Lahera-2009-Artículo-Hipertensión

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EDITORIAL
Interacciones entre los inhibidores de la ciclooxigenasa 
y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina
V. Lahera
Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
Aceptado para su publicación el 24 de julio de 2008.
La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-endoperóxido 
sintasa, es una proteína de membrana que cataliza la for-
mación de diversos prostanoides a partir del ácido araqui-
dónico, y es inhibida por los antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINE). En la actualidad se conocen dos isoformas de 
la COX: la COX-1 y la COX-2, que difieren mínimamente en 
su secuencia de aminácidos y tienen sitios activos idénti-
cos1.
La COX-1 se encuentra asociada al retículo endoplásmico 
de las células, y se considera que es una isoforma constitu-
tiva de todos los tejidos; sin embargo, se ha demostrado 
que también se puede inducir bajo ciertas circunstancias. 
La COX-1 participa en la producción de prostaglandinas que 
intervienen en procesos fisiológicos y homeostáticos, como 
la protección del epitelio gástrico, el mantenimiento del 
flujo renal, la regulación de la agregación plaquetaria y la 
migración de neutrófilos. Los productos derivados de la in-
ducción de la COX-1 participan tanto en la respuesta infla-
matoria como en el dolor asociado a los procesos inflamato-
rios.
La COX-2 es un enzima fundamentalmente inducible que 
media los procesos inflamatorios y participa en la señaliza-
ción por prostanoides, aunque también se ha demostrado 
que es constitutiva en el sistema nervioso central y en el 
riñón. La expresión de la COX-2 se induce por mediadores 
inflamatorios, como el interferón γ , TNFα, la interleucina 
1β, etc., en diversas células (monocitos, macrófagos, célu-
las endoteliales, sinoviocitos, condroicitos y osteoblastos) y 
tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, es-
tómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por pro-
cesos neoplásicos). Sin embargo, también se ha demostrado 
la expresión constitutiva de la COX-2 en el endotelio vascu-
lar, el riñón, el tracto gastrointestinal y el aparato repro-
ductor femenino. Por tanto, parece que la clasificación que 
considera la COX-1 como enzima constitutiva y fisiológica, y 
la COX-2 como inducible con participación en procesos in-
flamatorios no está ya totalmente vigente1,2.
Se ha propuesto la existencia de una tercera isoforma, la 
COX-3, con secuencia similar a la COX-2, pero con funciones 
propias de la COX-1, la cual ha sido identificada en el cere-
bro y en el corazón1.
En los últimos años el uso de los AINE ha aumentado mu-
cho, probablemente debido a la elevada incidencia de las 
patologías osteoarticulares que afectan especialmente a la 
población de edad avanzada2-4. Muchas de estas personas 
son a su vez pacientes hipertensos y con otros factores de 
riesgo vascular asociados, por lo que el uso concomitante 
de fármacos antihipertensivos y AINE es frecuente en la ac-
tualidad. La mayoría de los AINE tradicionales son no selec-
tivos, e inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Su uso se 
asocia frecuentemente con daño gastrointestinal debido a 
la pérdida de protección por la inhibición de la síntesis de 
prostaglandinas en la mucosa gástrica3,4. A final de la déca-
da de 1990 se introdujeron para su uso terapéutico en pa-
cientes con artritis reumatoide y osteoartritis los nuevos 
inhibidores selectivos de la COX-2, con objeto de reducir 
los procesos inflamatorios agudos. Además, los inhibidores 
selectivos de la COX 2 han demostrado efectos analgésicos 
y antipiréticos similares a los de los AINE tradicionales, pero 
con menos efectos adversos sobre la mucosa gástrica2-4. Po-
cos años después de la introducción de estos medicamentos 
se detectó que podían producir efectos cardiovasculares 
adversos cuando se administraban a dosis elevadas durante 
Hipertens riesgo vasc. 2009;26(2):53-55
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Hipertensión
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Caso clínico
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y F. Álvarez-Ude
Resúmenes
In memoriam
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Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-
Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial
Volumen 26, Número 1, Enero-Febrero 2009
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y riesgo vascular
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Correo electrónico: vlahera@med.ucm.es
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tiempo prolongado, hecho por el que algunos fueron retira-
dos del mercado5,6. En pacientes hipertensos, diversos estu-
dios han demostrado que el uso de AINE (selectivos o no 
selectivos) se asocia a cifras de presión arterial (PA) más 
elevadas, lo cual parece ser debido a sus efectos renales y, 
quizás, vasculares7. Los AINE pueden aumentar la retención 
hidrosalina como consecuencia de la inhibición de las pros-
taglandinas renales (PGE2 y PGI2 principalmente), que parti-
cipan en la regulación de la función renal y tienen acción 
diurética y natriurética. Este efecto es especialmente rele-
vante en pacientes mayores, en los que la función renal es 
muy dependiente de la acción de estas prostaglandinas, 
que contrarrestan los efectos de la angiotensina II sobre 
distintos segmentos de la nefrona. El aumento de la PA ob-
servado en pacientes tratados con AINE también podría ser 
debido a la inhibición de las prostaglandinas a nivel endote-
lial. Sin embargo, la participación de éstas, incluida la PGI2, 
en la regulación del tono vasomotor de las arteriolas y arte-
rias de resistencia es bastante escasa y existen dudas razo-
nables sobre su relevancia en la regulación de la resistencia 
periférica total. Hay que destacar que la frecuencia de ac-
cidentes trombóticos, especialmente infarto de miocardio, 
parece ser mayor con inhibidores selectivos de COX-2 que 
con AINE no selectivos. Un análisis posterior mostró que el 
riesgo relativo de presentar otros eventos vasculares (angi-
na inestable, paro cardíaco, muerte súbita, accidente vas-
cular cerebral isquémico o accidente isquémico transitorio) 
era también superior en los pacientes tratados con inhibi-
dores selectivos de COX-2. El consumo de AINE en pacientes 
mayores también se asocia con un mayor riesgo de hospita-
lización por insuficiencia cardíaca, por lo que su empleo 
debe ser cauteloso5,6.
Debido a su efecto inhibidor de la síntesis de prostanoi-
des, los AINE pueden interaccionar con fármacos antihiper-
tensivos, especialmente aquellos en cuyo mecanismo de 
acción intervienen estos compuestos, es decir los inhibido-
res de la enzima conversiva de angiotensina (IECA) y los an-
tagonistas del receptor tipo 1 (AT1) de angiotensina II (ARA-
II). Los efectos de los IECA se deben no sólo a una inhibición 
de la síntesis de angiotensina II (AII), sino a un aumento de 
la disponibilidad de bradiquinina8. A su vez la bradiquininalibera óxido nítrico (NO) y PGI2 de las células endoteliales, 
por lo que, en última instancia, estos dos factores vasodila-
tadores se consideran mediadores de las acciones de los 
IECA9. Las acciones de los ARA-II dependen fundamental-
mente del bloqueo de las acciones dependientes de la esti-
mulación de los receptores AT1 por la AII. Cuando se impide 
la unión de la AII a los receptores AT1, ésta puede unirse a los 
receptores AT2, que ejercen acciones opuestas a los AT1. Se 
ha demostrado10,11 que las acciones producidas por la esti-
mulación de los receptores AT2 están mediadas también por 
NO y PGI2. Además, la AII puede convertirse en A(1-7) por 
acción de la ECA 2, y parece ser que los ARA-II aumentan la 
producción de este péptido. Las acciones de la A(1-7) son 
dependientes de su interacción con el receptor mas o por el 
receptor AT(1-7), que también parece estar mediado, al me-
nos en parte, por el NO y la PGI2. Por todo ello, es fácil en-
tender que la inhibición de la síntesis de los prostaglandinas 
vasodilatadoras y natriuréticas como la PGE2 y la PGI2, como 
consecuencia de la administración de AINE, puede reducir 
los efectos de los IECA y los ARA-II. Es importante mencionar 
que la AII también estimula la producción de otros prosta-
noides como la PGH2 y el tromboxano A2 (TXA2) a través de la 
estimulación del receptor AT1
12. Teniendo en cuenta que es-
tos compuestos son vasoconstrictores, antinatriuréticos y 
proagregantes plaquetarios, tanto la inhibición de la síntesis 
de AII con los IECA como el bloqueo del receptor AT1, con 
ARA-II se consideran mecanismos adicionales de estas dos 
familias de fármacos. Por tanto, la inhibición de la COX po-
dría, al menos teóricamente, reducir también los efectos de 
los IECA y los ARA-II como consecuencia de la inhibición de la 
síntesis de la PGH2 y TXA2
12.
En el presente número de la revista Alonso et al publican 
un artículo sobre un estudio clínico en el que se evaluaron 
las consecuencias de la administración aguda de un AINE no 
selectivo (indometacina) y un inhibidor selectivo de la COX-
2 (rofecoxib) en los efectos agudos de captopril sobre la 
vasodilatación mediada por flujo (VMF) y el efecto antihi-
pertensivo de éste en pacientes hipertensos. En el estudio 
los autores no observan ningún efecto agudo de los IECA ni 
los AINE sobre la VMF, que es dependiente de NO. Este resul-
tado es, en cierta medida, sorprendente, ya que, como se 
ha mencionado previamente, tanto el NO como la PGI2 son 
mediadores de los efectos de los IECA, y numerosos estudios 
han demostrado previamente que el tratamiento con IECA 
aumentan la vasodilatación dependiente de NO en pacien-
tes hipertensos. Los autores argumentan que algunos estu-
dios previos señalan que el aumento de la vasodilatación 
dependiente de NO de los IECA es sólo un efecto que se 
observa con tratamientos prolongados. El reducido número 
de pacientes utilizado, junto con la variabilidad de las de-
terminaciones de VMF, pudiera ser la causa de estos resul-
tados. La determinación de la VMF por ultrasonografía do-
ppler es una técnica que tiene gran variabilidad, por lo que 
es frecuente obtener un rango de valores amplio y, por tan-
to, una dispersión de los resultados13,14.
En el estudio también se observa que una dosis única de 
indometacina, pero no de rofecoxib, provocó un incremen-
to transitorio de la presión arterial, lo cual sugiere una dis-
minución de la generación vascular de prostaglandinas va-
sodilatadoras dependientes de COX-1 y señala la importancia 
de éstas en la regulación del tono vasomotor basal de pa-
cientes hipertensos8,9. Por otro lado, los resultados indican 
que la producción basal de prostanoides vasoconstrictores 
no es relevante para la resistencia periférica, al menos en 
las circunstancias experimentales actuales, ya que, de ser-
lo, se habría observado una disminución de la PA, en lugar 
de un aumento. Además, el estudio indica que la indometa-
cina, pero no el rofecoxib, redujo de manera muy marcada 
el efecto hipotensor agudo de captopril, indicando la im-
portancia de la producción endotelial de PGI2 dependiente 
de la COX-1, en los efectos vasculares agudos de captopril. 
En conjunto, el artículo de Alonso et al indica la relevancia 
de los prostanoides vasodilatdores derivados de la COX-1, 
pero no de la COX-2, en las acciones vasculares agudas de 
captopril. A la vista de estos resultados, los autores sugie-
ren que los pacientes hipertensos tratados con IECA que ne-
cesiten tratamiento concomitante de AINE podrían benefi-
ciarse del uso de inhibidores selectivos de la COX-2. Sin 
embargo, debido a los antecedentes ya mencionados sobre 
el aumento de riesgo de accidentes vasculares diversos en 
tratamientos prolongados con estos inhibidores, es necesa-
Interacciones entre los inhibidores de la ciclooxigenasa y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina 55
rio realizar estudios a largo plazo que permitan confirmar 
los resultados del artículo, y sobre todo la seguridad del uso 
de los inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes hiper-
tensos.
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