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ciclo de conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES SPRINGER NATURE 12.ª edición SENSORES BIOMIMÉTICOS Su uso y potencial en Medicina BIOMIMETIC SENSORS Their use and potential in Medicine ciclo de 12.a edición conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES SPRINGER NATURE Madrid, 6 de febrero de 2020 FUNDACIÓN RAMÓN ARECES Vitruvio, 5 • 28006 Madrid SENSORES BIOMIMÉTICOS Su uso y potencial en medicina BIOMIMETIC SENSORS Their use and potential in medicine © Fundación Ramón Areces Vitruvio, 5 - 28006 Madrid (España) www.fundacionareces.es © 2020 Springer Healthcare Ibérica, part of Springer Nature group Rosario Pino, 14 - 4ª planta 28020 Madrid (España) Tel.: +34 91 555 40 62 www.springerhealthcare.com www.springernature.com Depósito legal: M-13404-2020 Impreso en España – Printed in Spain 3 SENSORES BIOMIMÉTICOS Su uso y potencial en medicina presentación Federico Mayor Zaragoza __________________________________________________________________ 7 Soledad Santos __________________________________________________________________________ 8 introducción Erika Pastrana __________________________________________________________________________ 9 conferencias Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral Prof. George Malliaras ___________________________________________________________________ 15 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana Maiques __________________________________________________________________________ 21 Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell Cargol ___________________________________________________________________ 27 Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades Dra. Rabia Tugce Yazicigil ________________________________________________________________ 33 debate Prof. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil _________________________ 39 BIOMIMETIC SENSORS Their use and potential in medicine presentation Federico Mayor Zaragoza _________________________________________________________________ 47 Soledad Santos _________________________________________________________________________ 48 introduction Erika Pastrana _________________________________________________________________________ 49 lectures New materials and devices for interfacing with the brain Prof. George Malliaras ___________________________________________________________________ 55 Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy Ana Maiques __________________________________________________________________________ 61 Sensors based on the skin microbiome Dr. Marc Güell Cargol ___________________________________________________________________ 67 Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis Dr. Rabia Tugce Yazicigil __________________________________________________________________ 73 Debate Prof. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil __________________________ 79 ÍNDICE 5 Se n so re s b io m im ét ic o s. S u u so y p o te n ci al e n m ed ic in a p re se nt ac ió n Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces, Madrid Soledad Santos Directora Editorial de España y Portugal, Springer Healthcare, a Springer Nature Business 7 Me complace acompañar a Soledad Santos, que hablará de las líneas generales de esta edición del ciclo de conferencias y debates. Es la decimosegunda ocasión en la que contamos con la colaboración de Springer Nature para realizar esta actividad, siendo un placer recibirles en la Fundación Ramón Areces. En esta 12.ª conferencia hemos reunido a expertos en ingeniería, biomedicina y bioética para discutir las novedades en el desarrollo de dispositivos biomiméticos avanzados, incluyendo dispositivos capaces de monitorizar fluidos humanos a través de la piel (sudor, saliva o lágrimas) o que pueden ser ingeridos, así como para conocer su aplicación para moni torizar y tratar enfermedades. Durante estos años de colaboración con Springer Nature hemos tratado diversos temas. Primero fueron las pruebas gené ticas: la era de los genomas personales. Después se abordó la revolución nanotecnológica, seguida de la medicina perso nalizada, un tema que se enlaza con el contenido de la presente edición. Posteriormente se trataron las enfermedades autoinmunitarias, las enfermedades infecciosas emergentes, la diabetes mellitus tipo 2 y la medicina regenerativa, siendo este último aspecto una promesa de futuro. Otro tema discutido en este ciclo de conferencias ha sido el síndrome de Down: de los mecanismos moleculares a los ensayos clínicos; y posteriormente se ha debatido sobre las enfermedades neuro degenerativas, auténtico reto del siglo xxi, ya que es uno de nuestros grandes problemas derivado de la prolongación de la longevidad. Células madre y organoides, junto con inteligencia artificial aplicada a la biomedicina, fueron los predecesores del tema que nos ocupa en esta edición. Ya hace años pensábamos en la importancia de la aplicación de todos los sistemas informáticos actuales en la bio medicina y este año, finalmente, nos centramos en los sensores biomiméticos. Personalmente opino que se trata de uno de los temas más interesantes del momento, pues pretendemos acercarnos progresivamente a la personalización del abordaje de las alteraciones patológicas. También se busca tener un diálogo directo con aquellos elementos (celulares, de conexión, de señalización celular, genéticos o epigenéticos) que pueden orientarnos en la prevención de estas altera ciones, o bien, en la aminoración de sus efectos patológicos. Finalmente, insistimos en la importancia que tienen para nosotros estos ciclos de conferencias, que esperamos se sigan organizando en los próximos años. Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces, Madrid Presentación Las interfaces biomiméticas, como los sensores cutáneos o los que se pueden ingerir, han revolucionado la capacidad para monitorizar tejidos humanos de forma mínimamente invasiva y continua, y ofrecen grandes oportunidades para avanzar en el conocimiento y tratamiento de muchas enfermedades. Hasta ahora, la medicina occidental se ha basado principalmente en estudios de la población enferma (pacientes) moni- torizados en un ambiente hospitalario. Con el advenimiento de dispositivos electrónicos y materiales capaces de medir parámetros fisiológicos de forma continuada y poco invasiva, se abren nuevas oportunidades para entender la salud, además de la enfermedad, y para estudiar grupos más amplios y representativos de la población global. Estas herra- mientas están inspiradas en el funcionamiento de los sistemas biológicos, son capaces de monitorizar los patrones fisio- lógicos y responder de forma precisa a estímulos bio físicos. Estos dispositivos ofrecen esperanza para muchos pacientes, como aquellos que sufren enfermedades neurológicas, y representan una ventana para el avance en el conocimiento de la mente y del cuerpo humanos. En el marco del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias de la Fundación Ramón Areces, se celebró, el 6 de febrero de 2020, una sesión monográfica sobre el uso y potencial que ofrecen los sensores biomiméticos en el ámbito de la medi- cina. Expertos españoles e internacionales, de referencia a nivel mundial en su ámbito de investigación, participan en este foro, aportando sus experiencias y mostrando sus avances e inquietudes. 8 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Bienvenidos a la duodécima conferenciadebate, fruto de la colaboración entre la Fundación Ramón Areces y el grupo Springer Nature, dedicada a los sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina. Para todo el equipo de SpringerNature España es una gran satisfacción continuar un año más nuestra colabo ración con la Fundación Ramón Areces. Es un honor contribuir con estas jornadas a la misión de la Fundación Ramón Areces de difundir la vanguardia científica en nuestra comunidad científica nacional y también al público en general. En estos tiempos de noticias falsas y bulos de Internet, existe también un verdadero interés por la ciencia de verdad, por la que se cuestiona, se plantea hipótesis y las demuestra mediante el rigor científico de sus experi mentos. Desde Springer Nature tenemos el compromiso no solo de difundir los avances científicos más punte ros, sino también aquellos que se realizan siguiendo los criterios de integridad científica por todos conocidos. El año pasado, bajo el título “Inteligencia artificial: Lo que nos depara el futuro”, los ponentes de estas mismas jornadas explicaron cómo la implementación de herramientas de inteligencia artificial en el campo de la medi cina y la automatización de muchos procesos planteaban cuestiones éticas sobre qué se puede y se debe hacer dentro de este campo. No mucho después, tuvimos el privilegio de escuchar, en este mismo auditorio, al Profesor Rafael Yuste, retándonos a establecer los “neuroderechos”. La simbiosis de pasión por la ciencia más puntera y por estar abierto a acercarse continuamente a nuevos retos hacen que la relación entre la Fundación Ramón Areces y Springer Nature se perpetúe a lo largo del tiempo. Un año más, agradecemos sinceramente a la Fundación Ramón Areces que nos brinde esta estupenda oportu nidad de colaborar en la organización de estas conferencias. Agradecemos especialmente al Comité Científico, representado en esta mesa por los profesores Federico Mayor Zaragoza y José María Medina, que escogen cada año un tema de gran relevancia científica e interés para el público en general; igualmente, al Director General de la Fundación, el Sr. Raimundo PérezHernández y Torra, y al Sr. Manuel Azcona, Director de Comuni cación, les agradecemos que cada año nos abran las puertas de esta casa para organizar las jornadas. Este año, avanzando desde las nociones de inteligencia artificial que descubrimos el año pasado, nos aden tramos en el campo de la biomimética. Desde la antigüedad, el ser humano se ha fijado en las soluciones de la naturaleza para desarrollar técnicas y dispositivos que le permitan progresar. En las últimas décadas, la biomimética ha diseñado nuevos materiales y tecnologías con aplicaciones tanto en la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa, como en la administración de medicamentos y la nanomedicina. De la mano de los ponentes, nos adentramos en el mundo de los dispositivos de interacción cerebral, capaces de registrar la actividad de una sola neurona, y también sabremos algo más sobre cómo aplicar estos adelan tos en el desarrollo de terapias cerebrales individualizadas innovadoras. En un giro de tuerca aún más apa sionante, también se profundiza en cómo utilizar bacterias para detectar cambios en la piel o cómo evaluar el tracto intestinal a través de un dispositivo ingerible que incorpora sensores bacterianos. En las manos de nuestros ponentes, las bacterias han pasado de ser nuestros enemigos a ser nuestros aliados. Quisiera agra decer a George, Ana, Marc y Rabia su disposición para participar en estas conferencias; es para nosotros un honor contar con ellos. Por último, nuestro agradecimiento a Erika Pastrana, directora editorial de las revistas Nature, por la modera ción de este evento; gracias por acercarnos cada año la mejor ciencia, así como por el entusiasmo y dedicación en compartirlo. Soledad Santos Directora Editorial España y Portugal, Springer Healthcare, a Springer Nature Business in tr o d uc ci ó n Erika Pastrana Directora Editorial, Nature Journals, Applied and Chemistry, Nature Research. Nueva York, EE.UU. Erika es licenciada en Bioquímica y Biología Molecu- lar por la Universidad Autónoma de Madrid y obtuvo su doctorado en la misma Universidad, de la mano del Dr. Javier Díaz-Nido, investigando los mecanis- mos celulares y moleculares responsables de promo- ver la regeneración de axones dañados en el sistema nervioso central de los mamíferos. Posteriormente se trasladó a Nueva York, donde realizó estudios posdoctorales en la Universidad de Columbia, en el Laboratorio de la Dra. Fiona Doetsch, donde estudió la forma en la que se crean nuevas neuronas y se incorporan a los circuitos de ciertas áreas del cere- bro de los mamíferos adultos. Se unió a la revista Nature Methods en 2010 como Editora responsable de Neurociencias y en 2014 se trasladó a Nature Communications como Editora jefe de la sección de Neurociencias. En la actualidad, Erika es la Directora Editorial de las revistas Nature en el área de las ciencias aplica- das y químicas, como Nature Biotechnology, Nature Methods y Nature Chemistry, entre otras. 9 Se n so re s b io m im ét ic o s. S u u so y p o te n ci al e n m ed ic in a 11 Introducción Los sensores biomiméticos: ¿qué son? ¿por qué vamos a hablar de ellos? Los sensores biomiméticos son una manera de medir registros específicos en medicina de los parámetros fisio lógicos de un paciente, tales como la extracción de sangre o una endoscopia, determinando así el estado de salud o enfermedad y estableciendo un tratamiento. Sin embargo, los sensores biomiméticos también prometen convivir con nosotros en el día a día. Pensando en factores como el sudor, la glucosa excre tada a través de la piel, el sistema gastrointestinal o el cerebro, se pretende diseñar maneras en las que podamos medir esos marcadores y diferenciar la enfermedad de la salud de modo no invasivo. Por definición, estos sensores son poco invasivos o no inva sivos y se integran en el cuerpo, conviviendo con nosotros, a la vez que permiten monitorizar al paciente a lo largo de su vida. Ese es el reto. ¿Por qué los estamos presentando ahora? ¿Por qué creemos que son muy prometedores? El desarrollo de la electrónica en los últimos años ha sido extraordinario, permitiendo una gran capacidad de minia turización y de comunicación inalámbrica, lo que ha facili tado que esos sensores sean capaces de comunicarse con el exterior. Por otro lado, hemos asistido al desarrollo de mate riales que permiten actualmente a los microelectrodos, por ejemplo, ser flexibles, intercalarse o superponerse en la piel y ser wearables; es decir, son elementos que se pueden poner y llevar con uno mismo a todas partes sin ser una molestia. Algunos de los ejemplos que se exponen en estas conferen cias son bastante impresionantes todavía, y pueden parecer ciencia ficción; sin embargo, la promesa de estas tecnolo gías está ya muy cerca de los pacientes y de todos nosotros. Así lo pone de manifiesto el excelente plantel de ponentes participantes en esta jornada, los cuales forman un grupo que se complementa, haciendo posible que este tema tan diverso sea abordado desde diferentes perspectivas. George Malliaras es profesor de tecnología en la División de Ingeniería Eléctrica de la Universidad de Cambridge. En su conferencia expone algunas de las aportaciones de estas tecnologías para el avance del conocimiento del cerebro y del tratamiento de enfermedades neurológicas. En particular, cuenta con una gran experiencia en dispositivos flexibles desarrollados por su grupo de investigación, recursos que se superponen en la superficie del propio cerebro y que permiten recibir señales eléctricas de neuronas individuales e, incluso, se están desarrollando también como efectores de terapias. El aspecto más interesante de estas tecnologías llegará cuando no solamente permitan la recogida de información de los pacientes de manera diaria, sino cuando los sensores sean inteligentes respondiendo ante una determinada situa ción fisiológica con la aplicación del tratamiento adecuado en el momento de la detecciónde la misma. El doctor George Malliaras y su equipo han hecho una serie de inte resantes avances en este campo. Ana Maiques es socia fundadora y directora ejecutiva de Neuroelectrics®. Esta empresa española ha desarrollado una técnica innovadora para monitorizar y actuar sobre la actividad cerebral. Esta tecnología, a diferencia de la desarrollada por el equipo de Malliaras, es completamente no invasiva, ya que se superpone encima del cráneo de los pacientes. En los últimos años se han cumplido algunas de las promesas ofrecidas por este tipo de recursos y se ha podido comprobar la capacidad de esta tecnología para tratamientos de enfermedades como la epilepsia. Una de las facetas más interesantes del campo de la bio mimética es que los científicos están usando la ingeniería para poner la naturaleza al servicio de la medicina. Uno de los ejemplos más impactantes son las bacterias, principal campo de especialización de Marc Güell, miembro del 12 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Este experto ha trabajado durante un largo período de tiempo en el uso de técnicas de ingeniería genética para la modificación de células, con métodos como el CRISPR. Marc Güell conoce bien el papel que estas tecnologías han adquirido en el contexto de la alteración del microbioma y del tratamiento de ciertas enfermedades. Sin embargo, en esta conferencia se centra fundamentalmente en la aplicación de esas bacte rias modificadas por medio de técnicas de bioingeniería para la detección de señales en la piel. Esto implica el uso de bacterias que residen en nuestra piel como sensores de metabolitos y marcadores fisiológicos que se pueden detectar por vía cutánea. Rabia Tugce Yazicigil es profesora adjunta del Departa mento de Ingeniería Eléctrica e Informática en la Univer sidad de Boston, con una amplia experiencia también en el ámbito de la ingeniería en bacterias. La Dra. Yazicigil trabaja con investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT), con los que está desarrollando de manera conjunta cápsulas inteligentes. El objetivo es que en unos años no sea necesario tomar un fármaco concreto cuando se prescriba un tratamiento, sino que se espera que estas cápsulas se integren en el cuerpo, siendo capaces de detectar los valores fisiológicos del biomarcador en seguimiento y entonces actuar, adminis trando el medicamento de manera inteligente y personali zada, en el momento adecuado y a la dosis precisa. El grupo de investigadores de Yazicigil ha realizado progresos muy importantes en el ámbito de la bioelectró nica, haciendo posible la transformación de esas cápsulas en detectores que procesen información, especialmente cuando existe inflamación del sistema gastrointestinal. Tras exitosas experiencias en modelos animales, actualmente se están desarrollando nuevas versiones de estas tecnologías para la realización de pruebas en humanos. co nf er en ci as Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral Prof. George Malliaras Profesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica. Universidad de Cambridge, Reino Unido Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana Maiques Socia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics®. Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU. Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell Cargol Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades Dra. Rabia Tugce Yazicigil Profesora adjunta. Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática. Universidad de Boston. Boston, EE.UU. • • • • 13 Se n so re s b io m im ét ic o s. S u u so y p o te n ci al e n m ed ic in a 15 Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral Prof. George Malliaras Profesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica. Universidad de Cambridge, Reino Unido Prof. George Malliaras L os nuevos materiales que muestran una conductividad electrónica/iónica mixta permiten medir con alta fidelidad. Además, se están desarrollando transistores capaces de aumentar aún más estas pequeñas señales, que permiten detectar la actividad neuronal de manera más eficaz. El contexto en el que nos movemos es la bioelectrónica, que es la interfaz entre la electrónica (la tecnología creada por el ser humano más desarrollada) y su interacción con los seres humanos. Nuestro propósito es conseguir un entendimien to más profundo de la biología fundamental de los sistemas humanos, así como intervenir en estos sistemas si hay tras tornos o patologías. Un análisis detallado de esta interacción entre la electrónica y la biología revela que ambos mundos tienen propiedades muy diferentes. La biología consiste en su mayor parte en el estudio de los tejidos blandos, mientras que la electrónica tradicional se fundamenta en materiales mecánicos rígidos y duros. La comunicación en el mundo de la biología, sea a nivel celular, tisular u orgánico, es muy compleja, dinámica y, a menudo, su comprensión es problemática. Sin embar go, en el ámbito de la electrónica, sus componentes (duros y estáticos) se comunican entre sí, intercambiando un flujo eléctrico, que se entiende de forma cuantitativa. Un sistema biológico evoluciona y cambia a lo largo de la vida; así, por ejemplo, un niño multiplicará su tamaño en pocos años y su cerebro podrá experimentar modificaciones importantes a lo largo de toda su vida; por el contrario, las piezas que conforman un sistema tecnológico se manten drán siempre en el estado en el que salieron de la fábrica. La bioelectrónica trata, por lo tanto, de poner en contacto estos mundos tan distintos, estableciendo una relación. Esto requiere el desarrollo de sistemas electrónicos que se com porten de manera muy similar a los tejidos y, por lo tanto, es preciso desarrollar componentes electrónicos que sean tan flexibles como los tejidos blandos fisiológicos. Pero, además, la electrónica también debe aprender “idiomas extranjeros” para poder comunicarse y debatir con la biología de una manera efectiva. También se requiere que estos aparatos electrónicos puedan cambiar su morfología para adaptarse y seguir la evolución biológica de los pacientes. Gracias a estos novedosos electrodos, las señales débiles que emanan de las neuronas se pueden medir individualmente sin penetrar en el cerebro. 16 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Bioelectrónica y cerebro Se están llevando a cabo algunas iniciativas en relación con esta interacción que establece la bioelectrónica con el cere bro, un órgano especialmente complejo y que plantea algu nos de los problemas fundamentales de la humanidad. El cerebro plantea problemas muy difíciles de resolver, dada la existencia de billones de neuronas en él organizadas en redes, cuya comunicación es la que guarda la clave para entender su funcionamiento. Esto lo tenemos que entender para tratar de ayudar a personas con trastornos que afectan a estas redes cerebrales, como la enfermedad de Parkinson o la epilepsia, y para comprender las implicaciones económicas que conlle van este tipo de trastornos, lo que supone un incentivo para que la industria se implique en esta área de investigación. El poder computacional del cerebro procede de las neuronas y, específicamente, de la comunicación que se establece entre ellas. Escuchar a una neurona es como tirar una piedra a un estanque para tratar de conseguir que se produzcan ondas y luego meter un palo para calcular hasta dónde llegan las oscilaciones del agua. Esto lo hacemos usando electrodos, que situamos cerca de las neuronas, siendo capaces de medir las ‘oscilaciones’ de los ionesque, siguiendo con el ejemplo anterior, se corresponderían con el agua del estanque. Tomando como base este planteamiento, actualmente se están probando distintos abordajes en la práctica clínica: empleo de electrodos cutáneos para monitorizar el cerebro sin atravesar la piel, la electrocorticografía, donde se efectúa una craneotomía para exponer una parte del cerebro en la que se colocan electrodos. También se está investigando un tipo de abordaje con electrodos implantables, que penetran más profundamente en el cerebro. Cada tipo de abordaje y configuración plantea ventajas e inconvenientes. La tercera opción es la más invasiva, pues implica penetrar en el ce rebro, pero ofrece el mayor nivel de precisión en términos de información y, además, se puede utilizar también para administrar tratamientos locales; sin embargo, la primera alternativa es la menos invasiva, siendo habitualmente la preferible para el paciente. Estas técnicas y herramientas se utilizan para diagnos ticar enfermedades y trastornos, como, por ejemplo, la localización de zonas epileptógenas, que es donde se fo caliza el origen de las crisis epilépticas. La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más frecuente de epilepsia entre los adultos. Aunque en la mayor parte de los casos la epilepsia no es un problema muy grave, en determinados pacientes el nivel de gravedad de la enfermedad puede ser invalidante; en esta situación, y en aquellos casos que muestran farmacorresis tencia, el tratamiento de elección actualmente es la resec ción quirúrgica. Básicamente, esto consiste en localizar y extraer quirúrgicamente la parte cerebral relacionada con los ataques epilépticos. Para localizar esa zona se insertan electrodos en el cerebro, mientras el paciente debe estar hospitalizado hasta que sufra un ataque; una vez este que da registrado por el electrodo, se localiza la zona para su posterior escisión. Recogiendo este reto, estamos desarrollando matrices de microelectrodos ultraadaptables que registran señales de una sola neurona sin penetrar en el cerebro; estas matri ces se utilizan para mapear el cerebro de los pacientes epi lépticos, con resultados muy interesantes. Además, hemos desarrollado el primer transistor que registra la actividad cerebral, con una relación señal/ruido récord, obteniendo resultados mucho más precisos de la actividad cerebral. Asimismo, se ha creado un dispositivo que, a través de una técnica basada en la electroforesis, previene y detiene las convulsiones en un modelo de epilepsia en roedores me diante la administración localizada de medicamentos. Actualmente estamos fabricando aparatos electrónicos que pueden cambiar de forma para ser implantados a través de un pequeño agujero en la médula espinal o en el cerebro, con un procedimiento mínimamente invasivo, con el obje tivo de que posteriormente se desplieguen y puedan cubrir un área mayor. La conductividad mixta conduce a dispositivos novedosos, de última generación1. Estamos intentando comunicarnos con las neuronas del cerebro y escuchar sus señales, pro curando conectar iones que oscilan en el líquido del cere bro (el líquido cerebroespinal) con electrones que existen en la materia sólida, que sería nuestro electrodo. Para ello Los retos principales en el abordaje quirúrgico de la epilepsia son la mejora del rendimiento de los electrodos y la creación de dispositivos que consigan registros cerebrales de manera menos invasiva. 17 Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras utilizamos materiales que están basados en polímeros, que son mullidos y esponjosos, de forma que los iones pueden penetrar muy profundamente en la estructura y acoplarse con los portadores electrónicos en todo el polímero. Esto implica que la comunicación entre ambos portadores au mente de forma drástica1. Hay un fenómeno que se asocia con esta entrada de iones en el polímero. Partiendo de la base de que la capacitancia (razón entre la magnitud de la carga en cualquiera de los conductores y la magnitud de la diferencia de potencial entre ellos) refleja el volumen electrónico, se puede conseguir una capacitancia de doble capa 100 veces mayor de la que se logra con mate riales más sólidos. Esto implica que se pueden construir elec trodos muy pequeños con los que poder ‘escuchar’ neuronas individuales sin penetrar en el cerebro. Hemos generado una nueva clase de transistor en la que el rendimiento se puede ajustar independientemente de la huella del dispositivo, proporcionando pautas para el diseño de materiales que conducirán a un transistor de última generación de alto rendimiento2. Se ha usado un proceso fotolitográfico para integrar el polímero conduc tor PEDOT:PSS con parileno C, produciendo conjuntos de electrodos altamente adaptables y de solo 4 μm de espesor3. Este tipo de tecnología es muy flexible y se adapta a super ficies muy blandas. En modelos de ratas se ha confirmado que se trata de una matriz de interfaz neuronal escalable, biocompatible, ultraadaptable y basada en material orgánico (NeuroGrid), que registra tanto potenciales de campo loca les como potenciales de acción de neuronas corticales super ficiales sin penetrar en la superficie del cerebro. A partir de estos hallazgos, se considera que NeuroGrid constituye un método eficaz para el registro estable a gran escala de im pulsos neuronales en consonancia con la actividad sinápti ca de la población local, mejorando la comprensión de los procesos neuronales a través de escalas espaciotemporales y facilitando potencialmente el diagnóstico y tratamiento de algunos trastornos cerebrales4. Implicaciones clínicas Tras la evaluación in vivo en ratas, produciendo registros de electrocorticografía de alta calidad y capaces de detectar pe queños picos en cada electrodo que se corresponden con la actividad de neuronas aisladas, se ha validado su empleo en humanos. Actualmente se utiliza en varios hospitales para hacer un cartografiado de alta precisión del cerebro de los pacientes que están siendo operados, ya sea para localizar las zonas de epilepsia o para extirparles tumores cerebrales. Se dispone en estos momentos de un dispositivo extremada mente delgado, 10 veces menos grueso que un pelo humano y es, además, muy flexible y muy poco invasivo. Aplicando esta tecnología al tratamiento de la epilepsia, y gracias a las posibilidades de localizar la zona epileptógena, se está llevando a cabo un abordaje innovador en pacientes resistentes a los fármacos de elección y que, por diferentes motivos, no son tampoco candidatos a cirugía resectiva. En estos casos, estamos a favor de implantar un dispositivo en la zona epileptógena que va a suministrar cantidades dimi nutas de fármaco, deteniendo la convulsión antes siquiera de que empiece. Esto es un enfoque interesante, debido a que si lo acoplamos con el empleo de sensores seremos capaces de administrar un fármaco únicamente cuando y donde se re quiera. Asimismo, con esta tecnología se atraviesa la barrera hematoencefálica y nos situamos en una zona muy próxima a la parte del cerebro que nos interesa. Esto implica que pa samos la membrana que protege al cerebro de los fármacos, incrementando enormemente el abanico de fármacos que se pueden emplear (Figura 1). En los últimos años se han ideado diferentes métodos para liberar fármacos que traspasen la barrera hematoencefálica5. Sin embargo, estos procedimientos no funcionan en el caso de la epilepsia por muchas razones. Pero hay margen para la esperanza y estamos entusiasmados con la colaboración con un grupo de investigadores suecos para desarrollar un dispositivo específico y eficaz para la epilepsia. Partiendo de la idea de que los dispositivos implantables ofrecen una alternativa al suministro sistémico de fárma cos para el tratamiento de trastornos neurológicos, se ha diseñado una bomba de iones microfluídicos (µFIP) que, graciasa su capacidad para bombear electroforéticamente La principal propiedad de este dispositivo es que permite la introducción exclusivamente del fármaco de elección en el cerebro, sin aplicar ningún disolvente a nivel cerebral, lo que implica que puede ser funcional sin aumentar la presión en el punto de administración. 18 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina iones a través de una membrana de intercambio iónico, solo suministra el fármaco de interés y no el disolvente; este suministro seco permite la liberación precisa de fár macos en la región del cerebro con un aumento insignifi cante de la presión local6. El dispositivo se caracteriza in vitro por suministrar ácido γamino butírico a una solución diana, y demuestra un fun cionamiento de bajo voltaje, alta capacidad de suministro de fármacos y una alta relación on/off. También se ha logrado demostrar que el dispositivo es adecuado para el sumi nistro cortical in vivo. Con este dispositivo se logra aumentar la concentración de la terapia (cantidad de ácido γamino butírico) en cuatro órdenes de magnitud, aplicando sola mente 0,5 voltios en este dispositivo. Las µFIP representan un paso significativo hacia el desarrollo de sistemas implan tables de administración de fármacos6. El potencial terapéutico de la sonda μFIP se ha probado en un modelo de epilepsia en roedores, comprobando que esta puede detectar actividad patológica y luego intervenir directamente en la fuente de las convulsiones para detener las crisis epilépticas mediante la liberación de neurotrans misores inhibitorios7. Fundamentalmente, se han comparado tres tipos de situaciones. En el primer caso, el dispositivo se coloca en el cerebro del modelo animal, pero no se conecta; cuando se induce una convulsión, se aprecia un incremento de la actividad en la zona epileptógena, pero la presencia del dispositivo en sí no modifica este escenario clínico. En el segundo caso se induce una convulsión que se mani fiesta claramente y que procura la activación del dispositivo implantado, consiguiéndose de esta forma erradicar casi de forma inmediata. En el último experimento, el dispositivo está activo desde el inicio, y la convulsión que se induce no llega siquiera a manifestarse, no materializándose en el registro gráfico. Por tanto, este abor daje puede prevenir e interrumpir las convulsiones7. Futuro prometedor Con financiación del Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), en el Reino Unido, se está llevan do a cabo una investigación para la aplicación de este dispo sitivo en el ámbito de la quimioterapia. Se pretende ofrecer quimioterapia desde dentro del tumor en el caso del glio blastoma, un cáncer que frecuentemente es muy resistente al OPCIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA Fármacos antiepilépticos Origen de las crisis epilépticas • Resistencia al fármaco • Efectos secundarios • No es posible siempre • Donde sea necesario • Cuando sea necesario Cirugía resectiva Administración local de fármacos FIGURA 1 19 Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras Referencias bibliográficas: 1. Rivnay J, Owens RM, Malliaras GG. The rise of organic bioelectronics. Chem Mater. 2014;26(1):67985. 2. Rivnay J, Leleux P, Ferro M, et al. Highperformance transistors for bioelectronics through tuning of channel thickness. Sci Adv. 2015;1(4):e1400251. 3. Khodagholy D, Doublet T, Gurfinkel M, et al. Highly conformable conducting polymer electrodes for in vivo recordings. Adv Mater. 2011;23(36):H26872. 4. Khodagholy D, Gelinas JN, Thesen T, et al. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):3105. 5. Woodworth GF, Dunn GP, Nance EA, et al. Emerging insights into barriers to effective brain tumor therapeutics. Front Oncol. 2014;4:126. 6. Uguz I, Proctor CM, Curto VF, et al. A microfluidic ion pump for in vivo drug delivery. Adv Mater. 2017;29(27). 7. Proctor CM, Slézia A, Kaszas A, et al. Electrophoretic drug delivery for seizure control. Sci Adv. 2018;4(8):eaau1291. 8. Shepherd RF, Ilievski F, Choi W, et al. Multigait soft robot. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:204003. 9. Proctor C, Curto V, Woodington B, et al. unpublished. tratamiento convencional, e impide el paso al cerebro de los fármacos quimioterápicos. Como otra línea de investigación de presente y futuro se en cuentran algunos dispositivos que cambian de forma y que ayudan a hacer que las cirugías sean menos invasivas, espe cialmente en las complejas (craneotomías o intervenciones en la médula espinal para la colocación de estimuladores). Se han diseñado implantes expandibles que imitan estos efectos, inspirándose en una clase pionera de robot loco motor (soft robotics)8, con sistemas que utilizan fluidos o aire para procurar movimiento. Expertos en bioelectrónica han trabajado conjuntamente con expertos en micro fluidos introduciendo estruc turas en los electrodos en las que se puede aplicar presión para que se expandan en diversas con figuraciones. Está pendiente la publicación de un trabajo en el que se evi dencia el potencial de esta tecnología en el manejo del dolor neuropático9. Tras insertar enrollado un minúsculo elec trodo en la médula espinal, con una sencilla punción lum bar, y la aplicación de un fluido que permite desenrollarlo, se favorece el adormecimiento del dolor. También se puede insertar en el cerebro, y expandirse en segundos para abar car una cierta distancia. » La electrónica implantable es una tecnología muy prometedora para el entendimiento del cerebro y sus patologías. » Los microelectrodos de polímero pueden medir las neuronas individualmente sin penetrar en el cerebro, algo que ya se está empleando en la práctica clínica. » Los dispositivos electroforéticos pueden liberar el fármaco dentro del cerebro de una forma ‘seca’, sin el disolvente, con una excelente resolución espaciotemporal. Solo se ha probado en modelos animales, pero hay muchas expectativas puestas en su futura aplicación en humanos. » Utilizando la tecnología de microfluidos es posible conseguir implantes expandibles, lo que permite minimizar la invasividad de la cirugía cerebral y de la médula espinal. CO N C LU SI O N ES 21 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana Maiques Socia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics®. Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU. Ana Maiques N euroelectrics ® es una compañía creativa y de alta tecnología que ofrece recursos tecnológicos de estimulación cerebral eléctrica no invasiva y de alta definición para neuromodulación personalizada. Al medir y modificar la función cerebral, el objetivo es restaurar la salud del cerebro, minimizar las discapacidades y crear una vida mejor para los pacientes. Nuestra trayectoria se inició hace más de 15 años, en el Observatorio Fabra (Barcelona). Nuestro sueño era poder hacer buena ciencia y trasladarla al mercado, y hemos comprobado que es posible lograr este objetivo. Neuroelectrics® está actualmente conformado por un equipo integrado fundamentalmente por matemáticos y físicos. Se empezó analizando y procesando datos de saté lites enfocados al ámbito del medioambiente, en un trabajo específico realizado para la Agencia Espacial Europea. Casualmente, un médico nos planteó la posibilidad de analizar, como matemáticos, dos electroencefalogramas de una persona alcohólica y de un no alcohólico; en defini tiva, pretendía hallar posibles diferencias entre las pruebas de sendos pacientes sobre la base de un mero trabajo de procesamiento y análisis de datos. A partir de ahí, nos fascinó el estudio del cerebro y optamos por volcarnos en las neurociencias, incorporando nociones de matemáticas y de física. De esta forma comenzó una aventura científica encami nada a aportar ayuda a pacientes con epilepsia, Alzheimer,Parkinson, depresión o con trastorno por déficit de aten ción e hiperactividad. Para estas personas era necesaria una nueva medicina: personalizada, dirigida a regiones o redes cerebrales específicas y actualizada de forma dinámica. Y es que aproximadamente una de cada cinco personas va a desarrollar una enfermedad neurológica, y para algunas de ellas aún no disponemos de curación. El cerebro es un órgano muy complejo y resulta todavía extremadamente complicado disponer de tecnologías adecuadas para escrutar y evaluar ciertas regiones cere brales. Superar este obstáculo ha sido, y sigue siendo, el principal objetivo de Neuroelectrics®. 22 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Buscando, y encontrando, soluciones El cuerpo humano es un sistema bioeléctrico. En concreto, el cerebro es una red eléctrica plástica compleja que genera constantemente señales eléctricas (sinapsis de comunicación entre las neuronas). Actualmente no solo es posible recoger estas señalas neuronales en el momento de su activación, sino que también se puede influir exógenamente sobre ellas por medio de electricidad. Esto plantea la posibilidad de abordar el cerebro, y las enfer medades que le aquejan, como si fuese un circuito eléc trico. Por ello, se ha considerado que si es posible detectar y entender cuál es el fallo eléctrico que está tras un desorden cerebral, quizás también sea posible interferir sobre él con ayuda de la electricidad, modificándolo y curándolo. En el caso concreto de la epilepsia, se observa una extraordinaria actividad cerebral en determinadas zonas del cerebro, con redes neuronales sobreexcitadas. Por el contrario, en la enfermedad de Alzheimer se aprecia un claro descenso y enlentecimiento de la actividad cerebral. Se trata, por tanto, de patrones de actividad eléctrica cerebral muy distintos y que, a la vista de las evidencias actuales, podrían modificarse por medio de manipulaciones eléctricas. En definitiva, muchos trastornos cerebrales tienen un circuito eléctrico subyacente disfuncionante, de manera que, si es posible identificarlo cabe la posibilidad de proporcionar una terapia mejor dirigida (Figura 1). El equipo de investigación de Neuroelectrics®, partiendo de esta hipótesis de trabajo, ha desarrollado un recurso alta mente innovador. Se trata de una plataforma capaz de medir, optimizar y estimular la función cerebral. Se sustenta en “Starstim”, un casco de lectura cerebral y electroestimulación personalizada basado en modelos matemáticos y análisis de datos (Figura 2). El gorro cuenta con 32 electrodos, que recogen la acti vidad cerebral del usuario (como un electroencefalograma [EEG]) y que permiten inyectar corrientes eléctricas en el Nuestra misión principal es ofrecer terapia cerebral personalizada y ayudar a los pacientes que sufren desórdenes cerebrales, individualmente y en un momento concreto. Tratamos de hacer esto midiendo y modificando la función cerebral. EPILEPSIA ALZHEIMER / DEMENCIA FIGURA 1 Actividad cerebral normal Crisis epilépticas: subred sobreexcitada Número de controles (NC) Enfermedad de Alzheimer (EA) Demencia vascular (DVa) Una actividad cerebral más lenta Frecuencia (Hz) DVa DVa EA EA NC NC A m pl itu d( μV ) 23 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada | Ana Maiques cerebro. Así, con un mismo recurso es posible hacer un diagnóstico terapéutico. Este casco es capaz de leer la acti vidad cerebral y aplicar corrientes de bajo voltaje para esti mularla o inhibirla en función de la dolencia. La diferencia respecto a la electroestimulación tradicional no reside en el aspecto del gorro, sino en la investigación y el análisis de datos que sustenta el sistema. La electroestimulación existe desde hace años, pero ahora disponemos de un nuevo conocimiento para descifrar las señales eléctricas del cerebro. Lo que hacemos es leer el cerebro del paciente, personalizar la toma de decisiones en base a los datos que recibimos y establecer la correspon diente electroestimulación. Para ello, el equipo de científicos ‘dibuja’ el paso de las señales electroencefalográficas por el mapa cerebral, es decir, se modela el efecto que tiene una corriente en el cerebro. Estos modelos biofísicos se obtienen mediante matemáticas, algoritmos y técnicas de machine learning. Se efectúan, además, simulaciones en 3D que permiten diseñar un plan para combatir con mayor precisión una lesión cerebral concreta. El casco ideado por Neuroelectrics® ejerce la función de estimulador de corriente transcraneal multicanal, con un EEG y un sistema de grabación de acelerometría, todo inte grado en un solo paquete inalámbrico ligero. Aportando exógenamente pequeñas dosis de electricidad en el cerebro, de forma no invasiva, es posible modificar la capacidad de las neuronas para generar ciertos impulsos. En el desarrollo de nuestro dispositivo nos han sido de gran ayuda los estudios clásicos de Ramón y Cajal y, especial mente, resultaron muy útiles sus dibujos de las neuronas piramidales, para ayudarnos a decidir la orientación de las corrientes eléctricas y obtener los efectos amplificadores deseados. Ejemplos de éxito Aplicado a la epilepsia, el empleo continuado y sistemático de pequeñas corrientes cerebrales, con la utilización diaria del casco de Neuroelectrics®, podría permitir una signi ficativa reducción de la excitación neuronal en la parte del cerebro afectada, pudiendo prevenirse la aparición de las crisis epilépticas. La epilepsia ha sido la primera enfermedad en la que se está tratando de validar este recurso tecnológico, aunque se está probando clínicamente en otras muchas enfer me dades (como la demencia, la enfermedad de Alzheimer o el dolor neuropático). Se trata de implementar una estrategia personalizada. Cuando un paciente con epilepsia acude a su especialista, este deberá realizarle un EEG o una resonancia magnética para tratar de entender dónde se encuentra su foco del trastorno epiléptico; seguidamente, el especialista utilizará la plataforma tecnológica de Neuroelectrics® para ‘dibujar FIGURA 2 Los tres pilares en los que se sustenta el modelo de abordaje planteado por Neuroelectrics® son: 1°. La monitorización del cerebro. 2°. La evaluación y la toma de decisiones con el empleo de la plataforma tecnológica para establecer un abordaje personalizado. 3°. La intervención terapéutica. 24 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina y pintar’ qué zonas del cerebro están afectadas y, por tanto, sobre las que hay que actuar (dependiendo de la necesidad, se excitará o inhibirá la actividad neuronal). Partiendo de esas indicaciones, y con la base de la imagen por resonancia magnética, se construye un modelo en 3D del cerebro de ese paciente y se calculan los campos eléc tricos. A continuación, se procede a estudiar cómo se comportan y propagan estos campos dentro del cerebro y qué áreas se encuentran afectadas. Finalmente, se efectúa una optimización de las señales eléctricas que se van a aplicar y se inicia el tratamiento específico para cada caso. Aunque Neuroelectrics® se encuentra actualmente traba jando en diferentes ámbitos de las neurociencias, es en epilepsia, demencia y enfermedad de Alzheimer donde se tienen evidencias más avanzadas, aunque también destacan trabajos incipientes en el ámbito del cáncer, la depresión y el trastorno por déficit de atención e hiper actividad (TDAH). En el caso de la epilepsia, un estudio piloto ha tratado de mostrar que con este casco se podría alcanzar hasta una reducción del 40% en las crisis después de 10 días de esti mulación durante 20 minutos diarios. Con el objetivo de mostrar a la Food and Drug Administration (FDA) la eficacia de este abordaje, se llevó a cabo un ensayo para el que se reclutaron 20 niños con epilepsia refractaria al tratamiento convencional (aproximadamenteuno de cada tres casos presenta esta resistencia a la terapia conven cional). En todos los casos se pudo localizar el foco del trastorno epiléptico y los pacientes no disponían de otra alternativa de tratamiento, salvo quirúrgica e invasiva. Tras establecer un protocolo de tratamiento personalizado y proceder a administrar 20 minutos de estimulación diaria durante un total de 10 días, se evaluó la tasa de reducción de convulsiones desde el inicio y después de 8 semanas de seguimiento. Los resultados alcanzados fueron mejores de lo previsto. En concreto, y a pesar de la variabilidad en el perfil de las crisis epilépticas de los niños seleccionados (niños con una media de tres crisis a la semana y otros con más de 80), se logró reducir de manera no invasiva la tasa de crisis epilépticas por paciente en un 47%, un porcentaje superior al inicialmente propuesto y aceptado por la FDA como objetivo a cumplir (40%) (Figura 3). Todos los pacientes incluidos en este estudio han res pondido, en mayor o menor medida, a este abordaje no invasivo, y los pacientes se lo pueden llevar a casa, Realmente lo importante es hacer todo esto de forma personalizada para cada paciente y para cada patología; la solución de estimulación debe estar optimizada por paciente y dirigida a la región diana del cerebro. FIGURA 3 Reducción de las crisis en un 47% vs. el 40% establecido como objetivo acordado con la FDA. Re du cc ió n de c ris is Paciente: Mediana: 47% FDA: 40% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 90% 67,5% 45% 22,5% 4% 0% REDUCCIÓN DE LAS CRISIS POR PACIENTE A LAS 8 SEMANAS POSTRATAMIENTO 8% 19% 20% 41% 44% 44% 44% 47% 50% 59% 61% 69% 75% 75% 80% 90% 25 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada | Ana Maiques con supervisión y bajo control médico, para aplicarse las sesiones de estimulación. Sobre la base de estos posi tivos resultados, se ha iniciado recientemente un ensayo clínico controlado y aleatorizado con 140 pacientes más, en el que colaboran, entre otras instituciones, la Facultad de Medicina de Harvard y el Boston Children Hospital. Se ha previsto la participación de seis hospitales y, si se logra reproducir los resultados del estudio inicial, esta sería la primera tecnología de electroestimulación no inva siva aprobada en los Estados Unidos; y el germen de esta tecnología es made in Spain. Las estimaciones más optimistas sitúan como posible fecha para la aprobación definitiva de esta tecnología por parte de la FDA mediados del año 2021, con la indicación de trata miento para la epilepsia resistente a fármacos (tanto en niños como en adultos). Pero también están en marcha otros programas terapéuticos prometedores basados en el empleo de esta tecnología, espe cialmente en el ámbito del envejecimiento cerebral. Así, por ejemplo, se dispone de un programa para mejorar la marcha, el equilibrio y la cognición en personas con demencia en estadio inicial. Hasta el momento se ha completado el estudio en 40 pacientes y se espera su aprobación en esta indicación para el año 2022. También está activo un programa de estudio específico para revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, con el objetivo de mejorar las puntuaciones cognitivas en pacientes en estadio leveavanzado. Ya han completado el estudio 15 personas, y actualmente se está procediendo a la recopi lación de datos adicionales. Se estima la aprobación en esta indicación para el año 2023. En relación con la enfermedad de Alzheimer, Neuro electrics® mostró los resultados obtenidos en un grupo de 15 pacientes, sometidos a 10 sesiones de neuroestimu lación con corriente alterna de una hora de duración cada día. Tras analizar la placa de amiloide pre y postratamiento, se observa cómo después de las sesiones de estimulación eléctrica cerebral, se consigue reducir drásticamente el volumen y tamaño de estas placas. Aunque es pronto para valorar los resultados, nuestro reto es seguir avanzando. Finalmente, destaca un tercer programa de estudios que se están llevando a cabo por medio de la plataforma de Neuroelectrics® con el objetivo de identificar biomar cadores tempranos para la enfermedad de Parkinson, basados en EEG. Este programa cuenta con el patrocinio de la Fundación Michael J. Fox y se está analizando a una cohorte de 750 pacientes. Más que un negocio Los prometedores resultados obtenidos hasta el momento con esta tecnología abren no solo múltiples indicaciones de futuro, sino también enormes posibilidades comerciales. Sin embargo, no queremos que los pacientes se compren nuestro casco de neuroestimulación, no queremos venderles el dispositivo a los usuarios; nuestra idea es que se realice una especie de pago por mes (como si fuese un fármaco). El procedimiento diseñado es el siguiente: 1. Abordaje inicial en la clínica (con EEG). 2. Diseño de estrategia personalizado. 3. Primeras sesiones terapéuticas. 4. Tratamiento domiciliario. 5. Con monitorización cerebral, seguimiento continuo y revisión de las dosis de las corrientes. Neuroelectrics®, con su experimentado y cualificado equipo de profesionales, ha logrado que estos dispositivos, además de estar actualmente en fase de estudio clínico en diferentes enfermedades, se estén empleando activamente en centros de investigación y centros hospitalarios de refe rencia mundial, estando presentes en un total de 45 países. Varias compañías están adquiriendo tecnologías de inter faces neuronales para diferentes funcionalidades, como controlar telepáticamente una máquina, prescindir de los dedos para escribir un texto en un ordenador o interactuar. Este tipo de tecnología que nosotros estamos utilizando en el campo de la medicina, se está empleando también en otros ámbitos. 26 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina » El modelo de electroestimulación no invasiva se basa en tres pasos: 1) la monitorización del cerebro; 2) la evaluación y toma de decisiones, con el empleo de la plataforma tecnológica desarrollada, para esta- blecer un abordaje personalizado, y 3) la intervención terapéutica con seguimiento. » Con la identificación de la disfunción del circuito eléctrico que se halla bajo muchos trastornos cerebrales se proporcionará una terapia mejor dirigida. » La generalización de este tipo de tecnologías va a modificar la forma clásica de interactuar de los humanos; ya no va a ser una comunicación simplemente verbal o sensorial, sino que va a estar basada en la actividad cerebral. » Se plantean algunos conflictos bioéticos que debemos ser capaces de resolver en los próximos años: ¿Quién tendrá acceso a ellas? ¿Es posible potenciar la inteligencia de ciertos humanos? ¿Será una herramienta de discriminación social? ¿Cómo afecta a la identidad y privacidad personales? CO N C LU SI O N ES 27 Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell Cargol Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España Dr. Marc Güell Cargol E l grupo de investigación de Marc Güell se ha dedicado principalmente a la edición génica utilizando la herramienta CRISPR/Cas9, aunque en los últimos años ha iniciado una nueva línea de investigación para modificar genéticamente las bacterias del microbioma con el objetivo de detectar cambios en el tejido cutáneo. Aprovechando la abundancia de la bacteria Cutibacte- rium acnes (C. acnes) en la piel humana y su asociación con las glándulas sebáceas, nuestro grupo está modi ficando los genes de cepas de estas bacterias para utilizarlas como sensores de anomalía para, por ejemplo, detectar los cambios en la radiación que recibe la piel o en sus niveles de hormonas. Su objetivo es modificar estas bacterias para que, no solo actúen como sensores, sino que también puedan modular cambios en la secreción sebácea o en el sistema inmunitario. Partiendo de mi conocimiento y experienciaen biología sintética aplicada, y utilizando la ingeniería genética para tratar de aportar distintas aplicaciones terapéuticas13, quiero presentar algunas de las iniciativas que se están llevando a cabo en el Departamento de Ciencias Expe rimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra y en el Barcelona Biomedical Research Park. En nuestro laboratorio de Barcelona hemos establecido dos grandes líneas de investigación: por un lado, tratamos de desa rrollar nuevas herramientas para crear terapias génicas más seguras (edición del genoma de mamíferos y terapia génica); y, por otro, creamos nuevas tecnologías para implementar funcionalidades en el microbioma de la piel (ingeniería de microbiomas de piel humana). Extraordinaria evolución En los últimos años, las tecnologías de genómica de próxima generación han impulsado la investigación sobre el micro bioma humano. Se ha producido una auténtica revolución tecnológica en el ámbito de la lectura del ADN (con extraor dinarios progresos y un considerable abaratamiento en las técnicas de secuenciación), así como en la escritura y edición de genomas, con el desarrollo y optimización de técnicas tales como el CRISPR. Todo ello ha impulsado enormemente el ámbito de la investigación en ingeniería de biosistemas. Se trata de aplicar conocimientos de ingeniería de la biología para crear nuevos sistemas que permitan una modificación más eficiente y segura del genoma y metagenoma humano, y acelerar así la evolución de los sistemas sintéticos para crear nuevas funciones biológicas. 28 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Estos avances han permitido mejorar el conocimiento del microbioma humano, así como plantear innovadoras inter venciones sobre él. Actualmente se sabe que las bacterias son la plataforma de biología sintética más avanzada, y ofrecen la posibilidad de idear terapias seguras y sofisticadas. En los últimos años se han acumulado infinidad de estudios centrados en el análisis de los distintos microorganismos que se localizan de manera normal en diferentes partes del cuerpo humano y se han puesto en marcha iniciativas tan ambiciosas como el proyecto “Microbioma Humano” del National Institute of Health (NIH) en Estados Unidos. Millones de bacterias habitan en las distintas mucosas del ser humano (boca, piel, nariz o sistema digestivo). Más de 10.000 cepas de bacterias diferentes colonizan el cuerpo humano. Trillones de células microbianas y partículas virales integran el microbioma, cada una representando elementos modificables de un intrincado ecosistema bioac tivo. La importancia del microbioma humano en su relación con la biología humana ha progresado a través de técnicas dependientes de cultivo y, más recientemente, con técnicas moleculares (por ejemplo, la secuenciación genética y el análisis metabólico)4. Conociendo mejor el microbioma En el caso del aparato digestivo, por ejemplo, se sabe que las bacterias realizan tareas que van desde regular el sistema inmunitario o influir en el desarrollo del epitelio del sistema digestivo hasta proteger frente a patógenos, intervenir en los procesos de disbiosis o modular la seña lización neurológica5. Y a nivel de la piel, estas bacterias ejercen funciones tales como mediar en la inmunidad cutánea, en el pH de la piel y en la composición lipídica, o intervenir en procesos de desequilibrio microbiano de la microbiota normal implicados en la aparición de tras tornos cutáneos (acné, dermatitis, rosácea, psoriasis)6. Las interacciones entre los microbios de la piel y el huésped dependen en gran medida del contexto, incluido el estado de activación inmunitario, la predisposición genética del huésped, el estado de la barrera, la localiza ción del microbio y las interacciones microbiomicrobio, todo ello tiene con secuencias en el diálogo que existe entre la salud y la enfermedad6. Uno de los primeros éxitos alcanzados en la bioingeniería de microbiomas son los trasplantes fecales como tratamiento para hacer frente a las infecciones por Clostridium difficile. Diferentes estudios79, en los que se han ido probando distintas formas y vías de administración (cápsulas orales, enemas, infusiones duodenales), han confirmado que la transferencia de material fecal de donantes sanos a pacientes con infecciones por Clostridium difficile (con o sin enfer medad del intestino irritable) era capaz de aumentar la diver sidad microbiana y restablecer la normalidad en el microbioma, siendo esta una estrategia segura, eficaz (con tasas de éxito próximas al 90%) y costeefectiva en compara ción con el empleo continuado o recurrente de antibióticos. En la literatura médica son centenares los ejemplos que ponen en evidencia las implicaciones del microbioma en el desarrollo de las enfermedades. Por ejemplo, Sharon y cols.10 sobre la microbiota intestinal en ratones. Por su parte, Scheiman y cols.11, han identificado un microbio que mejora el rendimiento de los atletas de élite y que funciona a través del metabolismo del lactato producido por los músculos. Nuevas oportunidades Las tecnologías de escritura pueden usarse para editar nuestros genomas, pero también el de los microbios que viven con nosotros. No somos individuos, sino ecosistemas que contienen millones de microbios. Estos microorganismos coexisten con nosotros y realizan funciones metabólicas e inmunes esen ciales. Cada uno con su propio genoma. Se trata de la modificación de estos genomas para desem peñar funcionalidades sintéticas avanzadas (por ejemplo, para complementar mutaciones del genoma humano). El microbioma humano tiene un papel clave en la salud y en numerosas enfermedades. Es muy importante en el ser humano, puesto que las bacterias desempeñan funciones biológicas trascendentales. La piel es un ecosistema complejo y dinámico que está habitado por bacterias, arqueas, hongos y virus. Estos microbios que conforman la microbiota de la piel son esenciales para la fisiología y la inmunidad cutánea. 29 Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol Las estrategias actuales para manipular el microbioma humano incluyen la ingeniería de bacterias para producir moléculas terapéuticas, constituir consorcios naturales o artificiales para modular el huésped y aplicar antimicrobianos selectivos12. Los desafíos en la creación de terapias de microbioma incluyen la ingeniería de terapias microbianas que estén bien adaptadas a entornos específicos en el cuerpo o capaces de lograr una colonización estable, descubriendo o construyendo biosen sores clínicamente relevantes, diseñando circuitos genéticos sintéticos robustos y efectivos que puedan funcionar in vivo y estableciendo marcos regulatorios para tener en cuenta las preocupaciones de seguridad y biocontención, además de la eficacia terapéutica12. El ejemplo de Cutibacterium acnes En la empresa SBiomedic se consideró la posibilidad de utilizar bacterias vivas para modificar el microbioma de la piel, un hábitat donde conviven miles de millones de bacterias beneficiosas y dañinas. Un desequilibrio de estas bacte rias puede conducir a diversas afecciones de la piel (acné, eccema, rosácea y envejecimiento cutáneo). Cutibacterium acnes (C. acnes) es una bacteria natural, que cuenta con cepas muy seguras y probióticas, vive dentro de los folículos de la piel, y se considera el guardián del microbioma facial. Sus cepas constituyen hasta el 90% de la población que habita en la piel facial de cada persona. Se instala profunda mente en la piel y al alcance de las células vivas de la misma. Todo esto la convierte en una poderosa herramienta tera péutica; y, además, se mantiene en la piel sin emigrar a otras zonas del cuerpo. Esta bacteria secreta un fuerte anti oxidante que protege la piel de la influencia dañina de los radicales o de la radiación ultravioleta que influyen en la producción de sebo. El principiode actuación que se ha seguido es relativa mente sencillo: el desplazamiento de cepas patógenas en vivo con una solución seleccionada de cepas probióticas beneficiosas. Un estudio de B. Paetzold y cols.13 ha confirmado que el empleo de mezclas de diferentes componentes microbianos de la piel permite modular temporalmente la composición de las bacterias receptoras de la piel con fines terapéuticos o cosmé ticos. Se evaluó si este procedimiento había producido un efecto duradero en el microbioma del receptor (fenómeno de engraftment), observando que esta modificación indu cida en el microbioma del receptor se mantenía en el tiempo (hasta 23 semanas después de la aplicación). Además, se confirmaba que algunas de estas formulaciones complejas de bacterias naturales lograban modular la composición del microbioma y recuperar la homeostasis de la piel. En estas investigaciones se ha observado que, después de las aplicaciones, el microbioma del receptor se vuelve más similar al del donante. El nivel de éxito depende de la composición de los microbiomas de ambos y de la carga bacteriana aplicada. Así, se aprecian mejores resultados con una solución de donante multicepas en un receptor con piel rica en un subtipo específico de C. acnes con características positivas aisladas de individuos sanos. Después de algunas semanas, el microbioma de la piel volvió al estado normal y no se detectaron efectos adversos. Una vez demostrada la capacidad de engraftment de estas formulaciones de bacterias naturales, se ha tratado de confirmar su capacidad para reducir el componente infla matorio que subsiste en estas enfermedades. En el estudio piloto abierto de Karoglan y cols.14 se evaluó la seguridad y eficacia de cepas seleccionadas de C. acnes, aplicadas de forma tópica, durante 5 semanas, en pacientes con acné vulgar, para determinar la posible modulación de microbiomas en la piel propensa al acné con la aplica ción de cepas que no causan acné. El estudio se estruc turó en dos fases, inducción activa y fase de tratamiento intervencionista con cepas seleccionadas de C. acnés, y verificó que: • La composición del microbioma de la piel de los recep tores se desplaza hacia el microbioma de las formula ciones seleccionadas. A partir de una tecnología basada en la modulación dirigida, se seleccionan y combinan bacterias beneficiosas para generar productos que reequilibran un microbioma enfermo, restaurando el estado saludable en la piel. Con este método de engraftment se logra reducir el recuento bacteriano de cepas patógenas y se abre la posibilidad al desarrollo de soluciones probióticas que ayuden a la piel humana a revertir el microbioma enfermo13. 30 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina • No se producen eventos adversos relevantes. • Se reducen significativamente las lesiones no inflamadas y del pH de la piel. • Se produce una mejoría clínica y una reducción del número de protuberancias causadas por el acné (come dones), sin deterioro en las lesiones inflamatorias. Cutibacterium acnes tiene un excelente perfil de seguridad. Las soluciones probióticas basadas en C. acnes se ‘engan chan’ bien a la piel y perduran en el tiempo, dependiendo este efecto de la dosis empleada, de las cepas aplicadas y del dermatotipo del huésped. ¿Se puede ir más allá? En el ámbito de la bioingeniería, no solo es factible actuar sobre las enfermedades aplicando en el organismo una selec ción de bacterias naturales, sino que actualmente también es posible añadir circuitos genéticos para afrontar retos más sofisticados, como facilitar la administración de una terapia específica o ‘escuchar’ al huésped. Una innovadora empresa norteamericana, Synlogic, se ha especializado en la fabricación de microbios intestinales diseñados genéticamente para combatir enfermedades genéticas como la fenilcetonuria o los trastornos del ciclo de la urea. Han ‘entrenado’ a una bacteria muy abundante en el sistema digestivo (Escherichia coli [E. coli]) para que adopte diferentes funcionalidades químicas. En concreto, han diseñado cepas para convertir el amoniaco en argi nina, y han demostrado por el momento que esta E. coli de ingeniería genética es capaz de mejorar la hiperamonemia y la supervivencia en ratones y muestra una exposición dependiente de la dosis en humanos sanos15. También se ha logrado desarrollar una terapia sintética bacteriana viva para tratar la fenilcetonuria. En concreto, la cepa sintética SYNB1618 contiene genes insertados cromosómicamente que codifican fenilalanina P (PheP), y la convierten en fenilpiruvato16. Similares expe riencias se han realizado en el ámbito del microbioma de la piel. Asimismo, se dispone de evidencias positivas con la utilización de bacterias de ácido láctico transformadas para la aceleración de los procesos de curación de heridas17. Este efecto se logra transformando la bacteria Lactobacilli. Disponemos de una plataforma tecnológica basada en C. acnes que ha demostrado tener un alto perfil de seguridad y unos elevados niveles de engraftment. Además, se han desarrollado varias herramientas genéticas para comple mentar a las bacterias con distintas funcionalidades, dando lugar a diferentes métodos para la administración y libera ción precisa de las bacterias genéticamente modificadas. Actualmente, se trabaja en la evaluación del resultado que se obtiene con múltiples factores biológicos y en situación de enfermedad (biosensing, moduladores de la inmunidad, del sebo, de la regeneración, etc.) (Figura 1). FIGURA 1 Cutibacterium acnes Múltiples factores biológicos • Alto perfil de seguridad Varias decenas de pacientes y voluntarios sanos tratados • Altos niveles de engraftment • Renovación en las semanas • Las bacterias más abundantes en los folículos pilosos • Biosensing • Moduladores de inmunidad, sebo y regeneración 1 En gr af tm en t 1,0 Métodos desarrollados para la administración precisa de genes Biota natural Despliegue terapéutico Ingeniería genética 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 2 3 4 5 8 31 Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol Se han tenido que desarrollar herramientas adecuadas para incrustar en la piel las bacterias modificadas genéticamente, ya sea mediante plásmidos o mediante su inserción en el genoma (que es una técnica más segura). El proceso se sustenta en tres pilares: un input, el procesado de información y un output. Las bacterias son sistemas bioquímicamente muy complejos; al no poder moverse tienen la capacidad de desarro llar múltiples capacidades, pueden ‘escuchar y ver’ inputs externos, como la radiación, la exposición a la luz o los conta minantes. Pero también poseen una enorme capacidad para vigilar inputs internos del organismo, atendiendo a la modulación inmunitaria o a la acción de las hormonas. Esto abre muchas posibilidades de actuación, ya que esta tecnología cuenta con un sistema que captura trozos de ácido nucleico que hay en una célula y los almacena en el genoma. » Se está consolidando una caja de herramientas para hacer una eficiente ingeniería del microbioma de la piel y desarrollando dispositivos con funcionalidades útiles, incluidos dentro de un programa de diseño y generación de sensores o de un programa terapéutico. » Ya se ha logrado que bacterias modificadas genéticamente permanezcan en la piel de sujetos sanos y se incorporen al microbioma ya existente. » El objetivo es que esta metodología pueda usarse para estudiar y modificar los componentes microbianos de la piel y tenga amplias implicaciones para futuras terapias e investigaciones en el microbioma de la piel y enfermedades asociadas. CO N C LU SI O N ES Referencias bibliográficas: 1. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genomewide inactivation of Porcine Endogenous Retroviruses (PERVs). 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En colabora ción con expertos del Massachusetts Institute of Technology y de la Universidad de Boston, hemos desarrollado una cápsula microelectrónica ingerible capaz de detectar y medir biomarcadores en el tracto gastrointestinal para establecer un tratamiento temprano. El origen de este recurso parte del objetivo de cumplir una necesidad no satisfecha y del creciente interés por la monitorización de la salud por medio de dispositivos conectados inalámbricos. En los últimos años se han multiplicado estas tecnologías ponibles (wearables) desti nadas a detectar parámetros fisiológicos en el cuerpo de una manera continua. Estos aparatos se usan diariamente para el seguimiento del estado físico y la monitorización de señales vitales. También hacen mediciones indirectas de marcadores fisiológicos usando un transductor de gran capacidad, o efectúan mediciones eléctricas para estimar la actividad cerebral (electrocardiograma). Un cambio de paradigma La mayoría de las mediciones bioquímicas proporcionan información muy detallada sobre la salud, y gracias a ellas es posible localizar marcadores para detectar precozmente la presencia de una enfermedad renal, hepática o cardiaca, una infección, enfermedad de Crohn u otros trastornos. Sin embargo, la mayor parte de estas pruebas bioquímicas se han creado a nivel de laboratorio o para uso domici liario (como las pruebas de embarazo), y muchas de ellas se llevan a cabo en intervalos de muestreo muy largos. Además, muchas de estas pruebas no tienen una parte elec trónica involucrada (zero electronics). La capacidad de los dispositivos electrónicos ingeribles para registrar, procesar y transmitir información de manera eficiente e inalámbrica los convierte en una excelente opción para la monitorización no invasiva y continua de enfermedades gastrointestinales. 34 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina Este déficit en las pruebas bioquímicas convencionales contrasta con el hecho de que hoy día ya es posible recoger mucha información de este tipo de manera continua; además, esto ahorraría costes y molestias. Se propuso diseñar un dispositivo que monitorizara de manera cons tante algunos de estos marcadores bioquímicos, evitando ir al doctor y sin que esto implicase que el paciente estuviera desinformado y, además, haciéndolo de una manera conec tada. Sin embargo, se precisaba una interfaz que permitiese interactuar con el organismo, con algún fluido corporal, para su monitorización continua. Para lograrlo se necesitaba un dispositivo ingerible o implantable, que pudiese beneficiarse considerablemente de las aportaciones de la electrónica. La electrónica permite trasladar información desde dentro hacia fuera del cuerpo, aunque en realidad no sirve adecuadamente para medir las constantes bioquímicas. De ahí la necesidad de contar con una buena interfaz para la captación y transducción de señales del dominio químico al eléctrico. Mejorando el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal La construcción de este sistema informático en bacterias para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intes tinal (EII) se fundamenta en un aparato ingerible que puede registrar, almacenar y seguir la trayectoria de factores infla matorios en el tracto gastrointestinal, de forma continua y mínimamente invasiva. Puede instalarse en zonas de difícil acceso y se amolda a las características de cada paciente, se puede personalizar. Trabajos de Inda y cols.1 han permitido demostrar la eficacia y seguridad de los biosensores basados en células vivas, gené ticamente modificadas, que se utilizan para detectar analitos con alta sensibilidad y especificidad de una manera rentable y no invasiva. En sus estudios indican que los sistemas natu rales que detectan los biomarcadores de inflamación, como el óxido nítrico, el tiosulfato y el tetrationato se han adap tado con éxito para estos sensores. En el dispositivo microbioelectrónico ingerible ideado por nuestro equipo se aplica esta tecnología de diseño genético de bacterias intestinales. En general, los azúcares, los marcadores bioquímicos, los antibióticos, los metales pesados y la sangre son las princi pales dianas de los sensores biológicos en desarrollo, dando lugar a células bacterianas
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