vf-edaravona-en-esclerosis-lateral-amiotrofica

Vista previa del material en texto

Mayo 2023
Edaravona en Esclerosis
Lateral Amiotrófica.
2
El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución
independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales
provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la
investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas
de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de
las políticas y servicios de salud.
AUTORES
■ Dr. Javier Groppo
■ Dr. Federico Augustovski
■ Dra. Verónica Alfie
■ Dr. Lucas Perelli
■ Dr. Joaquín Cantos
■ Dr. Sebastián García Martí
■ Dr. Ariel Bardach
■ Dr. Andrés Pichón-Riviere
■ Dra. Andrea Alcaraz
■ Dr. Agustín Ciapponi
Este documento fue realizado por el Departamento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto
de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) a pedido de las instituciones públicas, de la seguridad social y
privadas de Latinoamérica que forman parte del consorcio de evaluación de tecnologías de IECS.
www.iecs.org.ar/consorcios
Para citar este informe: Groppo, J; Augustovski, F; Alfie, V; Perelli, L; Cantos, J; García Marti, S; Bardach,
A; Pichon Riviere, A; Alcaraz, A; Ciapponi, A. Edaravona en Esclerosis Lateral Amiotrófica.
Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida Nº 924, Buenos
Aires, Argentina. Abril 2023. ISSN 1668-2793. Disponible en www.iecs.org.ar
http://www.iecs.org.ar/consorcios
http://www.iecs.org.ar/consorcios
3
Edaravona versus tratamiento habitual en pacientes con
Esclerosis Lateral Amiotrófica.
EVIDENCIA
☐ Alta
☑ Moderada
☐ Baja
☐ Muy baja / Nula
BENEFICIO NETO
☐ Mayor
☐ Considerable
☐ Menor
☑ Marginal/Nulo/Incierto/Negativo
COSTO-EFECTIVIDAD E
IMPACTO PRESUPUESTARIO
☐ Favorable
☐ Incierto
☑ No favorable
La información
disponible es
contraria a la
incorporación
de esta
tecnología
Para ver el detalle sobre las definiciones de los dominios, sus categorías y la ponderación sumaria utilizada ver el Anexo I.
La certeza de la evidencia es moderada dado que los estudios incluídos presentan alta heterogeneidad. El beneficio neto es
marginal dado por el balance entre la mejoría estadística de escalas clínicas y los efectos adversos. La costo-efectividad e
impacto presupuestario no son favorables debido a que la droga excede más de 3 PBI per cápita por AVAC y representa un alto
impacto presupuestario.
4
Conclusiones
No se encontró evidencia comparativa acerca de la adición de edaravona al tratamiento
habitual con y sin riluzol respectivamente. Por lo tanto hay incertidumbre acerca de
resultados de relevancia, como mortalidad o calidad de vida.
Evidencia de moderada calidad muestra que añadir edaravona al tratamiento habitual con
riluzol en pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica probablemente produce un beneficio
neto marginal, dado que disminuye la puntuación en la escala de progresión de la
enfermedad en el primer año. Sin embargo, las diferencias observadas no resultaron
clínicamente relevantes y no se reflejaron en el seguimiento a más largo plazo. Además, no
se observaron diferencias en la probabilidad de supervivencia de los pacientes.
De las cinco guías de práctica clínica halladas, ninguna menciona ni recomienda el uso de
esta tecnología, con excepción de la guía canadiense, que recomienda adicionar edaravona
al tratamiento habitual con riluzol.
En relación a las políticas de salud relevadas, la edaravona no es cubierta por las agencias
nacionales en países de Europa y Latinoamérica; sin embargo, sí es financiada por entidades
privadas de Estados Unidos de América y Canadá.
En Argentina, el uso de edaravona no se encuentra contemplado dentro del Programa
Médico Obligatorio, ni se recupera a través del Sistema Único de Reintegro por Gestión de
Enfermedades.
Las evaluaciones de costo-efectividad y de impacto presupuestario relevadas sugieren que
edaravona no es un tratamiento costo-efectivo y representa un alto impacto presupuestario.
5
Edaravone in Amyotrophic Lateral Sclerosis
Conclusions
No comparative evidence on adding edaravone to standard of care (with our without riluzole)
has been found. Therefore, relevant outcomes such as mortality or quality of life are
uncertain.
Moderate quality evidence shows that adding edaravone to the standard of care with riluzole
in patients with amyotrophic lateral sclerosis probably produces a marginal net benefit, as it
decreases the disease progression rating scale score during the first year. However, the
differences observed were not clinically significant and were not reflected in the follow-up at
a longer term. In addition, no differences in the probability of patient survival were observed.
None of the five clinical practice guidelines found mention or recommends the use of this
technology, except for the Canadian guideline that recommends adding edaravone to
standard of care with riluzole.
As regards the health policies surveyed, edaravone is not covered by national agencies from
Europe and Latin America countries; however, it is financed by private agencies in the Unites
States of America and Canada.
In Argentina, the use of edaravone is not included in the Mandatory Medical Program and it
cannot be recovered through the Unique Reimbursement System for Disease Management.
The cost-effectiveness and budget impact evaluations surveyed suggest that edaravone is
not a cost-effective treatment and has a high budget impact.
To cite this document in English: Groppo, J; Augustovski, F; Alfie, V; Perelli, L; Cantos, J; García Marti, S;
Bardach, A; Pichon Riviere, A; Alcaraz, A; Ciapponi, A . Edaravone in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Health Technology Assessment, Rapid Response Report Nº 924 Buenos Aires, Argentina. April 2023.
ISSN 1668-2793. Available in www.iecs.org.ar
http://www.iecs.org.ar
6
1. Contexto clínico
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad que afecta a las
motoneuronas más común en adultos y se caracteriza por la degeneración progresiva
de las neuronas motoras superiores e inferiores en el cerebro y la médula espinal. La
fisiopatología de la ELA involucra la muerte progresiva de las neuronas, estrés
oxidativo e inflamación.1
La prevalencia se estima entre 0,8 y 8,5 casos cada 100.000 habitantes, mientras que
la incidencia entre 0,31 y 3,2 casos cada 100.000 habitantes, aumentando luego de
los 40 años, con su pico máximo a los 75 años.2 La forma esporádica es la más
frecuente, constituyendo el 90-95% de los casos.3
Las características clínicas de la ELA son la afección combinada de la motoneurona
superior (debilidad, hiperreflexia y espasticidad) y de la motoneurona inferior
(debilidad, atrofia y fasciculaciones), que suele iniciarse en forma asimétrica en los
miembros, siendo esta la forma de presentación en un 70% de los casos.4 Un 25% de
los pacientes inician con síntomas de afección bulbar (disartria o disfagia).3,4 La
enfermedad puede presentar síntomas autonómicos y cognitivos hasta en un 50% de
los pacientes durante su progresión.5
La sobrevida se estima entre los dos y los cinco años desde el inicio de los síntomas.
Las afecciones mortales son la parálisis respiratoria y la disfagia, que requieren
ventilación asistida y gastrostomía, respectivamente.2,3 Los principales factores
pronósticos son la edad, la duración de la enfermedad y la discapacidad medida por
escalas específicas.6
Se requiere de un equipo multidisciplinario para el manejo sintomático de la ELA.
Además de este, existen tratamientos modificadores de la enfermedad. Hasta la
fecha, el riluzol, cuyo mecanismo de acción se atribuiría a la inhibición de la liberación
de glutamato y la inactivación de los canales de sodio voltaje dependientes, es el
único fármaco que ha demostrado eficacia para prolongar la vida entre 3 a 6 meses
en pacientes con ELA.3,7 Es considerado el tratamiento de primera elección para dicha
enfermedad. En los últimos años, se ha postulado edaravona para el tratamiento de la
ELA, dada su capacidad para neutralizarparte de los mecanismos fisiopatológicos de
la enfermedad y retrasar su progresión.
2. Tecnología
La edaravona es un antioxidante y eliminador de radicales libres que ha demostrado
reducir el exceso de estrés oxidativo y la muerte celular. Sin embargo, su mecanismo
de acción exacto en la ELA sigue siendo desconocido. La forma de administración
inicial es una infusión diaria de 60 mg por vía intravenosa (IV) durante 14 días, seguida
de un período sin fármaco de 14 días. Los ciclos de tratamiento posteriores implican
infusiones diarias de 60 mg de edaravona durante 10 días (dentro de un período de
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Aq0b1
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Xptos
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ax3V
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Rjpuz
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ax3V+Rjpuz
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ZJLM
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ax3V+Xptos
https://paperpile.com/c/T1aIRl/mDuJU
https://paperpile.com/c/T1aIRl/q3Aq+ax3V
7
14 días), seguidas de 14 días sin tratamiento. El tiempo de cada infusión IV es de 1
hora.8,9
Los eventos adversos asociados con edaravona endovenoso incluyen hematomas y
alteraciones de la marcha, junto con riesgos más graves como como urticaria, edema,
disnea y reacciones alérgicas a bisulfito de sodio.10
Shimizu y cols. publicaron en 2021 un ECA fase I de bioequivalencia entre la
suspensión oral y la formulación endovenosa (EV) de edaravona en adultos sanos.11
Se incluyeron 42 adultos sanos, 21 recibieron 105 mg de suspensión oral de
edaravona y 21 recibieron 60 mg de edaravona intravenoso. La relación media
geométrica, los perfiles de concentración máxima y la excreción de edaravona
mediante ambas formulaciones se encontraron dentro de los límites de
bioequivalencia, con un IC de 90%. Los pacientes tratados con 60 mg de edaravona
endovenosa pueden cambiarse a 105 mg de edaravona por vía oral con la misma
frecuencia de dosificación.12
La Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA, su sigla del inglés
Food and Drug Administration)13, basada en el ensayo clínico realizado por Tanaka y
cols.14, aprobó en 2017 la edaravona endovenosa y en 2022 la edaravona oral, para
disminuir el deterioro funcional en pacientes con ELA. En 2019, esta droga fue
autorizada temporalmente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla
del inglés European Medicine Agency)15, dado que la empresa productora de la droga
retiró la solicitud de aprobación. El mismo año, la Administración Nacional de
Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en Argentina aprobó el uso
de edaravona EV para su comercialización.16
3. Objetivo
El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la
eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de
Edaravona para pacientes con diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica.
4. Métodos
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en
buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de
revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs),
evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de
práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud.
En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I.
Se buscó con el nombre de la tecnología y sus sinónimos y/o la patología en
International HTA Database (https://database.inahta.org/), Base Regional de Informes
de Evaluación de Tecnologías de la Salud en las Américas (BRISA,
https://sites.bvsalud.org/redetsa/brisa/), Tripdatabase y en los sitios web de
https://paperpile.com/c/T1aIRl/FIqvz+Mhvbz
https://paperpile.com/c/T1aIRl/7YqAg
https://paperpile.com/c/T1aIRl/CCrQ
https://paperpile.com/c/T1aIRl/JQTh
https://paperpile.com/c/T1aIRl/9gVs
https://paperpile.com/c/T1aIRl/bWM6o
https://paperpile.com/c/T1aIRl/yiQT
https://paperpile.com/c/T1aIRl/bZbkL
https://database.inahta.org/
https://sites.bvsalud.org/redetsa/brisa/
https://sites.bvsalud.org/redetsa/brisa/
8
financiadores de salud y de sociedades científicas, así como en los buscadores
genéricos de internet.
La evaluación y selección de los estudios identificados en la búsqueda bibliográfica
fue realizada sobre la base de los criterios presentados en la Tabla 1. Se presenta en
la Figura 1 del Anexo I el diagrama de flujo de los estudios identificados y
seleccionados.
La metodología utilizada en la matriz de valoración y sección de conclusiones se
describe también en el Anexo I.
Tabla 1. Criterios de inclusión. Pregunta PICO.
Población Pacientes adultos con diagnóstico de Esclerosis Lateral Amiotrófica.
Intervención Edaravona más tratamiento habitual
Comparador A. Tratamiento habitual con Riluzol.
B. Tratamiento habitual sin Riluzol.
Resultados (en orden decreciente
de importancia)
Eficacia: sobrevida, calidad de vida, progresión de la enfermedad,
función global, motora, alimentaria y respiratoria, tiempo hasta
gastrostomía y tiempo hasta ventilación asistida.
Seguridad: número de muertes asociadas al tratamiento, incidencia de
eventos adversos graves.
Diseño Revisiones sistemáticas y meta-análisis, ensayos clínicos controlados
aleatorizados, informes de evaluación de tecnologías, evaluaciones
económicas, guías de práctica clínica, políticas de cobertura y
recomendaciones de sociedades científicas.
5. Resultados
Se incluyeron: una RS, una cohorte prospectiva, dos EE, cinco GPC y 16 políticas de
cobertura de uso de edaravona para ELA.
5.1 Eficacia y seguridad
Gao y cols. publicaron en 2023 una revisión sistemática con metaanálisis sobre la
eficacia y seguridad de edaravona intravenoso en pacientes con ELA.17 Se
incluyeron cinco ECAs, con un total de 566 pacientes (297 grupo edaravona y 286
grupo control). Los estudios incluidos fueron realizados en Japón. Los pacientes que
se incluyeron cumplían con los siguientes criterios: edad entre 20 y 75 años;
diagnóstico de ELA (definida, probable o posible); capacidad vital forzada (CVF)
mayor a 60%; diferencia menor a 4 puntos en la escala de calificación funcional de
la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R, su sigla del inglés revised
Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale)18 entre las 12 semanas previas y el
https://paperpile.com/c/T1aIRl/fpPk
https://paperpile.com/c/T1aIRl/kRzA0
9
inicio de los ECAs; y un puntaje entre 1 y 3 de la clasificación de gravedad de ELA
japonesa (1- capaz de trabajar o realizar tareas domésticas; 2- vida independiente
pero incapaz de trabajar; 3- requiere asistencia para la alimentación, higiene y/o
deambulación; 4- presencia de insuficiencia respiratoria, dificultad para toser o
disfagia; y 5- uso de un tubo de traqueotomía, alimentación por tubo o ventilación
de presión positiva de traqueotomía). No se cambió el esquema previo de
tratamiento con Riluzol, ni se realizó análisis de subgrupos entre los pacientes que
no lo consumían al iniciar los estudios. Se observó una diferencia estadísticamente
significativa (Diferencia de medias (DM) 1,33; IC 95%: 0,33 a2,34; p = 0,01) en
ALSFRS-R entre los grupos de edaravona y control. En el grupo de edaravona se
observó una diferencia en cuanto a la fuerza de prensión (DM 0,26; IC 95%: 0,03 a
0,49; p = 0,03) y una diferencia en la puntuación en la escala de Norris modificada
(DM 2,81; IC 95%: 1,18 a 4,43; p<0,01) en comparación con el grupo control. No se
observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para el
cambio en la capacidad vital forzada, la fuerza de pellizco y la puntuación del
cuestionario de evaluación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALSAQ-40, su sigla
del inglés Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire). La incidencia
de eventos adversos en general,eventos adversos graves y el número de muertes
no fue estadísticamente diferente entre ambos grupos. La calidad de la evidencia
fue moderada para las medidas de resultado y baja para los efectos adversos
graves. La heterogeneidad fue alta para todas las medidas de resultados,excepto
para la fuerza de prensión.
Witzel y cols., publicaron en 2022 un estudio de cohorte sobre la eficacia y
seguridad a largo plazo de edaravona EV en pacientes con ELA.19 Se incluyeron 738
pacientes en el emparejamiento por puntaje de propensión. Todos los pacientes
tenían ELA probable o definitiva según los criterios diagnósticos de El Escorial. Los
subgrupos se definieron aplicando los criterios de inclusión del estudio
MCI186-ALS1920 para evaluar si los pacientes habían sido considerados elegibles o
no elegibles. Los análisis finales incluyeron 324 pacientes con ELA (194 recibieron
edaravona EV con Riluzol y 130 recibieron terapia estándar con Riluzol). El resultado
primario fue la progresión de la enfermedad medida por ALSFRS-R. Los resultados
secundarios fueron la probabilidad de supervivencia, el tiempo de ventilación
asistida y el cambio en la progresión de la enfermedad antes y durante el
tratamiento. De los 194 pacientes que iniciaron tratamiento con edaravona
intravenosa; 125 (64%) fueron masculinos, y la mediana de edad fue de 57,5 años
(Rango Intercuartílico (RIC) 50,7-63,8 años). Se observaron efectos adversos en 30
casos (16%), principalmente infecciones en los sitios de infusión y reacciones
alérgicas.. La progresión de la enfermedad, evaluada mediante ALSFRS-R en los 116
pacientes tratados con edaravona durante una mediana de 13,9 meses (RIC 8,9-19,9
meses), no difirió de los 116 pacientes tratados con terapia estándar durante una
mediana de 11,2 meses (RIC 6,4-20,0 meses). Tampoco se observaron diferencias
https://paperpile.com/c/T1aIRl/fDcF
https://paperpile.com/c/T1aIRl/eEnzx
10
significativas en la probabilidad de supervivencia, el tiempo hasta ventilación
asistida y cambios en la progresión de la enfermedad. De manera similar, los
resultados entre los pacientes tratados con edaravona y los pacientes emparejados
no mostraron diferencias dentro de los subgrupos considerados elegibles o no
elegibles. Es posible que la edaravona no ofrezca un beneficio adicional a largo
plazo clínicamente relevante en comparación con el tratamiento estándar.
5.2 Costos de la tecnología
En Argentina, el costo de 10 ampollas de 30 mg de edaravona (para su uso EV),
según la perspectiva del paciente, es de ARS 1.320.096 (pesos argentinos
abril/2023), equivalentes a aproximadamente USD 5.815 (dólares estadounidenses
abril/2023). El costo de venta al público para el primer ciclo durante el primer mes de
tratamiento (14 infusiones diarias y 14 días libres sin tratamiento ) es de ARS
3.696.268, y para los meses posteriores (10 infusiones diarias dentro de los primeros
14 días y 14 días libres de tratamiento) ARS 2.640.190, equivalentes a USD 16.200 y
USD 11.630 (dólares estadounidenses abril/2023) respectivamente.21,22
El costo, desde la perspectiva del paciente, de 60 comprimidos de 50 mg de riluzol,
es de ARS 114.153 (pesos argentinos abril/2023), equivalentes a aproximadamente
USD 502 (dólares estadounidenses abril/2023) por mes de tratamiento.22,23
En el 2019, la agencia canadiense de medicamentos y tecnologías sanitarias
(CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health)
publicó una evaluación económica de edaravona en pacientes con ELA.24 Este
informe concluye que el edaravona no es un tratamiento rentable para los pacientes
con ELA en cualquier etapa de la enfermedad. La relación costo-efectividad
incremental (ICER, su sigla del inglés incremental cost effectiveness ratio) de
edaravona en comparación con el estándar de atención varía de CAD 1.441.000
(CAD, dólar canadiense) por Año de Vida Ajustado por Calidad (AVAC) ganado en
pacientes con ELA en etapa 1 a CAD 3.152.000 por AVAC ganado en pacientes con
etapa 3. En base a esto, los autores establecieron que se requeriría una reducción
del precio del 95% para reducir la relación costo-efectividad incremental a menos de
CAD 200.000 por AVAC ganado en pacientes con ELA en etapa 1, mientras que
incluso con una reducción del precio del 97%, la ICER permanece en más de CAD
200.000 por AVAC para pacientes tratados en otras etapas. El análisis de
sensibilidad indicó que tres factores pueden reducir sustancialmente la rentabilidad
incremental de la edaravona en comparación con el estándar de atención: una
reducción sustancial del precio, un mayor nivel de efectividad en las primeras etapas
de la enfermedad y detener fuertemente la progresión a la ELA en los estadios 2 o 3
de King.
En el 2023, la agencia canadiense de medicamentos y tecnologías sanitarias
(CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health)
https://paperpile.com/c/T1aIRl/xu8u+fLhT
https://paperpile.com/c/T1aIRl/CliZ+fLhT
https://paperpile.com/c/T1aIRl/PNXeU
11
publicó una revisión de reembolso de edaravona oral.25. El costo anual del fármaco
de edaravona oral es de CAD 123.280 (CAD, dólar canadiense) por paciente en el
primer año y CAD 119.600 por paciente en años subsiguientes, igual al costo de
edaravona EV. Cuando se consideran los costos asociados con la administración EV
y los efectos adversos relacionados con la infusión, y se toman en cuenta los costos
de infusión que financia el patrocinador, el edaravona oral es CAD 1.649 menos
costosa por paciente que el edaravona EV en el primer año y CAD 1.105 menos
costoso en los años subsiguientes. Los resultados se basan en información pública.
Desde la perspectiva de un pagador del plan de medicamentos, la incorporación de
edaravona oral estaría asociado con un aumento de presupuesto de CAD
6.266.202 en el año 1, CAD 12.861.092 en el año 2 y CAD 19.582.815 en el año 3.
Con un impacto presupuestario incremental de 3 años de $38.710.109. Al precio
presentado, la viabilidad de la adopción genera incertidumbre dada la diferencia de
impacto presupuestario estimado por el patrocinador y CADTH.
5.3 Guías de práctica clínica y políticas de cobertura
A continuación, se detalla el contenido de las políticas de cobertura, guías de
práctica clínica y recomendaciones de sociedades científicas de diferentes países de
Latinoamérica y el mundo. Para favorecer la comparación, se muestran
sintéticamente en la Tabla 2.
No se realizó un ejemplo de política de cobertura ya que el resultado de este
documento basado en la evidencia científica no avala la utilización de esta
tecnología en ninguna indicación.
La Revista de la Asociación Médica Canadiense (CMAJ, su sigla del inglés Canadian
Medical Association Journal) elaboró una guía de recomendaciones de mejores
prácticas para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en el año 2020,
avalando el uso de edaravona EV, en adición al riluzol, en pacientes con una
duración de la enfermedad menor a 2 años, CVF >80%, todos los subcomponentes
ALSFRS-R con puntajes >2 y que demostraron una disminución constante en la
escala ALSFRS-R durante un intervalo de 3 meses.26
Las otras guías de manejo de esclerosis lateral amiotrófica relevadas, fueron
desarrolladas previamente a la realización de los primeros ECAs sobre edaravone.
Son la de la Academia Estadounidense de Neurología (AAN, su sigla del inglés
American Academy of Neurology) en el año 2009; y de la Federación Europea de
Sociedades Neurológicas (EFNS, su sigla del inglés European Federation of
Neurological Societies) del año 2012, y por lo tanto no mencionan el uso de
edaravona como opción terapéutica. Tampoco lo hacen las guías de práctica clínica
del Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su
sigla del inglés National Institute for Health and Clinical Excellence) del año 2016; ni
https://paperpile.com/c/T1aIRl/lnJf
https://paperpile.com/c/T1aIRl/5Whl5
12
las recomendaciones de mejores prácticas de la revista médica británica (BMJ, su
sigla del inglés British Medical Journal) del año 2023. 27–30
Las financiadoras privadas estadounidenses relevadas, el Centro para servicios de
Medicare y Medicaid (CMS, su sigla del Inglés Centers for Medicare and Medicaid
Services) y la Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, su
sigla delinglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) brindan
cobertura a edaravona para los pacientes que se ajustan a los criterios utilizados en
los ECAs pivotales20: diagnóstico de ELA en los últimos dos años, con una función
respiratoria normal (FVC ≥80%), que puedan vivir de forma independiente o haya
conservado la mayoría de las actividades diarias de 2 puntos o más en cada
elemento individual de la escala de calificación funcional de la ELA.31–34 Además,
CADTH y la financiadora estadounidense Cigna brindan cobertura a la presentación
oral de edaravona.33,35
En los países de Latinoamérica y Europa, esta tecnología no se encuentra cubierta
por los sistemas de salud pública. En Argentina no se encuentra incorporado al
Programa Médico Obligatorio (PMO), ni es plausible de reintegro por el Sistema
Único de Reintegro por Gestión de Enfermedades (SURGE) de la Superintendencia
de Servicios de Salud. 36,37
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ryOCE+T3BmM+J8PV9+sYZ8
https://paperpile.com/c/T1aIRl/eEnzx
https://paperpile.com/c/T1aIRl/pUp9+mfhK+RN7x+zkUW
https://paperpile.com/c/T1aIRl/RN7x+fIwT
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Kq3Q+za3r
13
Tabla 2: Resumen de las políticas de cobertura y recomendaciones relevadas.
POLÍTICAS DE COBERTURA
Financiador o Institución País Año
Edaravona
en ELA
ARGENTINA
Superintendencia de Servicios de Salud (PMO) (#)36 Argentina 2004 NM*
Superintendencia de Servicios de Salud (SURGE) (#)37 Argentina 2023 NM*
OTROS PAÍSES DE LATINOAMÉRICA
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS38 Brasil 2019 NM
Agência Nacional de Saúde Suplementar39 Brasil 2019 NM
Garantías Explícitas en Salud (#)40 Chile 2023 NM*
Plan de Beneficios en Salud (PBS) (#)41 Colombia 2023 NM*
Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos CSG (#)42 México 2017 NM*
Fondo Nacional de Recursos (#)43 Uruguay 2023 NM*
OTROS PAÍSES
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)33 Canadá 2022 Sí*
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA)44 Alemania 2023 NM
Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC)45 Australia 2023 NM
Haute Autorité de Santé (HAS)46 Francia 2023 NM
Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS)32 EE.UU. 2023 Sí
Aetna34 EE.UU. 2023 Sí
Anthem31 EE.UU. 2018 Sí
Cigna35 EE.UU. 2023 Sí*
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA
American Academy of Neurology (AAN)27 EE.UU 2009 NM
European Federation of Neurological Societies (EFNS)29 Europa 2012 NM
Canadian Medical Association Journal (CMAJ)26 Canadá 2020 Sí
National Institute for Health and Care Excellence (NICE)28 Reino Unido 2019 NM
British Medical Journal (BMJ)30
País 2023 NM
Fuente: Elaboración propia en base a las políticas de cobertura y recomendaciones relevadas. En aquellas celdas donde dice NM es
porque la política relevada no hacía mención a la tecnología evaluada o no especifica la indicación para su utilización. En el caso de los
listados positivos (#), se coloca “NM*” en color rojo. Para la cobertura de edaravona EV se coloca “Sí“, en caso de cobertura de ambas
presentaciones (EV y oral) se coloca “Sí*“.
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Kq3Q
https://paperpile.com/c/T1aIRl/za3r
https://paperpile.com/c/T1aIRl/wZcm
https://paperpile.com/c/T1aIRl/LTWR
https://paperpile.com/c/T1aIRl/c92R
https://paperpile.com/c/T1aIRl/XHnc
https://paperpile.com/c/T1aIRl/fuHI
https://paperpile.com/c/T1aIRl/VEgu
https://paperpile.com/c/T1aIRl/RN7x
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Xmgi
https://paperpile.com/c/T1aIRl/Os0J
https://paperpile.com/c/T1aIRl/9Ipg
https://paperpile.com/c/T1aIRl/mfhK
https://paperpile.com/c/T1aIRl/zkUW
https://paperpile.com/c/T1aIRl/pUp9
https://paperpile.com/c/T1aIRl/fIwT
https://paperpile.com/c/T1aIRl/ryOCE
https://paperpile.com/c/T1aIRl/J8PV9
https://paperpile.com/c/T1aIRl/5Whl5
https://paperpile.com/c/T1aIRl/T3BmM
https://paperpile.com/c/T1aIRl/sYZ8
14
Financiamiento
_____________________________________________________________________________
Esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y
empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Conflicto de interés
_____________________________________________________________________________
Los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este documento.
Informe de Respuesta Rápida
_____________________________________________________________________________
Este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se
focaliza principalmente en fuentes secundarias (evaluaciones de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas y
meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica
necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración
propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No
reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la
circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado.
Este documento fue realizado a pedido de las instituciones sanitarias de Latinoamérica que forman parte del consorcio
de evaluación de tecnologías de IECS.
Proceso de Consulta Pública
_____________________________________________________________________________
Con el objeto de que todos los actores relevantes puedan tener la posibilidad de contribuir, hay diferentes instancias de
consulta pública: 1) Primera instancia: equipo IECS publica el inicio de cada documento en la web para que cualquiera
envíe información durante nueve días corridos. 2) Segunda instancia: los actores involucrados tienen la posibilidad de
realizar comentarios breves que consideren muy relevantes sobre la versión borrador preliminar durante un período de
embargo de cinco días hábiles. Estos comentarios pueden ser publicados junto a la versión preliminar en un anexo. 3)
Tercera instancia: los documentos se publican en forma preliminar abierta durante 90 días corridos, para que cualquier
persona u organización pueda realizar comentarios o aportar información. Además, el equipo IECS identifica para cada
tecnología una serie de organizaciones con mayor relación con la tecnología o problema de salud evaluado, a las que
invita a participar activamente. Entre estas se encuentran sociedades científicas, sociedades de pacientes y la industria
productora de la tecnología. Para este documento se identificaron las siguientes organizaciones relacionadas a la
tecnología: Instituto de Previsión Y Seguridad Social de Tucumán; Bagó; Tuteur; Sociedad argentina de Neurología;
Asociación ELA Argentina . Los aportes recibidos son evaluados y tenidos en cuenta para la elaboración de cada
documento. El documento de ETS final es de exclusiva responsabilidad de los autores y del equipo de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias, quien incorporará eventuales modificaciones luego del proceso de consulta pública en el caso de
considerarlo adecuado. La versión final del documento no implica que los actores invitados hayan realizado aportes o
estén de acuerdo con el mismo.
Informe de Respuesta Rápida
___________________________________________________________________________________
Edaravona en esclerosis lateral amiotrófica. - Actualización del documento N° 852
Fecha de realización: Abril de 2023 / ISSN 1668-2793
■ Si Ud. desea contactarnos por sugerencias, correcciones y/o modificaciones, puede comunicarse al
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria a través de los siguientes medios: Tel./Fax: (+54-11) 4777-8767.
Mail: info@iecs.org.ar Formulario de contacto web: http://www.iecs.org.ar/contacto/
■ IECS – Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser
utilizado libremente sólo con fines académicos. Su reproducción por o para organizacionescomerciales
solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto.
mailto:info@iecs.org.ar
http://www.iecs.org.ar/contacto/
15
Anexo I: METODOLOGÍA
La fecha de búsqueda de información fue hasta el 2 de abril de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó
la siguiente estrategia de búsqueda:
(Amyotrophic Lateral Sclerosis [Mesh] OR Amyotrophic Lateral [tiab] OR Gehrig*[tiab] OR Lou-Gehrig*[tiab]
OR Lateral Sclerosis [tiab] OR ALS [tiab] OR Guam [tiab]) AND (edaravone [Mesh] OR edaravona [tiab] OR
edaravona [tiab] OR Radicava [tiab] OR Norphenazone [tiab] OR Norantipyrin*[tiab])
Figura 1: Diagrama de flujo de los estudios identificados y seleccionados
identificadas a través de la
búsqueda bibliográfica en Pubmed
y en CRD (n=247)
Referencias identificadas en
Tripdatabase, financiadores
y buscadores genéricos.
(ETS=0; GPC=5; PC=16)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
––––––––––––
Referencias tamizadas por título y
resumen (n = 53)
Referencias excluidas
(n =44)
Textos completos valorados para
elegibilidad (n=12)
Textos completos
excluidos (n=8)
Estudios incluidos en el reporte
(n=25)
––––––––––––––––––––––
16
Las conclusiones de este documento se acompañan de una matriz que categoriza los resultados
finales en tres dominios:
1. Eficacia y seguridad, basada en la clasificación de GRADE (su sigla del inglés, Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation)
2. Beneficio neto (resultante del beneficio y los efectos adversos), basado en el sistema de
clasificación de IQWiG (del alemán, Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen)
3. Costo-efectividad e impacto presupuestario, basado en una clasificación desarrollada por
IECS.
Las definiciones utilizadas en cada dominio pueden visualizarse en la Tabla 3.
La ponderación de los tres dominios en una escala de colores fue realizada a través de una
metodología de consenso que puede consultarse en https://www.iecs.org.ar/metodosets2. La
interpretación de cada color se presenta en la siguiente figura:
https://www.iecs.org.ar/metodosets2
17
Otros factores a valorar para la toma de decisión: se hace referencia a otros tópicos no
considerados en la matriz que pueden influenciar el proceso de decisión para la
incorporación de la nueva tecnología. Estos valores son diferentes entre distintas
instituciones. Algunos de los factores que suelen ser identificados como prioritarios para
la incorporación de nuevas tecnologías son los siguientes:
■ Carga de enfermedad elevada atribuible a la patología para la que se aplica la
tecnología
■ Equidad
■ Intervenciones preventivas
■ Requerimientos organizacionales y capacidad para alcanzar a toda la población
objetivo
■ Aspectos socio culturales
■ Población destinataria pediátrica o mujeres embarazadas
En el caso de enfermedades poco frecuentes (prevalencia menor o igual a 1 persona
cada 2000) o enfermedades huérfanas (aquellas para las que no existe ningún
tratamiento disponible) se incluye para el análisis evidencia observacional
-principalmente registros- así como evidencia indirecta. El dominio económico en estos
casos considera umbrales de costo-efectividad más elevados.
El color final de la recomendación puede variar un nivel hacia arriba o hacia abajo por
consenso del equipo ampliado de investigadores, teniendo en cuenta todos los factores
anteriormente mencionados.
18
Tabla 3. Matriz de Valoración de Resultados. Dimensiones cardinales incorporadas (A, B, C), y definición de
cada estrato
A) Calidad de la evidencia
Alta Es muy improbable que futuras investigaciones cambien la estimación del efecto
Moderada Es probable que futuras investigaciones puedan cambiar la estimación del efecto
Baja Es muy probable que futuras investigaciones cambien la estimación del efecto
Muy baja - Nula Cualquier estimación del efecto es incierta
La clasificación de la calidad de la evidencia está basada en GRADE (Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. BMJ: British Medical
Journal. 2008;336(7650):924-926). La valoración de la calidad de la evidencia se realiza para la estimación central del beneficio
neto. Diversos factores son tenidos en cuenta para valorar esta dimensión. En ocasiones, si existe un nivel de incertidumbre
importante sobre esta estimación (como intervalo de confianza amplio) o dudas sobre la significancia clínica del beneficio neto,
esto podría afectar la estimación de la calidad de la evidencia. A modo de ejemplo, si la estimación central, basada en estudios de
alta calidad, muestra un beneficio neto clasificado como “Mayor” pero el IC 95% incluye una estimación del beneficio dentro del
rango de “Considerable”, esto podría hacer bajar la Calidad de evidencia de “Alta” a “Moderada”.
B) Beneficio neto
Mayor ■Sobrevida (RR ≤0,85) ó
■Síntomas serios (o severos o complicaciones tardías) y eventos adversos serios/ Calidad
de vida (RR ≤0,75)
Considerable ■Sobrevida (RR >0,85 y ≤ 0,95)
■Síntomas serios (o severos o complicaciones tardías) y eventos adversos serios/ Calidad
de vida (RR >0,75 y ≤0,90)
■Síntomas no serios (o no severos o complicaciones tardías) y eventos adversos no serios
(RR ≤0,80)
Menor ■Sobrevida (RR >0,95 y < 1)
■Síntomas serios (o severos o complicaciones tardías) y eventos adversos serios/ Calidad
de vida (RR >0,90 y <1)
■Síntomas no serios (o no severos o complicaciones tardías) y eventos adversos no serios
(RR >0,80 y ≤0,90)
■Otros beneficios relevantes para el paciente o el sistema de salud (ejemplos: facilidad de
aplicación, comodidad del tratamiento, duración del tratamiento, menor impacto
organizacional, menores días de internación)
Marginal - Nulo -
Incierto - Negativo
■Los beneficios son insignificantes ó no hay beneficio ó el mismo es incierto ó hay
perjuicio.
El beneficio neto es la resultante de los beneficios menos los daños atribuibles a la intervención.
La clasificación fue realizada por IECS en base a la metodología propuesta por el Institute for Quality and Efficiency in Health Care
(IQWiG Methods Resources. IQWiG General Methods. Cologne, Germany. 2015.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0082853/). Estas estimaciones del beneficio son orientativas y son interpretadas
en el contexto de otros factores como el beneficio neto medido en términos absolutos, relevancia clínica de los mismos o historia
natural de la condición. Por ejemplo, un RR o HR para mortalidad <0,85 pero que implica una diferencia en sobrevida menor a tres
meses podría ser interpretado como un beneficio neto “Considerable” o “Menor” en lugar de “Mayor”.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0082853/
19
Tabla 3. Matriz de Valoración de Resultados. Dimensiones cardinales incorporadas (A, B, C), y definición de
cada estrato
C) Costo-efectividad e impacto presupuestario
Favorable ■Existe evidencia de adecuada calidad que muestra que es costo-ahorrativo en Argentina ó
■Existe evidencia de adecuada calidad que muestra que es costo-efectivo* en Argentina y no
representa un alto impacto presupuestario§ ó
■Cumple simultáneamente las siguientes cuatro condiciones: 1) el costo incremental respecto
a su comparador no es elevado¥, 2) la población afectada es pequeña£, 3) la relación entre
el tamaño del beneficio neto y el costo sugiere que podría ser costo-efectivo, y 4) no
representa un alto impacto presupuestario§.
Incierto No cumple criterios para Favorable o para No favorable (esto incluye intervenciones
costo-efectivas con impacto presupuestario elevado).
No favorable ■Existe evidencia de adecuada calidad que muestra que no es costo-efectivo en Argentina ó
■Si bien no existe evidencia de adecuada calidad sobre su costo-efectividad en Argentina, hay
suficientes elementos para pensar que NO sería costo-efectivo (por ejemplo el costo es alto
en relación a su comparador y la relación entre el costo de la intervención y el tamaño del
beneficio neto es claramente desfavorable –por ejemplo mayor a 3 PIB por año de vida o
AVAC (año de vida ajustado por calidad); hay evidenciade que no es costo-efectivo en otros
países; o fue explícitamente excluido de la cobertura de otros sistemas de salud por su
impacto presupuestario y/o falta de costo-efectividad)
*Costo-efectivo: se considera que una tecnología es costo-efectiva para Argentina si existen estudios realizados para el país
considerados de buena calidad que estimen valores igual o menor a 1 producto bruto interno (PBI) per cápita por año ganado
o AVAC (2 PIB en caso de enfermedades poco frecuentes)
§Alto impacto presupuestario: el impacto presupuestario anual esperado de incorporar la nueva tecnología es superior a 15
gastos anuales en salud per cápita cada 100.000 personas (representa un aumento en el gasto en salud superior al 0,015%).
¥Elevado costo incremental respecto a su comparador: superior a un gasto anual per cápita en salud en Argentina, o
superior a un 25% del monto anual que se considera como catastrófico para un hogar (según definición OMS, que considera
gasto catastrófico a un gasto mayor al 40% de los gastos no básicos de un hogar).
£Población afectada pequeña: hasta 15 casos cada 100.000 habitantes.
Este documento fue realizado en base a la plantilla versión 07/2021. Para más información ver: www.iecs.org.ar/metodosETS
http://www.iecs.org.ar/metodosETS
20
Anexo III: ESCALAS-CLASIFICACIONES
Escala revisada de calificación de ELA (ALSFRS-R, del inglés revised Amyotrophic Lateral
Sclerosis Rating Scale) versión en español. 47
Se puntúa en el rango de 0 a 48; las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro.
De forma global, la diferencia mínima clínicamente significativa se considera de más de 2
puntos.
1) Lenguaje
4. Procesos del habla normales.
3. Trastornos del habla detectables.
2. Habla inteligible con repeticiones.
1. Habla complementada con comunicación no verbal.
0. Pérdida del habla útil.
2) Salivación
4. Normal.
3. Aunque leve, definitivo exceso de saliva en la boca,
puede haber sialorrea nocturna mínima.
2. Exceso de saliva moderado, puede haber sialorrea mínima.
1. Exceso marcado de saliva con algo de sialorrea.
0. Sialorrea marcada, requiere pañuelo constantemente.
3) Deglución
4. Hábitos alimenticios normales.
3. Problemas alimenticios tempranos, ahogamientos ocasionales.
2. Requiere cambios en la consistencia de la dieta.
1. Necesita alimentación a través de tubos suplementarios.
0. NPO (Nil Per Os) Alimentación exclusivamente enteral o parenteral.
4) Escritura
4. Normal.
3. Un poco lenta y torpe, todas las palabras son legibles.
2. No todas las palabras son legibles.
1. Capaz de sostener una pluma, pero no de escribir.
0. Incapaz de sostener una pluma.
5a) Cortado de comida y uso de utensilios (pacientes sin gastrostomía)
4. Normal.
3. Algo lento y torpe, no necesita ayuda.
2. Puede cortar la mayoría de las comidas, lento y torpe, requiere algo de ayuda.
1. La comida requiere ser cortada por alguien más, aún puede alimentarse lentamente.
0. Necesita ser alimentado.
5b) Cortado de comida y uso de utensilios (pacientes con gastrostomía)
https://paperpile.com/c/T1aIRl/F8eGO
21
4. Normal.
3. Torpe, puede manejar todos los utensilios.
2. Requiere algo de ayuda con cierres y broches
1. Aporta poca ayuda para el cuidador
0. Incapaz de realizar ningún aspecto de la tarea.
6) Vestido e higiene
4. Normal.
3. Capaz de autocuidado con eficiencia disminuida.
2. Requiere ayuda intermitente o métodos sustitutos.
1. Requiere ayuda de cuidador para autocuidado.
0. Dependencia total.
7) Voltearse en la cama y ajustar las cobijas
4. Normal.
3. Algo lento y torpe, no necesita ayuda.
2. Puede voltearse solo o ajustar las sábanas con dificultad.
1. Puede comenzar a voltearse sin terminar, no puede ajustar las sábanas.
0. Dependencia total.
8) Caminar
4. Normal.
3. Dificultad temprana para la deambulación.
2. Puede caminar con ayuda.
1. Sólo movimiento funcional no ambulatorio.
0. No hay movimiento voluntario de piernas.
9) Subir escaleras
4. Normal.
3. Lento.
2. Moderadamente inestable o fatiga.
1. Requiere ayuda.
0. No puede.
10) Disnea
4. Ninguna.
3. Ocurre cuando camina.
2. Ocurre con uno o más: comer, bañarse y vestirse.
1. Ocurre en descanso ya sea sentado o acostado.
0. Dificultad significativa, se considera soporte mecánico.
11) Ortopnea
4. Ninguna.
3. Un poco de dificultad al dormir, disnea diurna, no siempre requiere de dos
almohadas.
2. Requiere de almohadas extra para dormir (>2)
1. Sólo puede dormir sentado.
0. Incapaz de dormir.
12) Insuficiencia respiratoria
22
4. Ninguna.
3. Uso intermitente de BiPAP
2. Uso continuo de BiPAP por las noches.
1. Uso continuo de BiPAP día y noche.
0. Ventilación mecánica invasiva por medio de intubación/traqueotomía.
23
Referencias
1. Talbott EO, Malek AM, Lacomis D. The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis.
Handb Clin Neurol. 2016;138:225-238.
2. Pérez Akly M, Schiava M, Melcom M, et al. Estudio epidemiológico multicéntrico sobre
esclerosis lateral amiotrófica en la Ciudad de Buenos Aires. Neurología Argentina.
2019;9(4):225-230.
3. Carmel A. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Practice Essentials, Background,
Pathophysiology. Accessed April, 2023. https://emedicine.medscape.com/
4. Van Es MA, Hardiman O, Chio A, et al. Seminar Amyotrophic lateral sclerosis.
www.thelancet.com. 2017;390. doi:10.1016/S0140-6736(17)31287-4
5. Elman L., McCluskey L.,Quinn C. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and
other forms of motor neuron disease. UpToDate. Accessed May 5, 2023.
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-
other-forms-of-motor-neuron-disease
6. Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet.
2011;377(9769):942-955.
7. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. Longo DL, ed. N Engl J Med.
2017;377(2):162-172.
8. Chen JJ. Overview of Current and Emerging Therapies for Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Am J Manag Care. 2020;26:S191-S197.
9. Mitsubishi Tanabe Pharma. INDICATIONS AND USAGE RADICAVA. Published online
2017:1-10.
10. Bioprofarma Bagó S.A. Antixan® Edaravona.
11. Shimizu H, Nishimura Y, Shiide Y, et al. Bioequivalence Study of Oral Suspension and
Intravenous Formulation of Edaravone in Healthy Adult Subjects. Clin Pharmacol Drug
Dev. 2021;10(10):1188-1197.
12. Lexicomp, Inc. Edaravone: Drug information. UpToDate. Accessed April 26, 2023.
https://www.uptodate.com/contents/edaravone-drug-information
13. Center for Drug Evaluation, Research. FDA Approves Oral Form for the treatment of
adults with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). U.S. Food and Drug Administration.
Accessed May 4, 2023.
https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-oral-form-treatment-a
dults-amyotrophic-lateral-sclerosis-als
14. Tanaka M, Sakata T, Palumbo J, Akimoto M. A 24-Week, Phase III, Double-Blind,
Parallel-Group Study of Edaravone (MCI-186) for Treatment of Amyotrophic Lateral
Sclerosis (ALS) (P3.189). Neurology. 2016;86(16 Supplement).
15. EMA. Radicava: Withdrawn application. European Medicines Agency. Published May 29,
2019. Accessed April 26, 2023.
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Aq0b1
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Aq0b1
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xptos
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xptos
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xptos
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ax3V
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ax3V
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ax3V
https://emedicine.medscape.com/
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Rjpuz
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Rjpuz
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31287-4
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ZJLM
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ZJLM
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease?search=ALS&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease?search=ALS&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
http://paperpile.com/b/T1aIRl/mDuJUhttp://paperpile.com/b/T1aIRl/mDuJU
http://paperpile.com/b/T1aIRl/q3Aq
http://paperpile.com/b/T1aIRl/q3Aq
http://paperpile.com/b/T1aIRl/FIqvz
http://paperpile.com/b/T1aIRl/FIqvz
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Mhvbz
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Mhvbz
http://paperpile.com/b/T1aIRl/7YqAg
http://paperpile.com/b/T1aIRl/CCrQ
http://paperpile.com/b/T1aIRl/CCrQ
http://paperpile.com/b/T1aIRl/CCrQ
http://paperpile.com/b/T1aIRl/JQTh
https://www.uptodate.com/contents/edaravone-drug-information?search=edaravone&source=panel_search_result&selectedTitle=1~7&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1
http://paperpile.com/b/T1aIRl/9gVs
http://paperpile.com/b/T1aIRl/9gVs
http://paperpile.com/b/T1aIRl/9gVs
https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-oral-form-treatment-adults-amyotrophic-lateral-sclerosis-als
https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-oral-form-treatment-adults-amyotrophic-lateral-sclerosis-als
http://paperpile.com/b/T1aIRl/bWM6o
http://paperpile.com/b/T1aIRl/bWM6o
http://paperpile.com/b/T1aIRl/bWM6o
http://paperpile.com/b/T1aIRl/yiQT
http://paperpile.com/b/T1aIRl/yiQT
24
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/radicava
16. ANMAT. Edaravone. Published 2019.
http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/junio_2019/Dispo_MSYDS_4961-19.pdf
17. Gao M, Zhu L, Chang J, et al. Safety and Efficacy of Edaravone in Patients with
Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Drug
Investig. 2023;43(1):1-11.
18. Cedarbaum J, Stambler N, Malta E, et al. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating
scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group
(Phase III). J Neurol Sci. 1999;169(1-2):13-21.
19. Witzel S, Maier A, Steinbach R, et al. Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous
Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis.
JAMA Neurol. 2022;79(2):121-130.
20. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral
sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol.
2017;16(7):505-512.
21. EDARACUT PRECIO. Accessed May 5, 2023.
https://www.alfabeta.net/precio/edaracut.html
22. Banco Central de la República Argentina. Accessed May 2023. https://www.bcra.gob.ar/
23. RILUZOLE PRECIO. Accessed May 5, 2023. https://www.alfabeta.net/precio/riluzole.html
24. CADTH. Pharmacoeconomic Review Report for Radicava. 2019;(January):1-40.
25. CADTH Reimbursement Review. Edaravone Oral Suspension (Radicava).
https://www.cadth.ca/sites/default/files/DRR/2022/SR0727-Radicava_combined.pdf
26. Shoesmith C, Abrahao A, Benstead T, et al. Canadian best practice recommendations for
the management of amyotrophic lateral sclerosis. CMAJ. 2020;192(46):E1453-E1468.
27. AAN Summary of Evidence-Based Guideline for CLINICIANS THE CARE OF THE PATIENT
WITH AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS: MULTIDISCIPLINARY CARE, SYMPTOM
MANAGEMENT, AND COGNITIVE/BEHAVIORAL IMPAIRMENT.
28. NICE. Motor Neurone Disease: Assessment and Management. NICE guideline NG42
Methods, evidence and recommendations. 2016;(February):1-319.
29. Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD, et al. EFNS guidelines on the Clinical
Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) - revised report of an EFNS task
force. Eur J Neurol. 2012;19(3):360-375.
30. Amyotrophic lateral sclerosis. Accessed April 26, 2023.
https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/330
31. Anthem. Edaravone (Radicava) for ALS. Med Lett Drugs Ther. 2017;59(1533):180-182.
32. Billing and Coding: Complex Drug Administration Coding. Accessed May 5, 2023.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/radicava
http://paperpile.com/b/T1aIRl/bZbkL
http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/junio_2019/Dispo_MSYDS_4961-19.pdf
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fpPk
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fpPk
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fpPk
http://paperpile.com/b/T1aIRl/kRzA0
http://paperpile.com/b/T1aIRl/kRzA0
http://paperpile.com/b/T1aIRl/kRzA0
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fDcF
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fDcF
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fDcF
http://paperpile.com/b/T1aIRl/eEnzx
http://paperpile.com/b/T1aIRl/eEnzx
http://paperpile.com/b/T1aIRl/eEnzx
http://paperpile.com/b/T1aIRl/xu8u
https://www.alfabeta.net/precio/edaracut.html
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fLhT
https://www.bcra.gob.ar/
http://paperpile.com/b/T1aIRl/CliZ
https://www.alfabeta.net/precio/riluzole.html
http://paperpile.com/b/T1aIRl/PNXeU
http://paperpile.com/b/T1aIRl/lnJf
https://www.cadth.ca/sites/default/files/DRR/2022/SR0727-Radicava_combined.pdf
http://paperpile.com/b/T1aIRl/5Whl5
http://paperpile.com/b/T1aIRl/5Whl5
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ryOCE
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ryOCE
http://paperpile.com/b/T1aIRl/ryOCE
http://paperpile.com/b/T1aIRl/T3BmM
http://paperpile.com/b/T1aIRl/T3BmM
http://paperpile.com/b/T1aIRl/J8PV9
http://paperpile.com/b/T1aIRl/J8PV9
http://paperpile.com/b/T1aIRl/J8PV9
http://paperpile.com/b/T1aIRl/sYZ8
https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/330
http://paperpile.com/b/T1aIRl/pUp9
http://paperpile.com/b/T1aIRl/mfhK
25
https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/
33. Edaravone. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Accessed
May 5, 2023. https://www.cadth.ca/edaravone-0
34. Edaravone (Radicava) for ALS. Med Lett Drugs Ther. 2017;59(1533):180-182.
35. Edaravone. Cigna.
https://static.cigna.com/assets/chcp/pdf/coveragePolicies/pharmacy/ip_0176_coveragep
ositioncriteria_edaravone.pdf
36. Programa Médico Obligatorio (P.M.O.); Superintendencia de Servicios de Salud; Ministerio
de Salud. Accessed May 5, 2023.
https://www.argentina.gob.ar/sssalud/programa-medico-obligatorio
37. SISTEMA ÚNICO DE REINTEGRO POR GESTIÓN DE ENFERMEDADES (SURGE).
SUPERINTENDENCIA DE SERVICIOS DE SALUD. Accessed April 28, 2023.
https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-731-2023-381402/tex
to
38. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde.
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Lateral Amiotrófica.
https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2019/relatorio_pcdt_escleros
e_lateral_amiotrofica.pdf/view
39. Agência Nacional de Saúde Suplementar. DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA
COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR (RN 465/2021).
https://www.gov.br/ans/pt-br/arquivos/assuntos/consumidor/o-que-seu-plano-deve-cobrir/
Anexo_II_DUT_2021_RN_465.2021_TEA.AL.pdf/view
40. Garantías Explícitas en Salud (GES). Accessed May 5, 2023.
http://www.supersalud.gob.cl/difusion/665/w3-propertyvalue-1962.html
41. de Colombia M de S y. PS. Plan de Beneficios en Salud (PBS). Accessed May 5, 2023.
https://www.minsalud.gov.co/salud/POS/Paginas/plan-obligatorio-de-salud-pos.aspx
42. Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos - Consejo de Salubridad General . México.
Accessed May 5, 2023.
http://www.csg.gob.mx/contenidos/priorizacion/cuadro-basico/med/catalogos.html
43. Fondo Nacional de Recursos - Uruguay. Accessed May 5, 2023. http://www.fnr.gub.uy/
44. Startseite - Gemeinsamer Bundesausschuss. Accessed May 5, 2023.
https://www.g-ba.de/
45. Louis WJ, O’Callaghan CJ, Krum H, Mander AG, Louis ES. Pharmaceutical Benefits
Scheme (PBS). Med J Aust. 1994;160(5):306-307.
46. Haute Autorité de Santé; Rechercher une recommandation, un avis. Accessed January 7,
2023.
https://www.has-sante.fr/jcms/fc_2875208/fr/rechercher-une-recommandation-un-avis
47. Campos TS, Rodríguez-Santos F, Esteban J, Vázquez PC, Mora Pardina JS, Carmona AC.
Spanish adaptation of the revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale
https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/view/article.aspx?articleid=58533&ver=43&keyword=J1301&keywordType=starts&areaId=all&docType=NCA%2cCAL%2cNCD%2cMEDCAC%2cTA%2cMCD%2c6%2c3%2c5%2c1%2cF%2cP&contractOption=all&sortBy=updated&bc=1
http://paperpile.com/b/T1aIRl/RN7x
http://paperpile.com/b/T1aIRl/RN7x
https://www.cadth.ca/edaravone-0
http://paperpile.com/b/T1aIRl/zkUW
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fIwThttps://static.cigna.com/assets/chcp/pdf/coveragePolicies/pharmacy/ip_0176_coveragepositioncriteria_edaravone.pdf
https://static.cigna.com/assets/chcp/pdf/coveragePolicies/pharmacy/ip_0176_coveragepositioncriteria_edaravone.pdf
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Kq3Q
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Kq3Q
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Kq3Q
https://www.argentina.gob.ar/sssalud/programa-medico-obligatorio
http://paperpile.com/b/T1aIRl/za3r
http://paperpile.com/b/T1aIRl/za3r
https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-731-2023-381402/texto
https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-731-2023-381402/texto
http://paperpile.com/b/T1aIRl/wZcm
http://paperpile.com/b/T1aIRl/wZcm
https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2019/relatorio_pcdt_esclerose_lateral_amiotrofica.pdf/view
https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2019/relatorio_pcdt_esclerose_lateral_amiotrofica.pdf/view
http://paperpile.com/b/T1aIRl/LTWR
http://paperpile.com/b/T1aIRl/LTWR
https://www.gov.br/ans/pt-br/arquivos/assuntos/consumidor/o-que-seu-plano-deve-cobrir/Anexo_II_DUT_2021_RN_465.2021_TEA.AL.pdf/view
https://www.gov.br/ans/pt-br/arquivos/assuntos/consumidor/o-que-seu-plano-deve-cobrir/Anexo_II_DUT_2021_RN_465.2021_TEA.AL.pdf/view
http://paperpile.com/b/T1aIRl/c92R
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/c92R
http://www.supersalud.gob.cl/difusion/665/w3-propertyvalue-1962.html
http://paperpile.com/b/T1aIRl/XHnc
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/XHnc
https://www.minsalud.gov.co/salud/POS/Paginas/plan-obligatorio-de-salud-pos.aspx
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fuHI
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/fuHI
http://www.csg.gob.mx/contenidos/priorizacion/cuadro-basico/med/catalogos.html
http://paperpile.com/b/T1aIRl/VEgu
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
http://paperpile.com/b/T1aIRl/VEgu
http://www.fnr.gub.uy/
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Xmgi
https://www.g-ba.de/
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Os0J
http://paperpile.com/b/T1aIRl/Os0J
http://paperpile.com/b/T1aIRl/9Ipg
http://paperpile.com/b/T1aIRl/9Ipg
https://www.has-sante.fr/jcms/fc_2875208/fr/rechercher-une-recommandation-un-avis
http://paperpile.com/b/T1aIRl/F8eGO
http://paperpile.com/b/T1aIRl/F8eGO
26
(ALSFRS-R). Amyotroph Lateral Scler. 2010;11(5):475-477.
http://paperpile.com/b/T1aIRl/F8eGO