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TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO DEL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO Non-pharmacological treatment of Polycystic Ovary Syndrome Revisión narrativa Grado de Enfermería – Trabajo Fin de Grado Universidad Autónoma de Madrid Facultad de Medicina Grado de enfermería. Curso académico 2021-2022 Autora: Carmen Estébanez Sala Tutora: Paloma Madrid Prieto 0 1 ÍNDICE RESUMEN ............................................................................................................................... 2 ABSTRACT ............................................................................................................................. 3 LISTADO DE ABREVIATURAS ............................................................................................ 4 1- INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 5 2- METODOLOGÍA ........................................................................................................... 24 3- RESULTADOS............................................................................................................... 27 4- CONCLUSIONES .......................................................................................................... 39 5- CONSIDERACIONES FINALES ................................................................................... 44 6- BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 45 7- ANEXOS ........................................................................................................................ 46 file:///C:/CARMEN/UNIVERSIDAD/4º/TFG/TFG%20TRATAMIENTO%20NO%20FARMACOLÓGICO%20DEL%20SOP-%20CARMEN%20ESTÉBANEZ%20final.rtf%23_Toc102492230 2 RESUMEN Objetivo: conocer el manejo terapéutico no farmacológico del Síndrome de ovario poliquístico, sus efectos sobre la enfermedad y el impacto en la calidad de vida de las mujeres. Material y método: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Cinhal, Cuiden, Cochrane Library, Scielo, Scopus y Dialnet en inglés y español, mediante una estrategia de búsqueda en lenguaje libre y controlado (MesH) que contemplaba las palabras clave: “Síndrome de ovario poliquístico”, “dietoterapia”, “ejercicio físico”, “estilos de vida”, “Polycystic Ovary Syndrome”, “diet therapy”, “exercise”, “life style changes”, “non-pharmacological therapy”, “behavioral therapy”; combinándolas mediante los operadores booleanos AND, OR y NOT. Los límites temporales se situaron entre 2017 y 2022. Resultados: Se seleccionaron 19 documentos, estableciéndose 4 unidades de análisis: efectividad de intervenciones nutricionales en el manejo del SOP, efectividad del ejercicio físico en el manejo del SOP, beneficios de los cambios en el estilo de vida y de las terapias cognitivo-conductuales en la calidad de vida de las mujeres con SOP y terapias alternativas para el manejo del SOP. Conclusiones: El tratamiento no farmacológico del Síndrome de ovario poliquístico, ha resultado efectivo en la mejora de índices antropométricos, metabólicos y cardiovasculares, asociados a comorbilidades patológicas. Además, aporta múltiples beneficios a nivel psicosocial, lo que conlleva a una mejora en la calidad de vida de las mujeres con SOP. A pesar de también presentar beneficios a nivel de salud hormonal, sexual e infertilidad, los resultados han sido limitados; por ello es necesaria la realización de investigaciones más concluyentes en este ámbito, y la aplicación de este manejo terapéutico no farmacológico de manera más extendida y como terapia de primera elección. Palabras clave: Síndrome de Ovario Poliquístico, dietoterapia, ejercicio físico, estilos de vida, tratamiento no farmacológico, terapia cognitivo-conductual. 3 ABSTRACT Objective: the aim of this narrative overview is to know the non-pharmacological therapeutic management of polycystic ovary syndrome, its effects on the disease and the impact on the quality of life of women. Methodology: A bibliographic search was carried out in the PubMed, Cinhal, Cuiden, Cochrane Library, Scielo, Scopus and Dialnet databases in English and Spanish, using a free and controlled language (MesH) strategy that contemplated the keywords: “Síndrome de ovario poliquístico”, “dietoterapia”, “ejercicio físico”, “estilos de vida”, “Polycystic Ovary Syndrome”, “diet therapy”, “exercise”, “life style changes”, “non- pharmacological therapy”, “behavioral therapy”; combining them using the Boolean operators AND, OR and NOT. The time limits were established between 2017 and 2022. Main results: 19 documents were selected, establishing 4 analysis units: effectiveness of nutritional interventions in the management of PCOS, effectiveness of physical exercise in the management of PCOS, benefits of lifestyle changes and cognitive- behavioral therapies in the quality of life of women with PCOS and alternative therapies for the management of PCOS Conclusions: The non-pharmacological treatment of polycystic ovary syndrome has been effective improving anthropometric, metabolic, and cardiovascular health associated with pathological comorbidities. In addition, it provides multiple psychosocial benefits, which lead into an improvement in the quality of life of women with PCOS. Despite being beneficial at hormonal, sexual and infertility health, the results have been limited. Therefore, more investigations in this area are needed as well as the application of this non-pharmacological therapeutic management in a more widespread way. Keywords: Polycystic Ovary Syndrome, diet therapy, exercise, lifestyle changes, non- pharmacological therapy, behavioral therapy. 4 LISTADO DE ABREVIATURAS AES: Sociedad de Exceso de Andrógenos. AMH: hormona Anti-Mülleriana. CH: carbohidratos. CVRS: calidad de vida relacionada con la salud. DHEA: deshidroepiandrosterona. DMII: diabetes mellitus tipo II. FSH: hormona folículoestimulante. HA: hiperandrogenismo IG: intolerancia a la glucosa IMC: índice de masa corporal LH: hormona luteinizante MPO: morfología poliquística ovárica NIH: National Institutes of Health PCOSQ: Health-Related Quality of Life Questionnaire for women with Polycystic Ovary Syndrome RI: resistencia a la insulina SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales SOP: síndrome de ovario poliquístico. 5 1- INTRODUCCIÓN El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), también conocido como hiperandrogenismo ovárico funcional o anovulación crónica hiperandrogénica, es la alteración endocrino- metabólica crónica, de etiología compleja y multifactorial, más frecuente en mujeres en edad fértil, con una prevalencia de entre un 6 y un 15% de la población mundial femenina dependiendo de los criterios diagnósticos aplicados (1). 1- Fisiopatología La etiología del SOP no está totalmente esclarecida y se postulan tres teorías al respecto (2,3): 1. Que la causa primaria sea como consecuencia de una alteración en el eje hipotálamo-hipófisis. Esto explicaría la alteración en el cociente LH/FSH (exceso de liberación de LH con FSH normal o disminuida). 2. Que la causa primaria sea de origen suprarrenal, con una hipersecreción de andrógenos por parte de la corteza suprarrenal. 3. Que la causa primaria sea de origen ovárico, con un mal funcionamiento de la enzima P450c17, que alteraría la síntesis ovárica de estrógenos y favorecería la predominancia de andrógenos (estado HA). Independientemente de cuál sea la causa primaria una vez se pone en marcha el proceso, se establece un círculo vicioso, a modo cascada, donde todas las alteraciones favorecen y se potencian las unas a las otras (2,3). Las bases fisiopatológicas del SOP, a pesar de ser todavía objeto de estudio, se asientan en cuatro alteracionesrelacionadas y potenciadas entre sí: Disfunción de la esteroidogénesis (2,3): - De origen ovárico: De manera normal en el ovario se producen estrógenos, sobre todo estradiol, en las células de la granulosa, estimuladas por la hormona foliculoestimulante (FSH). Además, se producen andrógenos, en concreto androstenediona, producidos en las células de la teca interna, por la estimulación de la hormona luteinizante (LH). 6 En mujeres con SOP se produce un mal funcionamiento de la enzima P450c17, lo cual da lugar a una alteración en la síntesis ovárica de estrógenos. Esta alteración en la síntesis ovárica de estrógenos favorece la predominancia de andrógenos, produciéndose un estado hiperandrogénico (HA) en mujeres con SOP. - Origen suprarrenal: De manera normal en la corteza suprarrenal se produce la secreción deshidroepiandrosterona (DHEA) y de estrógenos. En las mujeres con SOP y, al igual que en el ovario, se produce un estado hiperandrogénico por el mal funcionamiento de la enzima citocromo P450c17 (lo cual produce una alteración en la síntesis adrenal de estrógenos). - Tejido adiposo disfuncional: en la grasa periférica disfuncional no se produce aromatización de androstenediona en estrona, favoreciendo así el HA. Disfunción metabólica: En mujeres con SOP puede aparecen una RI de origen idiopático (no hay alteración en los receptores de insulina). Dicha RI no se presenta en todas las mujeres con SOP, teniendo una frecuencia de aparición del 20-30% de los casos (y siendo más frecuente en mujeres obesas). En caso de que se presente la RI, esta da lugar a una hiperinsulinemia secundaria, que fomenta a su vez a un estado hiperandrogénico (ya que la unión de la insulina a receptores IGF tipo 1 aumenta la síntesis de andrógenos a nivel ovárico, en las células de la teca) (2,3,4,5). Disfunción neuroendocrina: Como consecuencia de la elevación de LH, y su influencia sobre las células de la teca ováricas, se da lugar a un estado hiperandrogénico. Entre los andrógenos producidos, el incremento de testosterona inhibe la síntesis hepática de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), provocando un aumento de estradiol libre. Esto, por activación de feedback positivo sobre el eje hipotálamo-adenohipófisis, da lugar a una perpetuación de la hipersecreción de la hormona luteinizante (LH), con efecto androgénico, con una secreción normal o disminuida de la hormona foliculoestimulante (FSH) (4). Todo ello favorece un cociente LH/FSH aumentado (2,3). 7 Disfunción de la foliculogénesis: Se debe a la disminución de la producción de la FSH por la adenohipófisis. Los folículos crecen hasta su morfología preantral y antral pero no llegan a convertirse en un folículo maduro o de Graff (16-22 mm) (4). De esta manera se observan numerosos folículos en crecimiento no maduros, visualizados ecográficamente como quistes ováricos múltiples de 2 a 10 mm. Además, su capa de células de la teca es hiperplásica por el aumento de la LH, lo que perpetua la situación hiperandrogénica de origen ovárico. Por el contrario, las células de la granulosa están disminuidas por la reducción de la FSH (2,3). Este estado hiperandrogénico ovárico favorece la atresia prematura de los folículos (no maduros), lo cual explica la situación de anovulación crónica/ oligomenorrea que se da en la mujer con SOP. Investigaciones recientes señalan a la Hormona Antimülleriana (AMH) como un marcador sérico de la reserva folicular que se produce en las células de la granulosa en ovarios. La producción de la AMH en pacientes con SOP se estima que podría estar aumentada hasta 18 veces debido a la multiplicidad de folículos preantrales y antrales (6). Ya que todas las alteraciones están relacionadas entre sí, y las unas perpetúan a las otras, puede resultar compleja la explicación por apartados. Se produce realmente una cascada de alteraciones que giran en torno al estado hiperandrogénico y a la disfunción ovárica (anovulación) (Anexo 1. Imagen 1). 2- Etiología. El SOP es un trastorno heterogéneo y complejo, y a pesar de que su etiología es desconocida, diversas investigaciones avalan la influencia de factores genéticos y ambientales. A través de estudios de asociación del genoma completo, se ha podido afirmar la relevancia de ciertos genes en la aparición de la enfermedad (6). Además, existen enzimas implicadas en el metabolismo de los hidratos de carbono y en los mecanismos de inflamación sistémica, dando lugar todo ello a un posible genotipo predisponente para la enfermedad (1). Dicha etiología poligénica compleja se puede observar en la agregación familiar; el parentesco de primer grado tiende a una mayor predisposición al SOP. Así lo demuestra un estudio de mujeres con SOP, en el cual el 22% de las hermanas, con criterios 8 diagnósticos, presentaban mayores niveles de testosterona (T) en comparación con un grupo control de mujeres sanas (6). Además, investigaciones recientes realizadas en animales de laboratorio confirman que el hiperandrogenismo (HA) materno, así como un soporte nutricional intraútero insuficiente, podrían causar cambios fisiológicos en el feto, en un fenómeno conocido como “programación fetal”, pudiendo desencadenar SOP en la vida adulta; teniendo un riesgo especial aquellos niños pequeños para la edad gestacional y con bajo peso al nacer (6,7). Teresa Sir Petermann ratifica esta teoría en un estudio, realizado durante diferentes etapas del desarrollo, a hijos e hijas de mujeres con SOP durante el embarazo, para conocer las consecuencias metabólicas y reproductivas a largo plazo de la exposición al HA intrauterino; concluyendo que: los hijos e hijas de madre con SOP tienen elevadas concentraciones de hormona antimulleriana (AMH). Esto supone en las niñas un desarrollo folicular alterado (la elevación de AMH indica excesivos folículos preantrales y antrales), alteraciones metabólicas (aumento de la insulina y los triglicéridos) que preceden al HA y perfiles bioquímicos relacionados con el SOP que aparecen en el estadío Tanner IV. Por otro lado, los niños son más propensos a presentar sobrepeso en la infancia e insulinorresistencia a medida que van siendo adultos (6). Todo ello confirma que los hijos e hijas de mujeres con SOP son población de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas en la edad adulta, y es por ello que surge la necesidad de brindar un manejo y cuidados específicos a la mujer embarazada con SOP para la prevención de dichas complicaciones. Además, deja ver que a los varones también les afecta de manera indirecta este trastorno (4). Como se ha comentado anteriormente, los factores ambientales, así como la transmisión de estilos de vida no saludables desde la vida intrauterina y especialmente en las primeras etapas del desarrollo, juegan un papel fundamental en la etiología del SOP. Estos pueden desencadenar desajustes del metabolismo, resistencia a la insulina (RI) y tejido adiposo disfuncional; produciendo hiperandrogenismo (HA) y por lo tanto aumentando significativamente la posibilidad de padecer SOP en la vida adulta (1). Por último, en relación con dichos factores ambientales, cabe destacar la posible influencia de disruptores endocrinos, como son productos de aseo y cuidado personal (protectores 9 solares, colonias, tintes…), además de la exposición a químicos de forma accidental en la aparición del SOP (5). 3- Etiqueta diagnóstica El estudio hormonal femenino, y los conocimientos sobre el ciclo menstrual y la función ovárica comenzaron a consolidarse en el siglo XX, momento en el que se produjeron varios hitos que contribuyeron a la salud femenina. En el año 1928 Ascheim y Zondek descubren la gran carga estrogénica de la orina de las gestantes de manera casual, en 1929 Doisy aisló la estrona y Papa Nicolau demostró la fluctuación hormonal duranteel ciclo ovárico mediante las citologías. En 1930 Corner y Allen descubren la progesterona y en el año 1935 se aisló el 17 beta estradiol, fue entonces cuando comenzó a utilizarse la terapia hormonal sustitutiva en medicina (8). Los primeros en investigar el trastorno que hoy conocemos como SOP fueron Stein y Leventhal, dos ginecólogos que presentaron a la Asociación Central de Obstetricia y Ginecología en Nueva Orleans el estudio de siete mujeres con amenorrea, obesidad, hirsutismo e infertilidad. Los ovarios de dichas mujeres estaban agrandados entre 2 y 4 veces y contenían de 20 a 100 quistes foliculares de 1 a 1,5 mm cerca de la superficie ovárica. Dicha investigación fue el primer trabajo bien estructurado del tema con una población de estudio; sin embargo, a lo largo de la historia se han dado diferentes estudios basados en casos clínicos. Comenzando en el año 1721 con el científico italiano Vallisneri, quien describió una mujer infértil con “ovarios brillantes de superficie blanca con quistes con forma de huevo de paloma”. Más tarde, en 1844 Chereau y Rokitansky estudiaron casos de quistes en folículos ováricos hidrópicos (8). Tras las pioneras investigaciones de Stein y Leventhal se produjeron diferentes consensos para el diagnóstico de la identidad que hoy denominamos como SOP. La primera definición útil del SOP se elaboró en el año 1990 por el National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos de América, incluyendo en el diagnóstico del síndrome la presencia de: HA: clínico y/o bioquímico. Disfunción ovárica: oligomenorrea o anovulación crónica. Además, enfatizaron que se debería hacer un diagnóstico diferencial con otras patologías confusoras que cursaran con dichos criterios (4,6). 10 Posteriormente, la Sociedad Europea de Reproducción Humana y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva en el año 2003, con el objetivo de realizar un diagnóstico más inclusivo, añadieron el criterio ecográfico de morfología poliquística ovárica (MPO), de manera que el espectro de mujeres afectadas por la enfermedad se amplió. Todo ello, dio lugar a los conocidos criterios de Rotterdam, de manera que para el diagnóstico diferencial del SOP, se deben cumplir al menos dos de los tres siguientes (1): HA: clínico y/o bioquímico. Disfunción ovárica: oligomenorrea y/o anovulación crónica. MPO: por ecografía transvaginal (o en su defecto rectal). Ovario poliquístico, definido por la presencia de > 12 folículos (en discusión en las últimas revisiones y aumentado a > de 20 folículos) de diámetro de 2 a 9 mm y/o volumen ovárico > 10mm (9) Más recientemente, en el año 2006 la Sociedad de Exceso de Andrógenos (AES) expuso que el hiperandrogenismo debería ser imprescindible para poder realizar un diagnóstico de SOP (5). La existencia de tres consensos generó ciertas diferencias y dificultades para determinar la enfermedad y como solución 29 científicos se reunieron en el año 2012 y reafirmaron que los Criterios de Rotterdam eran los más adecuados para el diagnóstico (6). Dichos criterios establecen 4 fenotipos relevantes en los que se engloba la patología del SOP (11): Fenotipo A o franco: hiperandrogenismo, anovulación y ovario poliquístico con ecodiagnóstico. Representa entre el 40 y el 70% de los casos. Fenotipo B o clásico sin criterios ecográficos: hiperandrogenismo y anovulación, que se corresponde con los criterios esenciales del NIH (7 al 40%). Fenotipo C u ovulatorio: hiperandrogenismo y ovario poliquístico con diagnóstico ecográfico (7-18%). Fenotipo D o SOP sin hiperandrogenismo: anovulación y ovario poliquístico con diagnóstico por ecografía (7-16%). 11 Imagen 2: Fenotipos de presentación del SOP. Fuente: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Estudio y tratamiento de la anovulación en el síndrome de ovarios poliquísticos (2017). Prog Obstet Ginecol [Internet] 2016 [consultado 12 de febrero 2022]; 59:505-516. Disponible en: https://sego.es/documentos/progresos/v60- La severidad del hiperandrogenismo disminuye en los fenotipos sucesivos, de esta manera nos encontramos con fenotipos A y B de mayor gravedad ya que combinan HA y anovulación, mientras que el D es el más leve. De mismo modo, se da una disminución en los sucesivos fenotipos de la resistencia a la insulina, la obesidad y la elevación de la LH (5). Manifestaciones diagnósticas Tras la exposición de los criterios del SOP, es relevante delimitar cuáles son las manifestaciones clínicas del mismo ya que serán imprescindibles para realizar un diagnóstico adecuado: Hiperandrogenismo: - HA bioquímico: se estima que está presente en el 60-70% de las mujeres con SOP. La determinación sérica debe realizarse en la fase folicular del ciclo menstrual (preferiblemente entre los días 2-5 del inicio de este). Todavía no hay descrito un método sólido ni una opinión unánime de cómo se debe valorar, aunque generalmente se suele medir con el marcador de la testosterona total (5). 12 - HA clínico: o El signo físico más frecuente del HA es el hirsutismo, definido como el exceso de pelo terminal en zonas androgenodependientes (como labio superior, mejillas, y zona torácica, abdomen y dorso), llegando a afectar a dos tercios de las mujeres con SOP (1,4,5). Para su valoración se utiliza la escala Ferriman Gallwey (Anexo 2. Imagen 3.), siendo diferente la puntuación según valores étnicos; el valor normativo para la mayoría de las poblaciones es igual o mayor que 8. Sin embargo, hay excepciones, en España una puntuación positiva se consideraría a partir del 10, mientras que en Extremo Oriente es igual o mayor que 2 (1). o El acné: inflamación del folículo piloso y glándula sebácea, que puede afectar hasta un tercio de las mujeres con SOP, se considera de carácter severo la presencia de más de 10 lesiones faciales y no tiene una escala validada para su categorización; por lo que su valor predictivo es dudoso. o La alopecia androgénica: caída progresiva del cabello, tiene una predisposición familiar y HA muy elevado, provoca gran carga emocional pero la prevalencia es menor. Se puede categorizar mediante la Escala visual de Ludwig (9,11,12). También es de interés analizar manifestaciones como la desfeminización o virilización (clitoromegalia, hipoplasia mamaria, cambios en la voz), sin embargo, son muy poco frecuentes y, ante su presencia, deberían descartarse otras patologías como un tumor secretor de andrógenos o hiperplasia renal congénita (4,6). Disfunción ovárica: se puede presentar como: - Oligomenorrea: ciclos menstruales de más de 35 días en al menos 6 ciclos, o en un año no más de 8 ciclos menstruales en total. - Amenorrea: ausencia de sangrado menstrual durante al menos 90 días. - Es menos frecuente, pero se podría dar una polimenorrea, es decir ciclos menstruales de menos de 21 días (1). Morfología poliquística ovárica (MPO) El término SOP, puede dar lugar a confusión por su nombre, sin embargo, la imagen ecográfica de quistes es simplemente un criterio más, pero como se puede comprobar con los fenotipos su existencia no es imprescindible para el diagnóstico del síndrome (un 30% de las mujeres con SOP pueden tener valores de volumen ovárico en rango 13 normal). Así mismo presentar MPO no es significado de sufrir el trastorno si no se cumplen criterios de HA y/o disfunción ovárica (13). Una imagen poliquística del ovario incluiría el recuento de folículos antrales de 2-9 mm de diámetro y debe haber al menos 20 quistes en uno o dos ovarios; en su defecto se utilizaría el volumen ovárico, que debe ser mayor a 10 ml en al menos uno de los ovarios (1,5, 9). Acantosis nigricans Otro signo clínico relevante es la acantosis nigricans, que consiste en afectación de la piel con machas gruesas y con tono oscurecido, afectando principalmente en zonascomo cara, cuello, axilas y muslos. Cuando está presente indica en el 90% de los casos una RI de base (4,11). Como se ha comentado anteriormente, el diagnóstico del SOP debe ser de exclusión, esto quiere decir que se deben descartar previamente ciertas patologías que pueden dar lugar a error diagnóstico, entre las más destacadas se encuentran: hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing (valoración niveles de cortisol), hipogonadismo hipogonadotropo, hiperprolactinemia, hipotiroidismo primario, acromegalia, fallo ovárico prematuro, obesidad simple, tumores productores de andrógenos, e hirsutismo idiopático. Además, se debe valorar la previa utilización de fármacos que pudieran originar signos y síntomas sugestivos de SOP como los corticoides, andrógenos, esteroides, anabolizantes, ácido valproico, danazol, ciclosporina etc. Por último, se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos propios de la edad como elementos a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial (5,14). En las adolescentes se debe tener en cuenta las irregularidades menstruales fisiológicas durante los dos primeros años tras la menarquia; el 85% de los ciclos son anovulatorios durante el primer año, disminuyendo hasta el 25% en el sexto año, todo ello repercute en el incremento de la LH. Por ello se consideraría una amenorrea primaria o bien a los 15 años o de 2 a 3 años posteriores a la telarquia, o bien al presentar ciclos mayores de 90 días en cualquier momento postmenárquico. Se deben considerar irregularidades en el ciclo (menores de 21 días o mayores de 35) tras los dos años consecuentes a la menarquia. 14 También hay que tener en cuenta que hasta el 40% de las adolescentes pueden mostrar ovarios poliquísticos ecográficamente, es por ello que el criterio ecográfico no debería ser considerado hasta los 8 años posteriores a la menarquia (5,6,9,12). Acercándose a la edad de la menopausia el hiperandrogenismo de los ovarios disminuye por lo que se puede dar una regularización de la menstruación, un descenso del número de folículos y, además se produce un aumento de FSH y secreción de estradiol. Por todo ello el diagnóstico debe ser retrospectivo, basándose en oligomenorrea e HA en edad fértil, además la probabilidad de encontrar poliquistosis ováricas a nivel ecográfico se ve muy reducida (6,13). 4- Prevalencia La prevalencia del SOP es variable, guardando relación directa con los criterios diagnósticos aplicados. Aplicando Consenso NIH la prevalencia a nivel mundial se estima entre un 4-8%; según los criterios AES, teniendo en cuenta el HA como un criterio esencial para el diagnóstico, aumenta hasta el 10-15%; mientras que, con los criterios de Rotterdam, usados actualmente en la práctica clínica, esta puede alcanzar valores de hasta el 21%, lo que confirma que dichos criterios son los más amplios y heterogéneos abarcando todos los fenotipos existentes (5,6). A lo largo de las últimas décadas varios autores han estudiado la prevalencia del SOP en mujeres de diferentes poblaciones, obteniéndose resultados que podrían indicar diferencias étnicas en la prevalencia, lo que consecuentemente, supondría un factor de riesgo para el trastorno. Todo esto lo demuestra Azziz et. al. en una investigación realizada con 400 mujeres con criterios NIH, obtuvo prevalencia media de 6,6%, descendiendo a un 4,8% en mujeres blancas, y aumentando hasta el 8% en mujeres negras y 12,8% en méxico-americanas (12). La prevalencia del SOP también varía en función de los diferentes fenotipos. El estudio con la muestra más grande hasta la fecha (15924 mujeres) de Li et al., realizado en China muestra una prevalencia total del 5,6%; siendo el fenotipo C el más común con un 37% y por el contrario el fenotipo D que representa el 15% (10). En España, se debe destacar el estudio de Asunción et al. del año 2000, puesto como ejemplo de prevalencia de SOP en mujeres caucásicas en diversas investigaciones; obteniendo resultados de 6,5% de prevalencia tras estudio realizado en 154 mujeres en 15 edad reproductiva entre 18 y 40 años (12). En un estudio más reciente de Obed, del año 2015, en población española con una muestra de 242 mujeres, se estima una prevalencia del 29,3% mediante criterios Rotterdam (15). 5- Morbilidad El SOP es un trastorno multifactorial y su comorbilidad es muy amplia. Las mujeres afectadas de SOP tienen mayor asociación de complicaciones, sobre todo cardiometabólicas, siendo la más común la intolerancia a la glucosa (IG) y la resistencia a la insulina (RI). Por tanto, tras el diagnóstico del SOP y posteriormente cada dos años, si no existen antecedentes como prediabetes o diabetes gestacional, se recomienda realizar las pruebas de sobrecarga oral de glucosa, con 75 gr, y de la resistencia a la insulina. De esta manera se mantiene un control de las mujeres y se realizan labores de prevención de la Diabetes Mellitus tipo II (DMII), que resultan imprescindibles puesto que el riesgo es de 5 a 10 veces mayor que el de una mujer sana (1,2,13). También estaría recomendada la determinación de la hemoglobina glicosilada (Hb1AC) (14). La RI, está directamente relacionada con la obesidad, especialmente con distribución abdominal, ya que la acumulación de tejido adiposo en esta zona aumenta los andrógenos y el hiperinsulinismo. Se estima una prevalencia entre el 30-60% de obesidad en pacientes con SOP, diversos estudios han demostrado que la obesidad aumenta el Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño y las mujeres con SOP tienen 30 veces más de riesgo de sufrirlo (12,14). Adicionalmente, este exceso de peso aumenta el riesgo de sufrir dislipemia, aumentando los niveles de triglicéridos y colesterol LDL y disminuyendo el HDL. Aproximadamente el 70% de las afectadas tienen alterado al menos un factor lipídico (4,14,16). La evidencia confirma que estas alteraciones, además de aumentar la incidencia de hipertensión arterial (HTA), favorecen la calcificación de las arterias coronarias y el aumento de las capas vasculares íntima y media de la arteria carotidea; elevando así el riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos procesos ateroescleróticos también pueden ocurrir a nivel cerebrovascular (6). Todos los problemas de salud mencionados anteriormente son factores de riesgo para el Síndrome Metabólico, por lo que la prevalencia de este se encuentra muy aumentada en 16 mujeres con SOP, entre 18-29%. Destacando sobre todo los fenotipos con HA ya que tienen peores estados metabólicos (16). Imagen 4: Criterios diagnósticos del síndrome metabólico. Fuente: Zarnowski Gutiérrez A, Salazar Santizo A. Síndrome de ovario poliquístico. Rev.méd.sinerg. [Internet] 2022 [consultado 12 de febrero de 2022];7(1):e748. Disponible en: https://revistamedicasinergia.com/index.php/rms/article/view/748 Por otro lado, se ha sugerido que el SOP está relacionado con la aparición de hígado graso no alcohólico con una prevalencia de entre el 15 y el 60% aunque no hay cribados específicos desarrollados (12). El riesgo de sufrir cáncer endometrial, asociado a una hiperplasia endometrial, aumenta hasta 3,5 veces. Esto se debe a que las mujeres con SOP tienen muchos factores de riesgo asociados con el desarrollo de esta enfermedad (12). Como se ha descrito anteriormente, el HA tiene manifestaciones clínicas como puede ser el hirsutismo (puede llegar a afectar al 75% de las mujeres), el acné y la alopecia androgénica; teniendo un gran impacto negativo emocional (12). Uno de los mayores impactos del SOP se da a nivel de salud reproductiva de las mujeres, representando hasta el 80% de los casos de infertilidad. Hay estimaciones de oligovulación o anovulación en el 70% de las mujeres con SOP. En la mayoría de los casos se requieren tratamientos de la infertilidad para ello, y además tienen menos hijos y a edades más avanzadasque dichas mujeres (5,12). Cabe añadir que, las complicaciones como diabetes gestacional, parto prematuro, restricción crecimiento fetal intrauterino y preeclampsia son más frecuentes en mujeres con SOP (10,16). https://revistamedicasinergia.com/index.php/rms/article/view/748 17 En mujeres con historia menstrual regulada que presentan ciclos anovulatorios, para poder aumentar la probabilidad de tener un embarazo se puede recurrir a la inducción de la ovulación. Existen investigaciones de cohorte que indican que a partir de los 35 años la función ovulatoria se puede regular, muy probablemente por los cambios endocrinos, con disminución de la producción de andrógenos asociados a la edad (14). Si las técnicas de inducción no son favorables, se opta por la reproducción asistida, siendo requerida hasta 10 veces más por mujeres con SOP (17). Por último, el SOP afecta directamente a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), que es un concepto multifactorial que no solo engloba problemas físicos sino también psicológicos, sociales y espirituales. El estudio de este factor es muy transcendente en el SOP ya que ayuda a los profesionales a darle un enfoque holístico, además de ser conscientes de la importancia del cribado de patologías psiquiátricas, así como la prevención de problemas de autoimagen y autoestima. Para la medición de CVRS, diversos autores recomiendan Encuesta de calidad de vida relacionada con salud para mujeres con síndrome de ovario poliquístico (Health-Related Quality of Life Questionnaire for women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOSQ) (Anexo 3. Imagen 5). En ella se recogen los aspectos que más preocupan y condicionan a estas mujeres, estos son: de las emociones, el vello corporal, el peso, las alteraciones menstruales y la fertilidad (18). Con respecto al hirsutismo, el 90% de las mujeres con SOP se sienten afligidas por su aparición, lo que deriva en una salud psicosocial negativa, con datos estremecedores como que el 51% rechaza encuentros sociales. Además, la sexualidad de las mujeres SOP se puede ver muy afectada, las relaciones sexuales son menos satisfactorias, especialmente por los signos externos más visuales como el vello. También supone una gran cantidad de tiempo y esfuerzo invertidos en ocultarlo (18). La obesidad, junto con el hirsutismo, es otra de las mayores causas de malestar psicológico. La disminución de peso en mujeres con SOP resulta más compleja lo que conlleva a una gran frustración, conduciendo a una pérdida importante de autoestima y consecuentemente del autoconcepto y la imagen corporal (18). 18 Por otro lado, encontramos los ciclos menstruales irregulares y derivado de ello la infertilidad. Para muchas mujeres, la no consecución de un embarazo, puede causar una angustia conocida como “estrés de infertilidad”. Además, dicha infertilidad puede estar desencadenada por condiciones de estrés, depresión, y ansiedad asociadas al SOP (19). Como se ha comentado, todos estos marcadores de calidad de vida afectan a la salud mental de las pacientes con SOP. La incidencia de depresión y ansiedad se estima entre un 28 y 64%. Además, se ha visto un aumento en la prevalencia de los trastornos de la conducta alimentaria de las mujeres con SOP. Solo el 55% de las mujeres buscan ayuda psicológica (20,21). Las más jóvenes, viven su día a día con grandes dosis de estrés. Esto potencia el aumento de la testosterona y compromete la regularidad del ciclo menstrual y la ovulación. Dicho estrés fomenta la anhedonia, movimientos retardados, trastornos alimenticios, insomnio; aumentando consecuentemente la vulnerabilidad ante la depresión (20). Finalmente, un aspecto que influye en la calidad de vida y en la salud mental de las mujeres con SOP es la espera prolongada del diagnóstico. El tiempo es clave para poder comenzar con un tratamiento adecuado. Además, la comprensión de la enfermedad, no solo por parte de la mujer sino también de su familia y círculo más cercano quienes estarán presentes en el transcurso de la enfermedad, es de vital importancia para el bienestar emocional (21). 6- Manejo del SOP El tratamiento del SOP debe ser individualizado atendiendo a las necesidades y la voluntad de cada paciente; teniendo en cuenta su deseo o no de embarazo. La curación del SOP es dudosa por lo que los tratamientos suelen ser prolongados en el tiempo (1,4). Uno de los principales impactos emocionales negativos en estas mujeres deriva de los problemas asociados al HA, como el hirsutismo, el acné y la alopecia androgénica. El objetivo del tratamiento es inhibir la esteroidogénesis, aumentar la SHBG y evitar la acción de los andrógenos. Para ello el principal tratamiento utilizado es la anticoncepción hormonal combinada. Son de suma importancia en aquellas mujeres con disfunción ovárica, puesto que provocan una descamación endometrial que previene la hiperplasia y en consecuencia un cáncer de endometrio. El progestágeno debe tener 19 efecto antiandrogénico (los más utilizados son: acetato de ciproterona, drosperidona, dienogest…), de lo contrario se podría exacerbar el HA (4). Además, mejoran el acné a partir del tercer mes de tratamiento, pudiéndose combinar con el uso de retinoides y antibióticos. A partir del sexto mes se pueden ver cambios favorables en el hirsutismo pudiendo realizarse un tratamiento conjunto con la depilación definitiva. En cuanto a la alopecia androgénica, se recomienda el tratamiento coadyuvante con minoxidil (1, 5). La anticoncepción hormonal puede dar una falsa sensación de “curación” a las mujeres, sin embargo, sus efectos duran mientras el tratamiento permanece. Cabe añadir que pueden tener algunos efectos contraproducentes con el SOP, como el deterioro de la RI y la síntesis hepática de triglicéridos (4). Por otro lado, encontramos los fármacos insulinosensibilizantes, el más comúnmente usado es la Metformina. Se ha evidenciado que su uso está recomendado únicamente para aquellas pacientes con una marcada IG o con DMII (11). Tratamiento de la infertilidad Como se ha comentado anteriormente, hay que tener en cuenta las expectativas de maternidad de las mujeres con SOP para realizar un tratamiento individualizado de cada caso. En aquellas mujeres que desean un embarazo, es muy probable que necesiten tratamiento de la infertilidad por la irregularidad de los ciclos y la anovulación crónica (5). La primera opción terapéutica es la inducción a la ovulación, utilizando como tratamiento de elección los fármacos antiestrogénicos, con los que se consiguen tasas de embarazo de entre 30-40% (11). Cuando esta terapia no es suficiente, se utiliza como tratamiento de segunda elección las gonadotropinas, se tiende a utilizar preparados con actividad FSH. Consiguen tasas de ovulación del 70-75%, sin embargo, puede producir síndrome de hiperestimulación ovárica. La fecundación in vitro es una alternativa cuando los inductores de la ovulación no han resultado exitosos (11). 20 Tratamiento no farmacológico La anticoncepción hormonal, en la mayoría de las ocasiones, es la primera y única alternativa que se ofrece a las mujeres en consultas de ginecología. Esto supone una sobremedicalización del cuerpo de la mujer y unos efectos secundarios a largo plazo que no están suficientemente estudiados (22). La principal razón que lleva a las mujeres a acudir a los especialistas en ginecología son las irregularidades de sus ciclos menstruales y los anticonceptivos hormonales simplemente actúan como “parche”, enmascarando este problema, al producir un sangrado por deprivación, aumentando los niveles hormonales de estrógenos y progesterona en sangre y consecuentemente inhibiendo el eje hipotálamo- adenohipofisiario. Muchas mujeres aceptan estos tratamientos recomendados por ginecología, y en el 58% de los casoslas mujeres no se plantean ninguna alternativa más allá de las recomendaciones farmacológicas, principalmente, debido a que los profesionales no suelen mencionar alternativas no farmacológicas en el abordaje del SOP. Lo que desenmascara la pérdida de un enfoque holístico en las mujeres con SOP. Sin embargo, diversos estudios concluyen que el 49,5% de las pacientes abandonan los anticonceptivos hormonales en el primer año de inicio del tratamiento y la principal causa son los efectos secundarios (22,23). En España, durante los últimos años, ha incrementado el uso de la terapia hormonal anticonceptiva, sin embargo, el 32% de las usuarias se muestran muy preocupadas por los posibles efectos nocivos para su salud. El incremento de peso es la principal preocupación, y hay que tener en cuenta que muchas mujeres con SOP tienen sobrepeso de base que podría empeorar. Por otro lado, el 19% muestran reticencias por el posible aumento de riesgo de padecer cáncer, en especial de mama (23). Si bien es cierto que para algunas usuarias es necesario dicho tratamiento, y así ellas lo demandan por la gravedad de sus síntomas y signos clínicos; este no debería ser la única opción terapéutica, y debería de ir acompañado de tratamiento no farmacológico coadyuvante. Además, las mujeres más reticentes a estos fármacos desean un abordaje no farmacológico y se podrían beneficiar tanto en el manejo de la enfermedad como 21 obteniendo recursos para mantener un estilo de vida saludable en su día a día. Lo cual ayuda a fomentar el autocuidado y la percepción y manejo de la salud. Por todo lo anteriormente descrito, es necesario que se analicen diferentes alternativas para las mujeres, desde un enfoque holístico y multidisciplinar. El tratamiento no farmacológico, debería acompañar al farmacológico y plantearse como una alternativa para aquellas mujeres que rechacen la anticoncepción hormonal. Para alcanzar estos objetivos, se establecen diferentes abordajes: el nutricional, que incluye una dieta equilibrada, específicamente con bajo índice glicémico, con una reducción calórica, evitando dietas hipocalóricas de menos de 1200 kcal/día. Además, durante los últimos años se están estudiando diferentes suplementos alimenticios que pueden resultar útiles en el manejo del SOP (11). Por otro lado, encontramos el abordaje deportivo, con una actividad física de entre 30- 45 minutos unos 3-5 días a la semana según recomendaciones de la OMS (11). También cobra especial relevancia la terapia cognitivo-conductual, y el manejo del estrés, para alcanzar un bienestar psicológico y social y mejorar la percepción de la calidad de vida. Papel de la enfermería en el manejo del SOP Cabe destacar, que la información que tienen las usuarias acerca de tratamientos no farmacológicos alternativos es muy escasa y solo se le ofrece a una minoría de ellas. Es una realidad muy preocupante, ya que la mayoría de las mujeres con SOP se encuentran sobremedicalizadas y, además, la evidencia científica avala que el manejo no farmacológico debería ser la primera opción. Es en este contexto, donde se reafirma la importancia del papel de la enfermería siendo clave en la promoción de la salud de las mujeres con SOP. La enfermería actúa como educadora para la salud con autonomía para la modificación de los estilos de vida mediante intervenciones enfermeras. Además, es imprescindible en la prevención de la enfermedad o retraso de esta, identificando posibles factores de riesgos. De esta manera se pueden evitar complicaciones y comorbilidades asociadas al trastorno. 22 Enfermería aporta una visión global del manejo del SOP, dando unos cuidados de manera prolongada y trata a la mujer de manera holística, ayudando a disminuir el impacto emocional de la enfermedad con una perspectiva biopsicosocial. Tiene un papel fundamental la relación terapéutica, y proponer objetivos realistas y alcanzables, para que las pacientes se adhieran de manera correcta al tratamiento y este perdure en el tiempo, fomentando así su autocuidado (4,11). Todo esto, se realiza con total autonomía a través de las intervenciones enfermeras derivadas de diagnósticos enfermeros. Según la clasificación de Marjory Gordon, y en relación con las consecuencias físicas, psicológicas, emocionales y espirituales de las pacientes con SOP; se puede concluir que estas mujeres presentan diversos patrones de salud de manera disfuncional (24,25): Patrón 1 Percepción-manejo de la salud: las mujeres con SOP perciben un estado de salud deficiente y una pérdida de bienestar, lo cual se refleja en una pérdida de calidad de vida. Además, la información que tienen acerca del SOP muchas veces es escasa lo que interfiere en su afrontamiento, la etiqueta diagnóstica NANDA [00069] Afrontamiento ineficaz, recoge esta situación. Patrón 2 Nutricional-metabólico: Como se ha comentado a lo largo de la introducción, muchas mujeres con SOP muestran NANDA [0232] Obesidad o NANDA [0233] Sobrepeso. Patrón 4 Actividad-ejercicio: Puede existir cierta tendencia al estilo de vida sedentario, en la mayoría de los casos esto se relaciona con el problema nutricional. Además, el ocio y las actividades recreativas de estas mujeres pueden estar limitadas por su trastorno de imagen, afectando negativamente a la calidad de vida. NANDA [00097] Disminución en la implicación de actividades recreativas. Patrón 7 Autopercepción-autoconcepto: NANDA [00118] Trastorno de la imagen corporal, esta puede verse distorsionada debido a los signos clínicos de la enfermedad. Lo que puede repercutir psicológicamente causando NANDA [00119] Baja autoestima crónica. Patrón 8 Rol-relaciones: En muchas mujeres se puede observar NANDA [00053] Aislamiento social, derivado de los signos clínicos y consecuentemente por el disconfort con la imagen personal. 23 Patrón 9 Sexualidad-reproducción: Las mujeres presentan irregularidades en sus ciclos menstruales, infertilidad y muchas de ellas refieren problemas asociados a su sexualidad. NANDA [00065] Patrón de sexualidad ineficaz. Patrón 10 Adaptación y tolerancia al estrés: Falta de habilidad para afrontar esta realidad lo que puede llevar a problemas mayores como enfermedad psiquiátrica y NANDA [00146] Ansiedad por no tener buena adaptación a los cambios que esta supone. JUSTIFICACIÓN Como se ha comentado a lo largo de la introducción, el SOP afecta a un alto porcentaje de mujeres. Además, no solo repercute físicamente sino también a nivel psicológico y social. Por otro lado, cabe destacar la situación actual en la que se encuentran las pacientes con respecto al tratamiento. En la mayoría de los casos, solo se ofrecen tratamientos farmacológicos con carácter hormonal, y muchas mujeres son reticentes debido a los efectos que estos pueden tener en su salud. Es en este contexto, donde toma gran relevancia el papel de la enfermería como educadora de salud y hábitos de vida saludable, que han demostrado un gran progreso como tratamiento para el SOP. Por todo lo anteriormente descrito, y con el fin de conocer el estado actual de los conocimientos, se propone la realización de una revisión narrativa con el objetivo de conocer el manejo terapéutico no farmacológico del síndrome del ovario poliquístico, sus efectos sobre la enfermedad y el impacto en la calidad de vida de las mujeres. 24 2- METODOLOGÍA Para la realización de la presente revisión narrativa, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos, nacionales e internacionales: PubMed, Cinhal, Cuiden, Cochrane Library, Scielo, Scopus y Dialnet. La estrategia de búsqueda ha incluido tanto términos en lenguaje controlado (usando los tesauros Mesh para la base de datos PubMed, los encabezamientos para Cinahl y Decs para el resto de bases) como términos en lenguajelibre. En la búsqueda bibliográfica se han utilizado los siguientes términos: Tabla 1: Términos utilizados en la búsqueda bibliográfica. Lenguaje controlado Lenguaje libre Español Dietoterapia Ejercicio físico Psicoterapia Estilos de vida Síndrome de Ovario Poliquístico Tratamiento farmacológico Inglés Polycystic Ovary Syndrome Diet Therapy Exercise Life Style changes Contraceptive Agents Nutrition Non-pharmacological therapy Lifestyle Modification Behavioral Therapy Fuente: elaboración propia. Para unir los diferentes términos se han utilizado los operadores booleanos AND, NOT y OR. De esta manera se construye un algoritmo concreto para la búsqueda de literatura científica. También se han utilizado límites para acotar la búsqueda y evitar el “ruido documental”, como pueden ser: fecha de publicación (limitándonos a los artículos publicados en los últimos 5 años, entre 2017 y 2022), el idioma inglés y español, y otros filtros como “humans” para excluir artículos de otras especies y “female”. En Cinahl se empleó el filtro “excluir registros de Medline” para evitar al máximo las duplicidades. En cuanto a la selección de artículos a incluir en nuestra revisión narrativa, se establecieron los siguientes criterios de inclusión y exclusión: 25 - Criterios de inclusión: Artículos que trabajen con la especie humana. Trabajos que estudien a mujeres con SOP en edad fértil. Artículos que aborden las consecuencias clínicas y psicosociales del manejo no farmacológico del SOP. Documentos a texto completo. - Criterios de exclusión: Artículos que aborden el manejo no farmacológico del SOP como intervención complementaria. Trabajos que aborden otras patologías que puedan causar mismos signos que el SOP, entre las más destacadas: hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing, hipogonodismo hipogonadotropo, hiperprolactinemia, hipotiroidismo primario, acromegalia, fallo ovárico prematuro, obesidad simple, tumores productores de andrógenos, e hirsutismo idiopático. Artículos que se limiten a aspectos genéticos, fisipatológicos o bioquímicos del SOP. Literatura gris. Se obtuvieron un total de 282 artículos y tras una primera lectura de título y resumen para comprobar su adaptación a los criterios establecidos y su adecuación al objetivo del trabajo, se seleccionaron 19 artículos. Con dichos documentos, se realizó una lectura completa y reflexiva, para así conocer los conceptos más relevantes de los artículos y poder incluirlos en la revisión narrativa Por último, se han conformado 4 unidades de análisis que se describen detalladamente en el siguiente apartado de Resultados. En la siguiente Tabla 2 se exponen las diferentes estrategias de búsqueda bibliográfica empleadas, así como los artículos encontrados y los seleccionados finalmente. 26 Base Bibliográfica Estrategia de búsqueda Límites de búsqueda Artículos encontrados Artículos seleccionados Pubmed - ("Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND (("Diet Therapy"[Mesh] OR "Exercise"[Mesh] OR "Cognitive Behavioral Therapy"[Mesh]) NOT ("Contraceptive Agents"[Mesh])) - ("Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND (("Life Style"[Mesh] OR "non-pharmacological therap*") NOT ("Contraceptive Agents"[Mesh])) Año de publicación (2017-2022) Idioma: inglés y español Humans Female 112 101 (34 duplicados) 7 4 Cinahl - (MH "Polycystic Ovary Syndrome") AND ((MH "Life Style Changes") NOT (MH "Contraceptive Agents, Hormonal+")) Año de publicación (2017-2022) Idioma: inglés Excluir registros de Medline 56 (10 duplicados) 1 Cuiden - ("Síndrome de ovario poliquístico") AND ([cla=Estilos de vida]) - ("Síndrome de ovario poliquístico") AND (([cla=Dietoterapia]) OR ([cla=Ejercicio físico]) OR ([cla=Psicoterapia])) - “Síndrome de ovario poliquístico” - 0 0 6 0 0 0 Cochrane Library - ("Polycystic ovary syndrome") AND (("lifestyle change" OR "non-pharmacological") NOT (“hormonal therap*”)) Año de publicación (2017-2022) 18 (4 duplicados) 2 Scielo - (* Síndrome de ovario poliquístico) AND ((estilo de vida) AND NOT (tratamiento farmacológico)) - (Polycystic ovary syndrome) AND ((Life style) AND NOT (pharmacological treatment)) - (Polycystic ovary syndrome) AND (Nutrition OR Exercise OR Behavioral therapy) Año de publicación (2017-2022) Idioma: inglés y español 0 0 4 0 0 1 Scopus - ("Polycystic Ovary Syndrome") AND (“Lifestyle Modification”) Año de publicación (2017-2022) Idioma: inglés y español Female 58 (29 duplicados) 4 Dialnet - (“Síndrome de Ovario Poliquístico”) AND ((“Nutrición” OR “Dieta”) OR (“Ejercicio” OR “Deporte”) OR (“Psicoterapia”)) Año de publicación (2017-2022) Idioma: inglés y español 4 0 Tabla 2: Estrategia de búsqueda Fuente: Elaboración propia 27 3- RESULTADOS De los documentos seleccionados para la revisión narrativa 18 están escritos en inglés y uno en español. Según su tipología se han incluido: 12 ensayos clínicos controlados aleatorizados, 2 protocolos de ensayos clínicos, 2 actualizaciones de ensayos clínicos, 1 meta-análisis, 1 estudio observacional analítico de casos y controles y 1 revisión bibliográfica. Todos ellos abordan el tratamiento no farmacológico del SOP y sus consecuencias en la esfera física, psicológica y social de las mujeres. Sus principales características y hallazgos se detallan en la Tabla 3 del Anexo 4. Con el fin de indagar sobre el objetivo general expresado en la Introducción, se establecen las siguientes unidades de análisis: 1) Efectividad de intervenciones nutricionales en el manejo del SOP. 2) Efectividad del ejercicio físico en el manejo del SOP. 3) Beneficios de los cambios en el estilo de vida y de las terapias cognitivo- conductuales en la calidad de vida de las mujeres con SOP. 4) Terapias alternativas para el manejo del SOP. 1. Efectividad de intervenciones nutricionales en el manejo del SOP. Atendiendo al manejo no farmacológico del SOP desde un enfoque nutricional, nos encontramos dos intervenciones principales relacionadas entre sí: la dietoterapia y la suplementación nutricional. El principal objetivo de las dietas específicas para SOP es la reducción de peso, por las comorbilidades metabólicas que este supone (26). Diversos estudios indican que una reducción de entre un 5-10% de peso mejora la función ovulatoria, las tasas de embarazo y además reduce los niveles de insulina y testosterona libre en sangre; por ello este tipo de intervenciones deberían ser de primera línea en la práctica clínica (27). Paoli et al. en su ensayo clínico realizado en 24 mujeres en edad fértil con SOP y sobrepeso en la región del Véneto (Italia), propone el seguimiento durante 12 semanas 28 de una dieta mediterránea keto o cetogénica. Caracterizada por la disminución del consumo de alimentos ricos en carbohidratos (CH). Estos se deben reducir al 5% del consumo diario de energía o 30 gr al día en su defecto, en favor de las proteínas que se aumentan no solo con la dieta sino también con suplementos alimenticios. Además, en el estudio se aportaron diferentes extractos líquidos de plantas, a base de Durvillaea antárctica (cochahuasca), Equisetum arvense (cola de caballo), Eleuthero (ginseng rojo) y Linum usitatissimum (lino), para combatir posibles efectos secundarios, leves y a corto plazo, asociados a esta dieta como las cefaleas, halitosis o resfriados (27). Para comprobar la buena implantación de dicha dieta se debe medir diariamente la cantidad de cuerpos cetónicos durante las 6 primeras jornadas y posteriormente, cada 6 días. Estos cuerpos cetónicos son capaces de reducir la inflamación sistémica leve, que retroalimenta elHA y la RI (27). Tras el seguimiento de las pautas alimenticias comentadas anteriormente; y después de haber realizado mediciones antropométricas y extracciones sanguíneas para comprobación pre y postintervención, se obtuvieron los siguientes resultados: en cuanto a los valores antropométricos, se dio una reducción media de 9,43 kg de peso corporal con una reducción significativa de la circunferencia abdominal y consecuentemente una mejora en la distribución y composición corporal. Por otro lado, lo marcadores metabólicos indicaron una reducción significativa en la glucosa mejorando su homeostasis, así como una reducción de la insulina libre y el aumento de la sensibilidad a la misma. También se consiguió una reducción de triglicéridos y colesterol. Los niveles hormonales ratio LH/FSH y testosterona también se vieron reducidos significativamente, y por el contrario los estrógenos y SHBG aumentaron. Como limitación del estudio encontramos una muestra muy pequeña de pacientes y aunque no se han evidenciado efectos secundarios a corto plazo se desconoce los efectos que esta dieta podría tener en una prolongación de tiempo (27). Siguiendo la misma línea de tratamiento, con una dieta sin restricción calórica ni energética encontramos el estudio realizado en 61 mujeres con SOP de Kazemi et al. En este, se implementó una dieta con índice glicémico bajo basada en el consumo diario de legumbres en dos comidas principales, además se acompañó de un programa de educación para la salud previo al estudio y la realización de ejercicio aeróbico de bajo impacto (28). 29 Cabe destacar que para el 58.2% de las participantes el primer diagnóstico de SOP lo obtuvieron en este estudio. Además, los resultados fueron muy favorables: se obtuvo una reducción significativa del peso, de los niveles de glucemia y a nivel hormonal se dio una mejora significativa en el índice LH/FSH (28). Todo esto supuso mejor percepción de la calidad de vida de las mujeres y mejora la salud mental. Además, se evidencia que la no restricción calórica ni energética es válida en la reducción de peso y se facilita así la adherencia al tratamiento (28). Desde un enfoque totalmente opuesto, encontramos las dietas hipocalóricas, indicadas especialmente para mujeres con sobrepeso u obesidad y SOP, consistentes en una pauta de alimentación con una reducción de al menos 600 kcal y el consumo diario de CH de al menos 55-60%, grasas 25-30% y proteínas 10-15%. Estas han sido más ampliamente estudiadas y han obtenido buenos resultados en el tratamiento del SOP en los últimos años (26). Así lo demuestra Nybacka et al. quien tras realizar un ensayo aleatorizado obtuvo que en las mujeres que realizaron dicha dieta se redujo el consumo de grasas saturadas y trans. Relacionándose de manera directa con reducción del índice insulogénico, así como la glucosa en sangre. Por el contrario, el consumo de fibra aumentó y ha resultado ser el predictor más fuerte para la reducción del Índice de masa corporal (IMC) (26). Cabe destacar también la disminución significativa de los valores de tensión arterial sistólica y de los triglicéridos. Y, por último, la reducción de la testosterona con una mejora de los ciclos menstruales (26). En múltiples estudios se han comparado estos beneficiosos resultados, obtenidos mediante la instauración de dietas (hipocalóricas, cetogénicas, con alto consumo de proteínas o de ácidos grasos omega-3) con el tratamiento farmacológico con metformina por su implicación en la disminución de RI en pacientes con DMII. Tras diversas investigaciones se ha concluido que su uso en mujeres con SOP es superfluo si no existe dicha comorbilidad (29). El 78% de los estudios de un metaanálisis de García-Hernández et al. evidencian de manera significativa, que el uso de este medicamento en mujeres con SOP no aporta beneficios extra en comparación con la implementación de intervenciones nutricionales 30 (29). De hecho, la metformina no ha tenido efectividad en la reducción del peso corporal ni ventajas en la fertilidad, es más, tanto la calidad como el número de folículos pueden verse perjudicados por la misma (26,30). Actualmente, existen nuevos abordajes terapéuticos alternativos en forma de suplemento alimenticio como el inositol que está obteniendo muy buenos resultados por su función de mediador de acción insulínico en el medio intracelular; su deficiencia puede relacionarse con la RI (30). Así, Carmona-Ruiz et al., utilizando una dosis fisiológica 40:1 de mioinositol y D-chiro- inositol, evidenció sus propiedades no solo metabólicas con la reducción del IMC, índices insulínicos y de la circunferencia abdominal; sino también hormonales (30). El 75.4% de las mujeres de su estudio presentaban ciclos menstruales irregulares, mientras que después de este se redujo hasta el 26.2%, mejorando así la función ovulatoria. Además, se promovió una disminución de andrógenos y regulación del índice LH-FSH, evidenciada mediante la escala Ferriman-Gallwey, así como reducción del volumen ovárico y de los folículos antrales (30). Por otro lado, se han estudiado otros suplementos como: La vitamina D, que en un estudio ha mostrado relación directa con la recuperación de los ciclos menstruales del 82.35% de las mujeres con oligomenorrea y del 100% de las que sufrían amenorrea (31). La N-acetilcisteína, con disminución del HA clínico y bioquímico y del IMC. El cromo y la melatonina, que además de tener efectos en estos mismos parámetros también actúan en la disminución de la RI y la calidad del sueño y aumento de la FSH respectivamente. Por último, cabe destacar que estos suplementos contribuyen de manera indirecta a la salud mental por los beneficios que aportan a las mujeres con SOP (32). Finalmente, existe la teoría de que la disbiosis en la flora intestinal puede llegar a generar una RI y un hiperinsulinismo compensatorio, aumento del HA y como consecuencia un aumento de la probabilidad de sufrir SOP (33). 31 La utilización de un complejo simbiótico, combinación de prebióticos (fructooligosacáridos e inulina) y probióticos (Bifidobacterium lactis y diferentes tipos de Lactobacillus: acidophilus, paracasei, plantarum, salivarius y lactis); en conjunto con una dieta de entre 1400-1800 kcal, según el estudio de Chudzicka-Strugala et al. realizado en 61 mujeres, supuso una reducción del 8% del IMC y del 32% de media en los niveles de testosterona en el 90% de las mujeres, además de producir una reducción de la glucosa y de los triglicéridos, de la circunferencia abdominal y un aumento de la sensibilidad a la insulina (33). 2. Efectividad del ejercicio físico en el manejo del SOP En la intervención de implementación de actividad física, como en los resultados comentados en la unidad de análisis anterior, también se realizaron diferentes mediciones para conocer índices antropométricos, composición corporal, niveles séricos hormonales y el perfil metabólico de las mujeres con SOP. Ribeiro et al. confirma que el estilo de vida sedentario favorece las características fenotípicas de la enfermedad y además empeora el perfil metabólico y antropométrico de las mismas (34). Es por ello que, en su ensayo clínico aleatorizado para conocer los efectos del ejercicio aeróbico en el SOP, dividió la muestra de mujeres en tres grupos: un primer grupo en el que se llevaba a cabo un ejercicio aeróbico continuo, consistente en el alcance a lo largo de todo el entrenamiento de intensidad moderada-vigorosa (se debe alcanzar una frecuencia cardíaca máxima= 220-edad de la mujer y a este resultado aplicar entre un 64-94%, la frecuencia cardíaca obtenida será la óptima para mantener dicha intensidad en el ejercicio), promoviendo así la oxidación de tejido graso. Por otro lado, un segundo grupo de mujeres con entrenamiento aeróbico intermitente, en el cual se combinan periodosde mayor y menor intensidad en una misma sesión (2 minutos de carrera intensa seguidos de 3 minutos de recuperación), cuya hipótesis era que dicha actividad aumentaba la capacidad metabólica total. Y por último, un tercer grupo de mujeres que no realizaban ningún tipo de actividad física (34). Para ello se basó en diferentes publicaciones que afirmaban que este tipo de entrenamientos mejoraban enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus tipo II y 32 la obesidad. Lo cual es muy relevante en mujeres con SOP puesto que la RI y la obesidad pueden agravar el proceso. El ejercicio se realizó tres veces a la semana, aumentando progresivamente de 30 hasta 50 minutos durante 16 semanas. Además, también se progresó la intensidad hasta moderada-vigorosa (34). Se consideró una no adherencia al programa a partir de la falta del 20% de sesiones de actividad física. Además, el ejercicio intermitente resultó ser más motivacional y resultó en una mayor adherencia (96.7%) en comparación con el ejercicio aeróbico continuo (85%) (34). Existe correlación entre el grado de adherencia al ejercicio (entrenamiento aeróbico de bajo impacto) con una puntuación más elevada en la PCOSQ, en concreto en el dominio vida activa (28). Los resultados muestran que en ambos grupos hubo un descenso en los niveles de testosterona. El ejercicio continuo resultó ser efectivo en la disminución de la circunferencia abdominal y de cadera, así como en el colesterol total y LDL de manera significativa. Mientras que en el grupo de ejercicio intermitente disminuyó el índice abdomen-cadera, así como la fracción libre de andrógenos. Por lo que tuvo un impacto positivo en la reducción tanto de índices antropométricos como del HA (34). En el grupo control, sin ejercicio físico, no solo no se produjo ningún beneficio; sino que además se observó un incremento de la grasa corporal. Además, se mostró que 12 semanas de vida sedentaria tras la intervención resultaron en una pérdida de todos los beneficios obtenidos tras esta, de ahí la importancia de la adherencia (34). Cabe destacar que no se produjeron cambios significativos en el peso ni composición corporal, ni en los índices glicémicos ni insulínicos con ningún tipo de ejercicio (34). Esto mismo lo refleja Nybacka et al. en su estudio, comparando intervenciones nutricionales, actividad física (realización de ejercicio aeróbico de resistencia y anaeróbico de fuerza durante 16 semanas), y la combinación de ambas. El peso e IMC se redujeron de manera mucho más notoria en los grupos que incluían dieta. El ejercicio físico solo obtuvo resultados significativos en la pérdida de grasa del tren superior del cuerpo. En los tres grupos, se produjo un descenso general y significativo de los niveles de testosterona y una mejora del patrón menstrual. (26). 33 Por otro lado, Woodward et al., centra especial atención en el incremento de LDL- oxidado como indicador de incremento de riesgo cardiovascular y aumento de ateroesclerosis. La autora propone el estudio, en dos grupos diferentes, de dos intervenciones durante 12 semanas para el protocolo de un ensayo clínico para la reducción de dicho riesgo cardiovascular en mujeres con SOP (35). En uno de los grupos se realiza entrenamiento físico supervisado, con ejercicios aeróbicos como cinta de correr o bicicleta estática durante una hora. Mientras que otro grupo se basa en la realización de actividad física de la vida diaria (contaje de pasos) (35). A pesar de que todavía no hay resultados claros, se pretende comprobar la efectividad de estas intervenciones con el análisis de LDL oxidativo, el nivel de insulina, SHBG y testosterona libre (35). Por último, cabe destacar el papel de la actividad física en los resultados reproductivos, estudiado por Benham et al., quien comparó grupos de ejercicio aeróbico continuo, ejercicio de intervalos de alta intensidad y la no realización de mismo. A su vez, las mujeres debían realizarse test diarios mediante un kit de predicción ovulatoria; todo ello durante 6 meses (36). El 29% de las mujeres en los grupos de ejercicio tuvieron ciclos menstruales de 46.8 días de duración en los 3 meses pre-intervención, Después del estudio el 47% de las mujeres tuvieron ciclos menstruales y se redujo la duración de estos a 34.3 días. Sin embargo, estos resultados no son estadísticamente significativos. Los investigadores consideran que en parte puede ser a causa de una sensibilidad y fiabilidad insuficiente por una baja adherencia (menor al 90% marcado en el estudio) a la realización de los auto test ovulatorios. Es por ello, que aún no está claro cómo puede afectar el ejercicio a la regulación de los ciclos y consecuentemente a la ovulación, se deberían realizar más investigaciones al respecto (36). A pesar de los resultados hormonales negativos, el estudio concluye que los valores antropométricos de IMC y peso, además de la glucemia se redujeron significativamente frente al grupo control (36). 34 3. Beneficios de los cambios en el estilo de vida y de las terapias cognitivo- conductuales en la calidad de vida de las mujeres con SOP. La influencia del estilo de vida en el tratamiento del SOP es innegable, así lo muestra la evidencia científica más actual. Sin embargo, su función en la aparición de la enfermedad no ha sido tan estudiada. Zhang et al, para demostrar la relevancia de los disruptores endocrinos en el SOP, realizó un estudio en 2217 mujeres. Concluyó que estos tenían la capacidad de perturbar la regulación hormonal hipotalámo-ovárica. Para ello estudió en esta muestra de mujeres diferentes parámetros: tanto el consumo de tabaco activo, como la exposición pasiva a este, se asoció a una función ovulatoria y de la foliculogénesis alteradas y además la relación con la enfermedad era directamente dependiente a la dosis consumida. Por otro lado, las mujeres con SOP, presentaban con mayor frecuencia ronquidos, esto se debe a signos tempranos del síndrome de apnea obstructiva del sueño, cuya aparición puede estar relacionada con el HA. También, se muestra relevante el consumo aumentado de carne como riesgo de ovulación disfuncional, así como de la disminución de folículos primordiales. Por todo ello, cobra importancia los estilos de vida y de los factores ambientales no solo como tratamiento sino como prevención del SOP (37). Como se ha comentado a lo largo del trabajo, las mujeres con dicha condición no solo ven su salud física en detrimento sino también su esfera psicosocial alterada. Las mujeres con SOP presentan un amplio rango de comorbilidades como la depresión, ansiedad o baja autoestima (28). Así, en el estudio de Kazemi et al., se vio aumentada satisfactoriamente la autopercepción de salud y la CVRS tras realizar cambios en el estilo de vida, consistentes en: la aplicación de una dieta basada en el consumo de legumbres en dos comidas principales del día, participación en un programa de ejercicio aeróbico de bajo impacto realizado al menos 5 días a la semana y 45 minutos por sesión y por último, una intervención de educación para la salud sobre consejos individualizados e impacto de los estilos de vida en el SOP. Dicha mejora se produjo en especial en los dominios de alimentación saludable, actividad física y conocimientos acerca del SOP; todos ellos relacionado con la promoción de la salud. Además, al sentirse participes de sus 35 autocuidados aumentaron los niveles de compromiso y motivación; lo cual supuso una mayor satisfacción por parte de las usuarias con el sistema sanitario (28). Otra de las consecuencias que más pueden afectar psicosocial y emocionalmente a las mujeres con SOP son los problemas reproductivos y sexuales asociados a la enfermedad. En un estudio realizado durante un año a mujeres con SOP e IMC mayor o igual a 27, se obtuvo una mejora significativa en el nivel de DHEA y laregularidad menstrual. El 54% de la muestra de 68 mujeres del estudio pasaron de tener oligomenorrea o incluso amenorrea a ciclos regulares; además se dieron tasas de ovulación del 43%. Produciéndose así una mejora de la fertilidad y una tasa del 38% de embarazos espontáneos en el primer año de intervención (38). Para ello, en un grupo de mujeres, se realizaron intervenciones de modificación comportamental, mediante tres sesiones de grupo al mes durante 12 meses. En ella se ofrecía educación para la salud acerca del control del peso, mediante dieta y ejercicio físico, terapias de “mindfulness” y otras estrategias para evitar tentaciones alimentarias y recompensas instantáneas. Además, se ofrecieron sesiones individuales una vez al mes para estudiar la evolución de las participantes. Por otro lado, en otro grupo, al que se realizó una denominada intervención mínima, se ofrecieron visitas mensuales con una matrona, en la que se realizaban mediciones antropométricas y, se proporcionaron a las mujeres batidos proteicos bajos en calorías que debían tomar antes de cada comida principal con el objetivo de reducir el hambre y la cantidad de ingesta (38). Con respecto a la sexualidad, Wekker et al., relaciona la obesidad y la actividad física insuficiente con un patrón disfuncional de la misma. También determina que se puede ver afectada por enfermedades cardiometabólicas y por ansiedad o depresión. Por ello, define una intervención de 6 meses cuyo fundamento se basa en la realización de 6 consultas presenciales, así como seguimiento telefónico con enfermeras entrenadas en promoción de la salud mediante consejos dietéticos y de actividad física de la vida diaria (39). Las mujeres mejoraron significativamente su CVRS y tuvieron puntuaciones más altas en la satisfacción sexual y la frecuencia de las relaciones sexuales (39). 36 Por último, cabe mencionar la relevancia de las terapias cognitivo-conductuales en la mejora de la calidad de vida de las mujeres con SOP. Así lo muestra la realización de una intervención consistente en sesiones semanales de 30 minutos durante 8 semanas, en las que se incluyen: componentes comportamentales como la planificación de actividades y tareas, además de recursos cognitivos como la identificación de distorsiones o pensamientos automáticos, junto con cambios en el estilo de vida. Obteniendo resultados de efectividad en la pérdida de peso, reducción significativa en las escalas de depresión (más de la mitad de las mujeres del estudio que presentaban signos y síntomas de enfermedad mejoraron por completo tras la intervención), ansiedad y mejora de la autopercepción de la imagen corporal. Por otro lado, dichas sesiones fomentaron la disminución del estrés tras los primeros 15 minutos de exposición de factores que pudieran causar esta emoción, disminuyendo también los niveles de cortisol. Además, esta intervención mejoró la adherencia a las metas y objetivos que se proponen las participantes, en concreto a aquellas relacionadas con la actividad física (40). Youg C, en su lugar, utiliza terapia de Mindfulness, consistente en centrar la atención en la experiencia personal y aceptación de los estados mentales. Observó mejoras en la adherencia terapéutica (mejorando la autogestión de la salud), y en los patrones de nutrición, sueño y actividad física (41). 4. Terapias alternativas para el manejo del SOP. Las terapias alternativas, según Arentz et al., son empleadas de forma complementaria a los fármacos tradicionales por el 70% de las mujeres con SOP. Sin embargo, hasta el momento no ha habido evidencia suficiente para conocer su efectividad ni los posibles efectos adversos de las mismas. Además, concluye que el 99% de ellas desean alternativas a la anticoncepción hormonal y otros fármacos para la fertilidad. Es por ello que esta misma autora plantea una posible combinación de cambios en el estilo de vida (cambios nutricionales con una dieta con control calórico y ejercicio aeróbico moderado de 150 minutos a la semana) con fitoterapia como método alternativo al tratamiento del SOP (42). Para ello empleó dos combinaciones diferentes a base de plantas medicinales. La primera, que se debía tomar en forma de tres comprimidos, una vez al día durante todo 37 el estudio, estaba compuesta por: Glycyrrhiza glabra (regaliz), Paeonia lactiflora (peonia china) ambos incluidos por su potencial efecto antiandrógeno, Cinnamomum verum (árbol de la canela) para el aumento de la sensibilidad a la insulina y regulación menstrual, e Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San Juan) para reducir la depresión. Para la segunda combinación, se debía tomar tres comprimidos durante 10 días, comenzando el quinto día del ciclo menstrual para las pacientes con oligomenorrea, y a la semana del comienzo del estudio en mujeres con amenorrea. Estos comprimidos, compuestos por extractos de Tribulus terrestres (abrojo), pretendían potenciar los niveles de la FSH (42). Se concluyó que el uso de fitoterapia en combinación con los cambios en el estilo de vida disminuía significativamente la oligomenorrea, reduciendo en 43 días la duración de los ciclos menstruales, pasando de ciclos de 106 días de media a 63. Además, la duración normal del ciclo menstrual (21-35 días) se alcanzó en el 55% de las mujeres. Así mismo, aumentaron significativamente los niveles de estradiol y se redujeron los de LH, y las tasas de concepción eran significativamente mayores en comparación con aquellas mujeres que solo realizaron modificaciones en el estilo de vida. Por otro lado, los niveles de insulina en ayunas se redujeron; así como la presión sanguínea sistólica y diastólica. En cuanto a la esfera psicológica se produjo una gran reducción en las puntuaciones de las escalas de depresión, ansiedad y estrés y consecuentemente se vio favorecida la percepción de la calidad de vida (42). Otros estudios también reflejan esta idea de la utilización de fitoterapia como tratamiento del SOP. En concreto, con la administración de Trigonella foenum-graecum (Fenogreco) se han cuantificado aumentos significativos de FSH, de la regulación de los ciclos menstruales y de las tasas de embarazo. Además, de la reducción de los quistes ováricos en el 46% de los casos y de su total desaparición en el 36%; todo ello con perfil de seguridad para las pacientes (32). Por último, la suplementación con cúrcuma, que además de sus conocidos efectos antiinflamatorios, es capaz de reducir significativamente el peso corporal, el IMC, la RI y los niveles de colesterol total y LDL (32). Por otro lado, encontramos otras terapias poco estudiadas para el manejo del SOP. Cabe destacar la electro-acupuntura corporal o auricular (supresión de la rama auricular del nervio vago) como una alternativa eficaz en la reducción del IMC, de la grasa corporal y 38 de las circunferencias abdominal y de cadera. Se ha evidenciado que son un buen método para la supresión del apetito y para mejorar la sensibilidad de la insulina, así como para la modulación de la leptina. Los resultados de esta intervención pueden verse potenciados con la inclusión de un servicio gratuito y confidencial, basado en la educación para la salud, a través de llamada telefónica con nutricionistas y expertos en ejercicio físico; de esta manera se obtienen mejores resultados en la calidad de vida de mujeres con SOP y en su salud mental (43). Por último, en el ensayo clínico Brett et al., se utiliza como intervención la terapia de calor, mediante exposición repetida y pasiva. Para llevarla a cabo, se realizan repetidas inmersiones en agua caliente, sus efectos de elevación de la temperatura en los músculos abdominales, lumbares, pélvicos y glúteos son similares a los del ejercicio físico moderado-intenso (44). Esta intervención aumenta significativamente la sensibilidad a la insulina,
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