eliminar las proteínas desnaturalizadas. Esta respuesta 
coordinada detiene la síntesis y acumulación de proteí-
nas y da tiempo para la eliminación de las proteínas mal 
ensambladas, reestableciendo de esta manera, la homeos-
tasia celular.
Este complejo sistema de respuestas fisiológicas, 
sensor inmediato y constante a la sobrecarga del ER, lo 
regula sólo unos cuantos genes que expresan proteínas 
transmembrana: la proteína reclutadora de inositol 1 
(IRE-1, de inglés, inositol requiring 1), la cinasa del retícu-
lo endoplasmático semejante a PKR/cinasa pancreática 
eIF2a (PKR-like, del inglés, endoplasmic reticulum kina-
se/pancreatic eIF2a kinase o PERK/PEK) y el factor de 
transcripción activador 6 (ATF6, por sus siglas en inglés, 
activating transcription factor 6). En organismos multi-
celulares, si las respuestas adaptativas no son suficientes 
para aliviar la carga de proteínas mal ensambladas (so-
brecarga o estrés del ER), la célula se programa para ac-
tivar cualquiera de las vías de muerte celular programa-
da, apoptosis o necrosis. Se ha obtenido evidencia muy 
reciente avalando que la respuesta UPR no sólo promue-
ve la supervivencia de las células en respuesta a la sobre-
carga (estrés) del ER, sino que también proporciona un 
mecanismo esencial para detectar nutrimentos y promo-
ver la diferenciación celular (figura 28-3).
El mecanismo de señalización para la respuesta UPR 
sigue esta secuencia: cuando empieza una acumulación 
excesiva de proteínas mal ensambladas en el lumen del 
ER, se activa el factor ATF6, moviéndose al aparato de 
Golgi y migrando al núcleo para activar genes de res-
puesta transcripcional, principalmente el gen que ex-
presa la proteína fijadora de la caja X (XBP1, del inglés, 
X-box-binding-protein); ese gen modula la respuesta UPR 
y la hace más eficaz. En paralelo, IRE-1 dimeriza y activa 
su propiedad de endoribonucleasa. Su acción se centra 
en desmembrar su sustrato, el mRNA de XBP1, elimi-
nándole un pequeño intrón, que cambia el marco de lec-
tura transduccional del XBP1. Al mismo tiempo, PERK 
es activado y fosforila eI F2a. La dimerización y autofos-
forilación de PERK, junto con la fosforilación de eI F2a 
resulta en la inhibición generalizada de la traducción, 
siendo éste un paso clave en detener la síntesis proteínica 
(figura 28-3).
La obesidad impone un exceso de trabajo y un es-
fuerzo extremo y constante en la maquinaria del ER, al 
grado de desencadenar una serie de respuestas molecu-
lares intracitosólicas inapropiadas que activan la JNK, la 
NF-κβ, y la PKC-θ, alterando de esta manera, las vías de 
P
PI-3K
GLUT 4 
( - ) ( - ) 
Estrés metabólico Estrés inflamatorio
Disfunción mitocondrial Lipotoxicidad 
ROS, estrés oxidativo
Obesidad
xx
xx
Insulina
Receptor de 
insulina/IGF-1
Bloqueo y 
resistencia a las 
acciones de
señalización de 
la insulina 
SEPS1
§§§§§§§§§§§§§§§§§§
XBP1 (-) PERK (-) 
 (-)
ER estrés (sobrecarga) JNK
Citosol
Glucosa
Eje molecular metabólico-inflamatorio SEPS1-JNK 
IRS-1
FFA, GLU, INS
Lep SREBP, AMPK
Figura 28-3. Obesidad como causa de estrés (sobrecarga) del retículo endoplasmático.
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Tejido adiposo: principal regulador del. . . 297
señalización de la insulina. El soporte de esta hipótesis 
proviene de modelos genéticos en roedores en los cuales 
la respuesta a la sobrecarga del ER se ha modificado al-
terando la expresión del sensor proximal de sobrecarga 
del ER, el IRE-1 o alterando la del XBP1, el factor de 
trascripción que modula la respuesta secundaria al en-
samblaje inapropiado de proteínas. En fibroblastos culti-
vados de embriones de ratones deficientes de IRE-1, a los 
que se les bloquea la expresión genética de esta proteí-
na por técnicas de knock out, cuando se exponen sus re- 
tículos endoplasmáticos a sustancias químicas que se co-
noce causan sobrecarga (estrés) en los mismos, nunca se 
pudo activar JNK, y por consiguiente, las células fueron 
protegidas para no desarrollar resistencia a la insulina. 
Efectos protectores similares se observaron en cultivos 
de células hepáticas que sobreexpresaron XBP1, por 
lo que dichas células estuvieron mejor preparadas para 
adaptarse a una sobrecarga (estrés) del ER. En estas célu-
las, un incremento de XBP1 pudo prevenir la activación 
de la JNK en respuesta al daño químico experimental, 
presumiblemente debido a una mejor modulación de la 
respuesta UPR. Más aún, la eliminación heterocigota de 
XBP1 en una cepa de ratonesnormalmente resistentes a 
diabetes inducida por dieta, ocasionó que dichos roedo-
res desarrollaran diabetes. El incremento en la suscepti-
bilidad de estos ratones heterocigotos que no expresaban 
la proteína XBP1 se asoció a sobrecarga crónica del ER, 
hiperactivación de la JNK y alteración en la señalización 
de la insulina en el hígado. Estos hallazgos también de-
muestran cómo la sobrecarga del ER podría explicar las 
alteraciones en los tejidos asociados a la aparición de la 
diabetes. En efecto, la interrupción de los eventos de se-
ñalización involucrados en aliviar la sobrecarga del ER, 
como sería la fosforilación de eI F2a por PERK, resulta 
en una alteración funcional de las células β del páncreas 
importante.
Estos preceptos demuestran que desde el aspecto 
molecular las respuestas a la sobrecarga del ER se relacio-
nan estrechamente a la señalización del receptor de insu-
lina y a las acciones de esta hormona, y que la alteración 
o modificación de la respuesta UPR tiene un impacto 
significativo en la sensibilidad a la insulina sistémica. En 
todos estos modelos el incremento en la sobrecarga del 
ER se relacionó con una alteración en la señalización 
del receptor de insulina en sus tejidos diana. Estos re-
sultados también demuestran que la sobrecarga (estrés) 
del ER es un elemento central en la obesidad desde el 
punto de vista de su biología molecular y un mecanismo 
genómico clave para entender las bases celulares de la 
resistencia a la insulina y la diabetes en el contexto de 
una acumulación excesiva de tejido adiposo.
Un excelente modelo animal para el estudio de la 
obesidad y la DMT2 es la rata del desierto israelí Psa-
mommys obesus (P. obesus). Estos animales son nativos 
del norte de África y Medio Oriente y, en estado sal-
vaje, son delgados y normoglucémicos. En cautiverio o 
alimentados en forma convencional con una dieta de la-
boratorio, 50% de los adultos desarrolla obesidad a las 16 
semanas de edad, y de todos esos, 30% desarrolla final-
mente DM2. Usando técnicas de desplegado diferencial 
por reacción en cadena de polimerasa (ddPCR, del in-
glés, differential display) de RNA en este modelo animal, 
se ha encontrado un nuevo gen con propiedades que pa-
recen jugar un papel clave en la fisiopatología de la DM2. 
Este nuevo gen fue llamado tanis, que en hebreo significa 
“ayuno”. Su expresión primaria es en el hígado y está de 
manera significativa incrementado en las ratas P. obesus 
diabéticas en estado de ayuno. La secuencia completa del 
mRNA de tanis en P. obesus se ha obtenido y consiste en 
1 155 pares de bases y la proteína codificada consta de 
189 aminoácidos. El gen humano correspondiente se ha 
localizado en el cromosoma 15q26.3 y la proteína huma-
na tanis/ SEPS1 se estimó en 187 aminoácidos de largo, 
con un peso molecular de 21 kDa. El homólogo humano 
de tanis se identificó poco después como la selenopro-
teína de mamíferos S, codificada por SEPS1, también 
llamado SELS o VIMP.
La expresión hepática de tanis secundaria a 24 h de 
ayuno en P. obesus diabéticos, mostró un incremento tres 
veces mayor en comparación con el grupo control de ra-
tas del desierto no diabéticas. Un análisis de regresión 
linear múltiple demostró que sólo las concentraciones 
de glucosa sanguínea tuvieron asociación independiente 
con la expresión genética de tanis. Tomando estos datos 
en conjunto, los resultados demostraron fuerte evidencia 
indicando que las concentraciones de glucosa son los re-
guladores clave de la expresión hepática de tanis y que 
este gen se expresa diferencialmente en la DM2. Una 
observación muy interesante es la interacción importan-
te entre la proteína tanis y el reactante de fase aguda 
hepático denominado amiloide sérico A (SAA). Parece 
ser que tanis tiene propiedades de receptor que le per-
miten unirse a la proteína inflamatoria SAA. Ésta y otras 
proteínas de fase aguda (fibrinógeno, proteína C-reacti-
va) se han vuelto recientemente el centro de atención 
como marcadores de riesgo para enfermedad cardiovas-
cular aterotrombótica. Los autores sospechan que tanis 
y la proteína de fase aguda SAA pueden ser un vínculo 
mecánico importante entre la obesidad, la DM2, la in-
flamación y la enfermedad cardiovascular. Los hallazgos 
y preceptos aplicados para tanis se confirmaron tiempo 
después para su homologo humano SEPS1 en estudios 
de tejido adiposo humano, proveniente de individuos 
diabéticos y no diabéticos después de estimulación in-
sulínica in vivo. 
Estos resultados sugieren que SEPS1 y su producto 
proteínico, la selenoproteína S, tienen una función pre-
ponderante en las vías inflamatorias. También sugieren 
que este gen interviene de manera importante en la res-
puesta a la sobrecarga (estrés) del ER, vinculada a las 
vías de señalización de la inmunidad y la inflamación. El 
papel crucial de SEPS1 en proteger la integridad funcio-
nal del ER contra elementos que le producen sobrecarga 
(estrés), ha sido recientemente aclarado (figura 28-4). 
SEPS1 se ha clasificado como una nueva proteína de 
membrana del ER que participa en el procesamiento y 
remoción de proteínas mal ensambladas desde el retículo 
endoplasmático hacia el citosol, donde son poliubiquina-
das y degradadas a través del proteasoma. Como se men-
cionó, la eliminación de proteínas mal ensambladas del 
ER por retrotranslocación es una adaptación fisiológica 
importante a la sobrecarga del ER. 
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298  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
La importancia del concepto de sobrecarga del ER 
en entender la fisiopatología de la enfermedad cardio-
vascular, la obesidad, la diabetes, y el cáncer entre otras 
enfermedades altamente prevalentes y devastadoras, en-
fatiza la necesidad de una comprensión profunda de este 
mecanismo de retrotranslocación que parece aclarar una 
buena parte de las bases biológico-moleculares involu-
cradas en la génesis de estos padecimientos. 
El bloqueo de la retrotranslocación, causa congestión 
o acumulo proteínico intraluminal en el ER que desenca-
dena la respuesta fisiológica UPR, que es una colección 
de vías de señalización que permite a todas las células del 
organismo adaptarse, poder lidiar y hacer frente a una 
sobrecarga de proteínas en el ER.
Uno de los componentes mejor caracterizados de la 
maquinaria de retrotranslocación, es el gen que expresa 
la proteína ATPasa p97 citosólica (también llamada VCP 
o, en levaduras, Cdc48). Esta proteína interactúa con un 
complejo proteínico de cofactores que consiste en las 
proteínas Ufd1 y Np14. Cualquier sustrato que se trans-
porta por retrotranslocación desde el ER hacia el citosol, 
es inmediatamente poliubiquinado y después reconocido 
por esta proteína ATPasa p97 citosólica y sus cofactores. 
Experimentos previos han demostrado la asociación en 
la membrana del ER entre la ATPasa p97 y sus cofacto-
res proteínicos Ufd1/Np14, sugiriendo la existencia de 
un receptor de membrana para acoplarlos. La ATPasa 
p97 quizá “jala” al sustrato hacia afuera de la membrana 
del ER hacia el citosol por un mecanismo similar al pro-
puesto para las proteasas AAA en la mitocondria y las 
bacterias. 
En fechas recientes se descubrió otra proteína rela-
cionada con la familia Der1 (por degradación en el ER). 
Se identificó en un tamiz genético donde se esclarecían 
cuáles eran los componentes proteínicos requeridos para 
la degradación de proteínas mal ensambladas en el lu-
men del ER. En esencia, se conoce muy poco acerca de 
las funciones de esta nueva proteína, excepto que es ne-
cesaria para la degradación de otros sustratos y que es 
sobreexpresada cuando existe sobrecarga del ER. Los au-
tores denominaron a este homólogo de Der1, Derlin-1 
para indicar que es similar a Der1. Homólogos de Der-1 
se han encontrado en todos los organismos eucariotas. 
Parece que la proteína Derlin-1 de mamíferos tienecuatro segmentos transmembrana con ambas terminales 
amino y carboxi en el citosol. 
Se ha identificado una proteína más en vertebrados 
secundaria a la búsqueda de proteínas que contienen se-
lenocisteína. El primer gran impacto en su identificación 
radica en su estrecha interacción con la proteína ATPa-
sa p97, que como se sabe, interactúa en la membrana 
del ER y es integrante primordial de la maquinaria de 
retrotranslocación. Parece que esta nueva proteína atra-
viesa la membrana del ER con un segmento corto lumi-
nal y un dominio largo citosólico de ~ 132 aminoácidos. 
Esta proteína se ha llamado VIMP para relacionarla con 
VCP (que es el otro nombre aceptado para la ATPasa 
p97, banco de genes ID: AY618665). El segundo gran 
impacto en su identificación fue comprobar que el gen 
que codifica VIMP es exactamente el mismo gen que co-
difica SEPS1 o selenoproteína S. Se ha acordado que es 
más apropiado referirse a este gen como SEPS1, ya que 
el producto proteínico codificado es la selenoproteína S. 
Las interacciones entre Derlin-1 y SEPS1 con la ATPa-
sa p97 se han confirmado y dilucidado, sugiriendo que 
SEPS1 forma un complejo proteínico de membrana con 
Derlin-1 que sirve como receptor para la ATPasa p97. 
Por mucho, la parte estructural molecular más importan-
te del complejo para integrar al receptor desde el punto 
de vista funcional es SEPS1, ya que también regula el 
equilibrio celular redox y protege al ER de los efectos 
deletéreos del estrés oxidativo. Una alteración funcional 
de SEPS1 en la membrana del ER da como resultado 
la inducción de la expresión del factor de trascripción 
NF-κβ. Una vez activado este factor se transfiere enton-
ces al núcleo, donde activa la trascripción de genes, in-
cluyendo los que codifican las citocinas proinflamatorias. 
En la actualidad se puede establecer un panorama 
completo del mecanismo de retrotranslocación para 
eliminar proteínas mal ensambladas, desde el reconoci-
miento de dicho sustrato en el ER hasta su degradación 
por el proteasoma en el citosol. Primero, la proteína mal 
OBESIDAD 
Tejido adiposo no funcional 
Estrés (sobrecarga) del retículo endoplasmático 
Expresión disminuida de SEPS1 
Expresión aumentada de JNK 
Activacion de vías moleculares proinflamatorias 
(NF-κβ, PKC-θ vs. PPARy -LXRα
Inflamación crónica del tejido adiposo 
Hipoadiponectimenia – hiperleptinemia 
Infiltración de macrófagos (MCP1, TNF-α, IL-6, IL1-β
Lipólisis localizada – ácidos grasos libres 
Lipólisis sistémica – lipotoxicidad 
Resistencia a la leptina en tejidos no adiposos 
Expresión de genes lipogénicos
Inhibición de genes lipooxidativos 
Disfunción mitocondrial – estrés oxidativo
Resistencia a la insulina sistémica 
Diabetes tipo 2 
Enfermedad cardiovascular aterosclerosa
o
Figura 28-4. Nuevos modelos en la comprensión de las bases mo- 
leculares y genómicas, así como la patogénesis de la obesidad y la 
diabetes tipo 2.
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Tejido adiposo: principal regulador del. . . 299
ensamblada se reconoce en el lumen del ER y se diri-
ge hacia la membrana, específicamente hacia el punto 
donde se encuentra localizado Derlin-1, en el canal que 
forma el receptor para comunicar el lumen del ER con el 
citosol como parte del mecanismo de retrotranslocación. 
Como paso clave, el complejo citosólico de ATPasa p97 
lo recluta SEPS1 para unirse a Derlin-1. Las proteínas 
mal ensambladas salen al citosol, donde las captura el 
complejo ATPasa p97. A estas proteínas defectuosas se 
les unen cadenas de poliubiquitina que reconocen los do-
minios de p97 y sus cofactores proteínicos Ufd1/Np14. 
Al final, y ya fuera del ER, p97 hidroliza ATP para mover 
dentro del citosol el complejo con la proteína defectuosa 
dirigiéndola a su degradación en el proteasoma (figura 
28-3).
LIPOTOXICIDAD
Direcciones futuras y conclusiones
En la actualidad, el tejido adiposo se reconoce como un 
órgano multifuncional, ya que además de cumplir su 
función de almacén de los depósitos de grasa, el adipoci-
to maduro se considera un órgano endocrino y paracrino 
que secreta substancias bioactivas que controlan las fun-
ciones de otros órganos. Se han denominado adipocinas, y 
ejercen una profunda influencia en los fenómenos proin-
flamatorios y protrombóticos que desencadenan el pro-
ceso ateromatoso y la diabetes tipo 2. Estas substancias 
bioactivas incluyen ácidos grasos libres, prostaglandinas, 
hormonas, proteínas involucradas en la regulación del 
equilibrio energético, el control del hambre y saciedad, el 
metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a las acciones 
de la insulina, el sistema alternativo del complemento, la 
homeostasia vascular, la regulación de la presión arterial 
y la angiogénesis.
La obesidad, por definición, implica un exceso de 
grasa corporal. Este exceso de grasa corporal, principal-
mente visceral, se correlaciona con la aparición de la en-
fermedad de la arteria coronaria. También parece ser el 
factor desencadenante de resistencia a la insulina e hi-
perinsulinemia compensatoria, consideradas como el fac-
tor central en la fisiopatología del síndrome metabólico. 
Aunque la evidencia epidemiológica y fisiopatológica es 
contundente, apenas se han establecido algunos mecanis-
mos en el nivel molecular y genómico que con claridad 
explique la ocurrencia de estos trastornos metabólicos y 
hemodinámicos que relacionan el metabolismo del te-
jido adiposo con la disfunción endotelial (figura 28-4). 
Se ha observado recientemente que tanto la gluco-
toxidad como lipotoxicidad son condiciones que indu-
cen apoptosis y disminución de células β. Además, se ha 
creado una línea de células β conocida como 1.1B4 que 
es sensible a las concentraciones de ácidos grasos y que 
actualmente contribuye a investigar la respuesta celular 
a los lípidos. Se ha analizado la relación entre el retículo 
endoplasmático y la apoptsis, estudiando una cantidad 
interesante de trascritos que podrían ser biomarcadores. 
Es por esto, que el estudio de la obesidad debe in-
cluir niveles de comprensión que, como un abanico, 
transporten desde el conocimiento genómico que im-
plica la causa última de la enfermedad, hasta sus datos 
clínico-patológicos para diagnosticarla y tratarla en la 
práctica diaria. Básicamente, cinco niveles son suficientes 
para entender con solidez qué significa la obesidad en la 
actualidad: 1) nivel genómico, incluye el transcriptoma; 
2) nivel molecular; 3) nivel fisiológico, implica la fisiopa-
tología; 4) nivel clínico; 5) nivel farmacológico, abarca el 
farmacogenómico.
1. Nivel genómico. El primer nivel involucra compren-
der cómo y qué se hereda de los ancestros y familia-
res que predisponen a padecer esta enfermedad. En-
tender que la clave de la herencia se encuentra en el 
núcleo celular que contiene 22 pares de autosomas y 
un par de cromosomas sexuales. Estos cromosomas 
son grandes unidades lineales que se dividen en locus 
o regiones, que contienen lo más importante a con-
siderar: los genes (genoma). Estos genes son secuen-
cias de DNA que codifican y dan la orden para la 
síntesis o trascripción de proteínas (transcriptoma), 
y se dividen en segmentos denominados alelos. En-
tender también cuáles son los tres tipos más gene-
rales de alteraciones hereditarias que comprenden: 
a) las enfermedades en donde un sólo gen es el al-
terado, como son fibrosis quística o hemofilia; b) las 
aberraciones cromosómicas, cuya representatividad 
se manifiesta por el ejemplo del síndrome de Down; 
c) las enfermedades poblacionales poligénicas com-
plejas comunes, altamente prevalentes entre las que 
sobresale la obesidad como el arquetipo de este tipo 
de padecimientos.
La búsqueda de genes que predisponen a obesi-
dad se divide en dos estrategias generales: 1) buscar 
alteraciones en humanos en un gen específico que 
ha demostrado expresar o bloquear la expresión de 
unproducto alterado en modelos roedores causando 
obesidad, a través de la asociación de personas obe-
sas comparadas con delgadas, diabéticas comparadas 
con normoglucémicas para determinar si la altera-
ción observada en los modelos animales está presen-
te en los humanos enfermos y ausente en los sanos, 
como causa del padecimiento; 2) el segundo enfo-
que proviene de reclutar grandes árboles genealógi-
cos de familias que comprendan como mínimo tres 
generaciones, para que las mediciones que reflejan 
la actividad y expansión del tejido adiposo, denomi-
nadas antropométricas (peso, talla, índice de masa 
corporal [IMC]), hemodinámicas (presión arterial), 
bioquímico-metabólicas (glucosa, colesterol, lepti-
na, adiponectina, entre otras) también denominadas 
fenotipos por los genetistas, variables por quienes 
llevan las estadísticas, factores de riesgo por los epi-
demiólogos, o parámetros clínicos por los médicos y 
nutriólogos, sean vinculadas con escaneos (barridos) 
genómicos en el DNA extraído de los leucocitos de 
cada integrante del árbol genealógico. Ese barrido 
pretende detectar locus o regiones cromosómicas a 
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300  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 28)
través de marcadores polimórficos, donde definitiva-
mente se encuentran los genes con variantes alélicas 
poblacionales vinculadas con los fenotipos que se 
utilizan para medir la obesidad.
2. Nivel molecular. Este nivel ejemplifica cómo desde 
el genoma y transcriptoma, si conocemos la biología 
del gen en cuestión, se establece la conversión cruza-
da normal o alterada entre el núcleo celular (a través 
de la expresión de receptores denominados factores 
nucleares en la membrana nuclear), para interactuar 
en el citosol con las señales posreceptor dentro de 
las células, que transmiten el mensaje desde los re-
ceptores de las membranas celulares, integrando la 
información desde el medio externo que baña cada 
célula, a través de mensajeros a distancia: citocinas, 
factores de crecimiento u hormonas circulantes. En 
la actualidad esta conversión cruzada entre el núcleo 
con sus factores nucleares, el citosol con sus molécu-
las denominadas segundos mensajeros y la membra-
na celular a través de sus receptores, ha aclarado con 
bastante precisión cómo se relaciona la disfunción 
endotelial con las bases moleculares y celulares del 
tejido adiposo. 
a) Los ácidos grasos libres penetran al músculo y 
bloquean la señalización de la insulina aumen-
tando la expresión de la proteína cinasa C-θ 
(PKC-θ), inhibiendo la expresión de la molécu-
la intracitosólica fosfoinositol 3-cinasa (PI3K,la 
molécula más proximal e importante al receptor 
de insulina que actúa como segundo mensajero 
en el citosol), impidiendo por consecuencia la 
expresión y translocación de GLUT4 para blo-
quear el transporte facilitado de glucosa hacia la 
célula. De esta manera se desencadena un estado 
hiperglucémico. 
b) Al existir una mayor acumulación de grasa hay 
una menor expresión de adiponectina, que es 
la adipocina expresada exclusivamente en el 
adipocito. El TNFa es una molécula altamente 
deletérea involucrada en la inflamación y disfun-
ción endotelial y en la resistencia a la insulina, y 
la expresa el macrófago, el endotelio y el adipo-
cito. Es un antagonista fisiológico molecular de 
la adiponectina. En el endotelio, el TNFa provo-
ca que la adiponectina al viajar desde la grasa y 
penetrar a la célula endotelial, no pueda inhibir 
la expresión del factor proinflamatorio más po-
tente denominado NF-κβ, y no pueda ejercer sus 
acciones de inhibir la producción de moléculas 
de adhesión ICAM y VCAM, impedir la migra-
ción de músculo liso vascular hacia la íntima, in-
hibir la conversión de monocitos a macrófagos, 
e imposibilitar que estos macrófagos engloben 
LDL oxidadas, originando las células espumosas 
y la placa ateromatosa. La interacción de TNFa, 
adiponectina y NF-κβ es clave para entender el 
eje adipo-vascular desde un punto de vista mo-
lecular. 
c) Un exceso de grasa implica un exceso de leptina 
circulante. Esta hormona no puede cumplir sus 
acciones liporreguladoras en los tejidos no adi-
posos (músculo, hígado, célula β del páncreas), 
ya que su falta de señalización impide que se 
exprese AMPK, y estimula la sobreexpresion de 
SREBP-1c, dando lugar a que los genes lipogéni-
cos (ACC, FAS) acumulen triglicéridos y ácidos 
grasos libres, y los lipooxidativos (CPT-1, ACO) 
no estimulen la mitocondria para oxidarlos, re-
sultando en lipotoxicidad, lipoapoptosis y resis-
tencia a la insulina.
d) La enzima 11bHSD1 que convierte cortisona a 
cortisol activo parece ser clave en explicar esta 
resistencia a la leptina en los tejidos no adipo-
sos, provocando lipotoxicidad y resistencia a la 
insulina.
e) La producción incrementada de citocinas infla-
matorias por el tejido adiposo en exceso (TNFa, 
IL-6, CRP, PAI-1) y los reactantes de fase aguda 
(amiloide sérico A, haptoglobina) ha provoca-
do que se postule a la obesidad como un es-
tado inflamatorio crónico de bajo grado. Esta 
inflamación crónica subclínica del adipocito es 
semejante a la infamación crónica subclínica 
del endotelio que caracteriza al síndrome meta- 
bólico.
f) El tráfico de ácidos grasos dentro del mismo 
adipocito es otro paradigma que empieza a es-
clarecerse, ya que las proteínas transportadoras 
de ácidos grasos denominadas FABP, específica-
mente las Ap2, cuya función exclusiva es trans-
portar las grasas en el medio acuoso citosólico 
del adipocito; cuando se bloquean en roedores 
con ingeniería genética por técnicas de knock 
out, evitan de manera sorpresiva el desarrollo de 
diabetes tipo 2, aún en presencia de obesidad.
3. Nivel fisiopatológico. Este nivel permite entender 
que los órganos involucrados en la génesis de la dia-
betes tipo 2 y la enfermedad vascular aterosclerosa 
han aumentado desde el famoso triunvirato (célu-
la β, músculo e hígado), pasando por la importante 
inclusión del adipocito como el cuarto mosquetero, 
hasta su segunda generación (célula endotelial, ma-
crófago y sistema nervioso) comunicándose entre 
sí, a través de hormonas de la adipocidad (leptina, 
insulina), del eje hipotálamo-pituitario-adrenal con 
su producto final cortisol, los sistemas anabólicos y 
catabólicos intrahipotalámicos, las citocinas proin-
flamatorias y protrombóticas y los factores de creci-
miento circulantes.
Además recientemente se ha demostrado que 
en murinos la lipotoxicidad es capaz de romper la 
homeostasis esperada para la liberación de insulina 
a través de una menor respuesta a GLP-1, que se 
observa en subpoblaciones de células β. 
4. Nivel clínico. Comprender la obesidad y sus comor-
bilidades es poder interpretar los criterios clínicos 
del síndrome metabólico, como la interacción de vías 
endocrino-metabólicas, protrombóticas y proinfla-
matorias secundarias a un exceso, disfunción, o am-
bos, del tejido adiposo, o en su caso, a una hipoadi-
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Tejido adiposo: principal regulador del. . . 301
ponectinemia (independiente de la acumulación de 
grasa corporal), que provocan inflamación crónica 
subclínica endotelial, secundaria a hinchazón de bajo 
grado crónica y subclínica en el tejido adiposo, que 
involucra al sistema cardiovascular, nervioso central 
e inmunológico, por la influencia de factores genéti-
cos, sociales y culturales.
5. Nivel farmacogenómico. Un análisis profundo y cui-
dadoso conduce a reflexionar sobre los enfoques far-
macológicos actuales para tratar las comorbilidades 
más importantes de la obesidad (diabetes, hiperten-
sión arterial, dislipidemias) y obliga a reconocer que 
dichos enfoques se desarrollaron en ausencia de ob-
jetivos moleculares definidos,