cap_38Ansiolíticos e hipnóticos

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TRATADO DE PSIQUIATRÍA
C apí tu lo 38
Terapéutica farmacológica (II).
Hipnóticos y tranquilizantes
M. Bousoño García, J. Bobes García, M. P. González García-Portilla
HIPNÓTICOS
E
n el momento actual se utilizan como hipnóti-
cos 3 tipos de sustancias: los derivados benzo-
diacepínicos y 2 nuevas familias de aparición
más reciente en el mercado: las ciclopirrolido-
nas (zopiclona) y las imidazopiridinas (zolpidem). De
estos 3 grupos el más frecuentemente utilizado sigue
siendo el de las benzodiacepinas, las cuales presentan
en mayor o menor medida las siguientes acciones:
actividad ansiolítica, acción anticonvulsivante, acción
miorrelajante, acción inductora de sueño, acción pre-
anestésica y disminución moderada de las funciones
cognitivas. Por su parte la zopiclona, muestra propie-
dades además de hipnóticas, ansiolíticas, anticonvul-
sivas y de relajación muscular, mientras que el zolpi-
den parece ser más selectivo sobre el sueño.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
DE LOS HIPNÓTICOS
Las propiedades farmacocinéticas de los hipnóti-
cos están relacionadas con la facilidad y rapidez de
absorción, distribución y eliminación y con las posi-
bles interacciones con otros fármacos o sustancias
en el organismo.
En cuanto a la absorción, todas las benzodiacepi-
nas, excepto el clorazepato, se absorben por el trac-
to gastrointestinal sin sufrir transformaciones pre-
vias. Una vez absorbidas, el tiempo que tardan en al-
canzar el pico plasmático oscila en general entre 1 y
3 horas. Su metabolismo difiere en función de la es-
tructura química de la molécula, y mientras que unas
presentan una serie intermedia de metabolitos acti-
vos, otras no (p. ej. temazepam).
La zopiclona presenta una absorción rápida, al-
canzando la máxima concentración plasmática al ca-
bo de 1 hora. El zolpidem, por su parte, se absorbe
rápidamente por vía oral, alcanzando el pico plasmá-
tico a las 2-3 horas.
Con respecto a la eliminación, desde un punto de
vista práctico las benzodiacepinas y las nuevas fami-
lias hipnóticas se clasifican en función de la vida me-
dia de eliminación (tiempo que tarda en disminuir la
concentración plasmática al 50%) en sustancias de
vida media corta, media o prolongada como aparece
reflejado en la Tabla I (1).
En el caso de las nuevas familias, la zopiclona tie-
ne una vida media de eliminación de unas 5 horas, y
a las 48 horas de su administración ni el fármaco ni
sus metabolitos son detectables en el plasma, mien-
tras que el zolpidem presenta una vida media de eli-
minación un poco inferior, unas 2-3 horas, y su me-
tabolización no da lugar a metabolitos activos.
Desde un punto de vista farmacodinámico, tanto
los hipnóticos benzodiacepínicos como el zolpidem y
la zopiclona actúan a nivel de SNC modulando la
701
transmisión GABAérgica. Para ello se unen al mismo
complejo receptorial, el complejo supramolecular del
receptor GABAA, y en concreto a una estructura del
mismo: al llamado receptor benzodiacepínico, facili-
tando la transmisión GABAérgica, incrementando de
este modo el tono inhibidor del SNC (2).
En el momento actual se conoce la existencia de
al menos 2 subtipos de este receptor en el SNC, el
omega 1 (Ω1) y el Ω2, que presentan distribución es-
pecífica en el SNC, de tal forma que los Ω1 se distri-
buyen por la corteza cerebral y cerebelo, mientras
que los Ω2 lo hacen por la corteza cerebral y la mé-
dula espinal. Además, los receptores Ω1 son funda-
mentalmente postsinápticos, mientras que los Ω2
son presinápticos. En cuanto a sus implicaciones
funcionales, parece que los Ω1 postsinápticos estarí-
an directamente involucrados en el sueño, así como
también en la ansiolisis y efectos anticonvulsivantes,
mientras que los Ω2 estaría relacionado con cogni-
ción, memoria y control motórico (3). Las benzodia-
cepinas son agonistas no selectivos de los receptores
Ω2, mientras que el zolpidem tiene elevada selectivi-
dad por los Ω1, comportándose por tanto como un
agente hipnoselectivo (4).
EFICIENCIA DE LOS HIPNÓTICOS
Las propiedades clínicas de los hipnóticos se
acepta que dependen de la capacidad de actuación
de los mismos sobre:
—Inducción, mantenimiento y duración del sueño.
—Funcionamiento diurno.
—Fisiología durante el sueño.
—Fenómenos de tolerancia y de abuso-dependen-
cia.
La capacidad de inducción del sueño depende bá-
sicamente de la velocidad de absorción, siendo tanto
más rápida cuanto mejor y más rápida absorción
tenga el producto.
Por otra parte, la duración de la acción de los hip-
nóticos depende de la distribución y de la elimi-
nación, y el utilizar únicamente la vida media como
índice de duración es apropiado en el caso de admis-
nistraciones repetidas del fármaco (7) y así, se acepta
en general que cuanta menor vida media tenga el
producto menor capacidad de mantenimiento del
sueño tendrá.
En el momento actual todas las propiedades de
los hipnóticos se consideran no sólo frente al sueño
sino también frente al funcionamiento diurno, por
ello es necesario tener muy en cuenta la capacidad
de un hipnótico de interferir el funcionamiento
diurno. Esta capacidad depende de la dosis tera-
péutica y de la vida media del producto de tal modo
que, cuanto más elevada sea la dosis y más larga vi-
da media que posea el producto, mayor será la pro-
babilidad de interferencia con el funcionamiento
diurno.
En cuanto a la eficacia de los hipnóticos, en gene-
ral podríamos admitir los siguientes efectos sobre el
sueño:
—Disminución de la latencia de sueño.
—Disminución del número de despertares noctur-
nos.
—Aumento del tiempo total de sueño.
—Mejoría de la calidad subjetiva del sueño.
Estos efectos son superiores a los obtenidos con
placebo, siendo la consistencia y el grado de la efica-
cia dependiente de la dosis administrada (5).
Sin embargo, si bien los hipnóticos son capaces
de inducir y mantener el sueño no consiguen repro-
ducir el sueño fisiológico, sino que modifican de dife-
rente forma su arquitectura, como se muestra en la
Tabla II. Es necesario señalar, que si bien las benzo-
diacepinas producen reducción de sueño MOR, su
uso no se asocia a rebote MOR.
A pesar de los datos recogidos en la Tabla II, en el
informe de la Asociación Mundial de Psiquiatría
(WPA) se concluye que no está suficientemente com-
probado que las nuevas moléculas (Zopiclona y Zol-
pidem) afecten menos a las fases 3 y 4 del sueño.
TOLERANCIA DE LOS HIPNÓTICOS
Los hipnóticos administrados correctamente, es
decir, a las dosis adecuadas durante el tiempo ade-
cuado, prácticamente no presentan efectos secunda-
rios. La aparición de los efectos adversos depende
de la dosis, de la vida media de eliminación y del vo-
lumen de distribución. La WPA señala la dificultad
para determinar cómo estas variables interactúan, y
llama la atención sobre la excesiva atribución que en
general se ha dado a la vida media del fármaco.
TRATADO DE PSIQUIATRÍA
702
Compuesto Vida media Absorción
Brotizolam Corta 3-6 Rápida
Midazolam 1-3 Rápida
Triazolam 2-5 Rápida
Zopiclona 5-6 Rápida
Zolpidem 2-3 Rápida
Diazepam Intermedia 30 Rápida
Flunitrazepam 20-30 Rápida
Lormetazepam 10-15 Rápida
Loprazolam 8-12 Lenta
Nitrazepam 15-30 Rápida
Temazepam 8-12 Intermedia
Quazepam 27-41 Rápida
Fluracepan Larga 100 Rápida
Tabla I
Propiedades farmacocinéticas
(vida media y absorción)
de los distintos hipnóticos
TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA (II). HIPNÓTICOS Y TRANQUILIZANTES
En la Tabla III (6) se presentan los efectos adversos
más frecuentes de las distintas moléculas hipnóticas.
Con respecto al Insomnio de Rebote –empeoramien-
to del sueño tras la suspensión del tratamiento en
comparación con la línea base de partida durante
una o dos noches– este está en relación con la dosis
y con la vida media del fármaco (5). Asimismo, exis-
te un sentir general acerca de que cuanto más pro-
longado sea el uso de hipnóticos (7) mayor será el in-
somnio de rebote (5). Sin embargo, Balter y
Uhlenhuth (7) en su estudio comparativo sobre los
efectos adversos de las benzodiacepinas de vida me-
dia larga (Flurazepam) y de vidamedia corta (Triazo-
lam y Temazepam) no encuentran que el fenómeno
de rebote ocurra más probablemente con las benzo-
diacepinas de vida media corta que con las de vida
media larga, siendo además este fenómeno experi-
mentado por pocos de los sujetos que utilizan hipnó-
ticos (del 4 al 9%), y no estando relacionado con la
dosis utilizada. Por otra parte, la WPA (5) señala que
el insomnio de rebote puede ser evitado con la apli-
cación de una adecuada pauta de supresión del hip-
nótico, en vez de la retirada brusca del mismo.
En cuanto a la afectación de la memoria, todos los
hipnóticos pueden producir trastornos transitorios
en la adquisición de nueva información –Amnesia
Anterógrada–. Esta afectación depende de la dosis,
de la concentración plasmática, y del momento en
que se presenta la información con respecto a la to-
ma de la dosis. A este respecto, la WPA (5) señala
que en todos los casos los efectos son temporales y
desaparecen cuando la droga ha sido eliminada.
Con respecto a fenómenos de despersonaliza-
ción/desrealización y pensamientos paranoides, Bal-
ter y Uhlenhuth (7) observan que no existen diferen-
cias significativas en la aparición de estos síntomas
en función de la vida media, y que su ocurrencia es
mucho más frecuente en los sujetos con insomnio
sin tratamiento (algún síntoma de despersonaliza-
ción/desrealización en el 73,8% de los sujetos) que
en los sujetos con hipnóticos (10,5 a 15,8%).
Por lo que respecta a la tolerancia directa (fenó-
meno por el cual es necesario utilizar progresiva-
mente mayores dosis para conseguir los mismos
efectos terapéuticos) esta, en general, está relaciona-
da con la capacidad de inducción enzimática para su
transformación y eliminación, y con el grado de sen-
sibilidad del receptor.
En cuanto a la probabilidad de abuso de estas sus-
tancias, no existen diferencias en función de su vida
media, siendo su uso prolongado la excepción más
que la regla (el 14% las utilizaba durante más de 1
año frente al 70% que las utilizaban durante menos
de 1 mes).
Las benzodiacepinas tradicionales pueden produ-
cir dependencia física. La probabilidad de que ello
ocurra es baja y está en función del incremento de la
dosis y del incremento de la duración del tratamien-
to. A dosis terapéuticas es relativamente improbable
que la dependencia aparezca, y si lo hace no es seve-
ra (5). En cuanto a las nuevas benzodiacepinas, este
mismo informe señala que los datos que se poseen
concernientes a este aspecto son todavía escasos,
pero que probablemente se comportaran de una for-
ma similar a las benzodiacepinas tradicionales.
En algunas de estas sustancias se han descrito sín-
tomas de abstinencia del producto, produciéndose lo
que se ha venido a denominar Síndrome de Absti-
nencia a Benzodiacepinas (8). Este síndrome de abs-
tinencia cuando aparece consiste en: aumento de la
frecuencia cardiaca, temblores, sensibilidad a la luz y
703
Fase del sueño Benzodiacepinas Zopiclona Zolpidem
Fase I ⇓ ⇓ ⇓
Fase II ⇑ ⇔ ⇔⇓
Sueño delta ⇓ ⇑ ⇑
 Sueño MOR ⇓ ⇔ ⇔
Tabla II
Efectos de las distintas moléculas hipnóticas
sobre la electrofisiología del sueño
BDZ corta BDZ larga Zopiclona Zolpidem
Tolerancia ++ +
Dependencia +
psicológica
Dependencia ++ +
física
Repercusión + ++
psicomotota
Amnesia ++ +
anterógrada
Insomnio de ++ +
rebote
Letalidad
Gusto metálico +++
Sequedad de boca ++
Náuseas ++
Cefaleas + +
Somnolencia/ ++ + ++
Astenia
Aturdimiento + ++
Tabla III
Efectos adversos de las distintas
moléculas hipnóticas: benzodiacepinas,
zopiclona y zolpidem
al sonido, y posible incremento de la presión sanguí-
nea sistólica (5).
En cuanto al perfil de seguridad de las moléculas
hipnóticas, los expertos concluyen que, en función
de los ensayos clínicos realizados en pacientes in-
somnes, los hipnóticos son un tipo de droga segura y
eficaz cuando se utilizan adecuadamente. Asimismo
concluyen que no existen evidencias a partir de estu-
dios controlados de diferentes perfiles de seguridad y
de efectos adversos entre las benzodiacepinas de vi-
da media corta (9).
Por otra parte, en caso de sobredosificación o in-
toxicación autoinflingida los efectos ceden fácilmente
con Flumacemil (Anexate*), un antagonista del recep-
tor benzodiacepínico, por tanto, de utilidad tanto en
el caso de benzodiacepinas como de zolpidem o zopi-
clona. En el servicio de urgencias del hospital este an-
tagonista debe administrase por vía intravenosa a ra-
zón de 0,5 mg cada 30 sg hasta una dosis acumulada
de 3 mg. En caso de que el paciente no haya respon-
dido a los 5 minutos (a una dosis máxima acumulada
de 5 mg), lo más probable es que la sedación no sea
debida a agonisas del receptor benzodiacepínico.
En el informe elaborado por los expertos que par-
ticiparon en el Grupo de Trabajo sobre Hipnótico-Se-
dantes (“Task Force on Sedative-Hipnotics (5)”), se
concluye que las benzodiacepinas se encuentran en-
tre los compuestos que actúan sobre el SNC más se-
guros con los que cuenta la práctica clínica. Cuando
el tratamiento es adecuadamente supervisado y la do-
sis adecuadamente elegida, la gran mayoría de los pa-
cientes experimentan beneficios terapéuticos con es-
casos problemas.
CONTRAINDICACIONES DE LOS HIPNÓTICOS
Entre las de carácter absoluto la principal con-
traindicación la constituye el Síndrome de Apnea del
Sueño, ya que estos fármacos son depresores del
SNC, y por tanto de los centros respiratorios cere-
brales, lo que puede producir una prolongación de la
duración y un aumento de la frecuencia de las ap-
neas. Otras contraindicaciones absolutas y relativas
se recogen en la Tabla IV.
Por otra parte, se consideran grupos de riesgo a
la hora de administrarles benzodiacepinas (10) los si-
guientes: sujetos drogodependientes, si bien la OMS
(1983) considera que rara vez son una droga prima-
ria; los ancianos; los pacientes hospitalizados y aque-
llos con historia de conductas parasuicidas. Entre los
factores de riesgo de adicción a las benzodiacepinas
se encuentran (10):
—Utilización a dosis elevadas durante períodos de
tiempo prolongados (más de 6 meses).
—Drogodependientes.
—Mujeres de edad media, con trastornos ansio-
so-depresivos y con tendencia a la automedicación.
—Ancianos.
Finalmente, queremos concluir que a la hora de
seleccionar el hipnótico más adecuado han de tener-
se en cuenta todos los criterios anteriormente seña-
lados (11), es decir:
—Farmacocinética.
—Efectos secundarios: ventajas y desventajas.
—Contraindicaciones.
—lnteracciones con otras drogas.
—Historia de respuesta.
—Grado de familiarización del médico con el hip-
nótico.
TRANQUILIZANTES
Se consideran tranquilizantes todas aquellas sus-
tancias que poseen en el ser humano, actividad tera-
péutica sobre la ansiedad (Efecto ansiolítico) (7) en
particular sobre los Trastornos de Ansiedad (Neuro-
sis). Son varios los tipos de sustancias que poseen es-
ta acción, y se pueden clasificar de acuerdo al meca-
nismo de acción y a la estructura química que
poseen:
A) GABAérgicos:
—Benzodiacepinas (Tipo diacepan).
—Barbitúricos (Fenobarbital).
—Otros (Alpidem, fenitoina, meprobamato, lamo-
trigina, clometiazol, etc.).
B) Serotoninérgicos:
—Inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
tonina (ISRS).
—Antidepresivos heterocíclicos de acción seroto-
ninérgica (Clorimipramina).
—Azaspirodecadionas (Buspirona).
C) Adrenolíticos:
—Beta-bloqueantes (Propanolol).
—Alfa-antagonistas (Clonidina).
TRATADO DE PSIQUIATRÍA
704
Absolutas Síndrome de apnea del sueño
Miastenia Gravis
El pseudoinsomnio y personas que preci-
san dormir poco
El primer trimestre de embarazo y perío-
do de lactancia
Existencias de riesgo de conducta autolíti-
cas y/o de dependencia
Uso concominante con alcohol u otros
depresores del SNC
Relativas Afectación de ciertos sistemas del organis-
mos (insuficiencia hepática, respiratoria,
renal,...)
Distrofia muscular
Glaucoma de ángulo estrecho
Tabla IV
Contraindicaciones absolutas
y relativas de los hipnóticos
TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA (II). HIPNÓTICOS Y TRANQUILIZANTES
D)Bloqueantes dopaminérgicos:
—Típicos (Clorpromazina).
—Atípicos (Clozapina).
E) Otros:
—Antihistamínicos (Hidroxicina, difenhidramina).
—Diversos (Hidrato de Cloral, Litio, etc.).
Hasta hace relativamente poco, se distinguía entre
tranquilizantes menores (Ansiolíticos), y mayores
(Neurolépticos). Actualmente este último grupo se
considera mejor definido como Antipsicóticos, y es
tratado en un capítulo aparte. Igualmente es necesa-
rio reseñar que con la excepción de la buspirona, y
las benzodiacepinas, el resto de los fármacos conside-
rados como tranquilizantes tienen más una acción se-
dante (inductora de sedación o sueño), que realmente
ansiolítica, y si bien algunos como los ISRS han de-
mostrado eficacia en el tratamiento de diversas for-
mas de ansiedad (Depresión con ansiedad, Trastorno
Obsesivo-compulsivo, Trastorno de Angustia), su
efecto no puede ser considerado estrictamente ansio-
lítico, lo que nos deja en la actualidad con un único
grupo de fármacos auténticamente ansiolíticos (las
benzodiacepinas), con algunas sustancias aisladas, úti-
les para algunas formas específicas de ansiedad.
Desde un punto de vista histórico, las benzodiace-
pinas han desplazado a casi todos los demás grupos
de fármacos tranquilizantes en el tratamiento de la
ansiedad. Así los barbitúricos anteriormente bastante
utilizados han caído en desuso, y el empleo de otras
sustancias empleadas frecuentemente hace unas dé-
cadas, como el meprobamato, la hidroxicina, o la di-
fenhidramina, es hoy tan sólo anecdótico. La causa
de esto es debida a que las benzodiacepinas, tienen
un margen de seguridad mayor, mejor tolerancia, y
una eficacia suficientemente contrastada en el trata-
miento de la ansiedad. En consecuencia este capítulo
dirigido al clínico, tratará en general de las benzodia-
cepinas (BZD), refiriéndose a otras sustancias tan so-
lo de forma puntual. Igualmente sólo se referirán los
efectos ansiolíticos, dejando aparte los hipnosedan-
tes (Ya reseñados anteriormente), así como los mio-
relajantes, los anticonvulsivantes y los efectos amne-
sígenos de las BZD cuando son utilizadas en la
preanestesia.
MECANISMO DE ACCIÓN
DE LAS BENZODIACEPINAS
El descubrimiento en 1977, de la existencia de re-
ceptores cerebrales a los que se fijaban las benzodia-
cepinas (12,13), situados en el complejo macromole-
cular del receptor GABA, permitió descubrir el
mecanismo de acción de las BZD, que se produciría
al incrementar la afinidad del receptor por el GABA,
y facilitando de esta manera su acción hiperpolariza-
dora mediada por la apertura de los canales de cloro.
La acción potenciadora del GABA, no es exclusi-
va de las BZD y así moléculas no benzodiacepínicas
como las imidazopiridinas, actúan sobre el denomi-
nado receptor benzodiacepínico, y otras como los
barbitúricos, el meprobamato o el clormetiazol, tam-
bién interaccionan con el receptor GABAérgico a
través de mecanismos diversos.
El efecto ansiolítico se debe por tanto a la poten-
ciación de la acción inhibidora del sistema GABA so-
bre diversas zonas del sistema nervioso central. Los
efectos anticonvulsivantes miorrelajantes, amnesíge-
nos o hipnótico-sedantes, serían igualmente debidos
a este efecto GABAérgico. En los modelos animales
se ha podido constatar que dicha acción media tam-
bién la respuesta defensiva del gato, pero no otras
conductas agresivas (de ataque), a través de la acción
GABAérgica sobre la amígdala y el hipocampo
(14,15). Los efectos miorrelajantes serían debidos a
la facilitación GABAérgica de las interneuronas inhi-
bidoras en el tronco cerebral y médula espinal. La
acción GABAérgica a nivel cortical, interferiría con
la actividad psicomotora y cognitiva, disminuyendo
las capacidades de atención, memoria y aprendizaje.
La potenciación del sistema GABAérgico, tendría
efectos directos mediados por su acción inhibidora
sobre diversas estructuras del sistema nervioso, y
efectos de tipo indirecto al mediar la acción de otros
neurotransmisores (Serotonina, noradrenalina etc.).
El empleo clínico en psiquiatría de las benzodiacepi-
nas, tiene que ver con su mecanismo de acción, sien-
do el tratamiento de la ansiedad su principal indica-
ción, y su efecto hipno-sedante el segundo en
frecuencia de utilización.
FARMACOCINÉTICA
DE LAS BENZODIACEPINAS
La facilidad para modificar la estructura química
de la molécula benzodiacepínica, ha dado lugar a nu-
merosos compuestos, que varían en sus propiedades
farmacodinámicas, permitiendo un amplio abanico
de opciones terapéuticas. Son muchos los paráme-
tros farmacocinéticos que establecen diferencias en-
tre las distintas BZDs, pero no todos tienen igual re-
levancia clínica. Para el estudio de los parámetros de
escasa trascendencia clínica, se recomienda acudir a
bibliografía especializada (16,17), en el caso de las
benzodiacepinas los factores farmacocinéticos más
importantes se señalan a continuación:
Absorción
La absorción se mide por el tiempo que tarda un
fármaco en llegar a sangre. La mayoría de las ben-
zodiacepinas son bien absorbidas desde el tracto
gastrointestinal, pero su ritmo de absorción varía,
siendo rápida por ejemplo en el caso del clorazepa-
to y el diacepan, intermedia en el caso de alprazo-
lam, clordiacepóxido, loracepan y clonacepan; en-
705
tre intermedia y lenta en el caso del halacepan y del
oxacepan, y lenta para el pracepan, que casi no lle-
ga a la circulación como tal, ya que tras una absor-
ción lenta y un primer paso hepático, se trasforma
en su práctica totalidad en su metabolito activo
(NDesmetil-Diacepan). En aquellos casos que se de-
see una absorción más rápida puede recurrirse a la
absorción sublingual o a la vía parenteral. Cuando el
paciente por el contrario no desee sentir un efecto
de relajación demasiado agudo, (Lo que podría vi-
venciarse como efecto secundario), puede ser útil
por el contrario el recurrir a las BZD de absorción
lenta.
Lipofilia
La lipofilia o liposolubilidad tiene que ver con la
rápidez de acción, al facilitar el paso a través de la
barrera hematoencefálica, y con la duración de su
efecto, al facilitar su distribución en otros tejidos (es-
pecialmente tejido adiposo). Así una BZD muy lipo-
soluble como el diacepan, actúa rápidamente en el
Sistema Nervioso Central (SNC), pero la duración
clínica de su efecto es corta, porque se distribuye rá-
pidamente en el tejido adiposo. De esta forma la du-
ración del efecto clínico tiene que ver por un lado
con la vida media (Vease punto 1.1 ), pero por otro
con la liposolubilidad y la distribución tisular, existien-
do BZD como el diacepam que poseyendo una larga
vida media, tienen un efecto clínico más corto debi-
do a su elevada liposolubilidad y amplia distribución
tisular.
Tras el diacepan, tienen alta liposolubilidad el clo-
razepato, el halacepan, y el pracepan. Mientras que
el alprazolam, el clordiacepoxido, y el clonacepan,
tienen una liposolubilidad intermedia, mientras el lo-
racepan y el oxacepan la tienen baja.
Metabolismo
Las benzodiacepinas tienen dos vías metabólicas
hepáticas principales: la oxidación y la conjugación.
La primera puede producir metabolitos activos, con
persistencia del efecto clínico; así el desmetildiace-
pam es un metabolito cuya acción tiene larga dura-
ción, y se produce por la oxidación del diacepan, ha-
lacepan, clordiacepóxido, clorazepato, y pracepan.
Estas BZDs pueden presentar mayores problemas de
utilización en ancianos, pacientes hepáticos, o uso
concomitante de otras drogas de metabolismo hepá-
tico. Lo que obligaría en estos casos a ajustar la dosis
para evitar problemas por acumulación y toxicidad,
o por persistencia del efecto mas allá de lo deseado.
El Oxacepan, y el loracepan se metabolizan por
conjugación, siendo por tanto de elección en aque-
llos casos en que el metabolismo hepático pueda es-
tar alterado.
Vida media
Es un parámetro importante por cuanto nos indi-
ca con las salvedades anteriormente señaladas (véase
antes Lipofilia), la duración aproximada del efecto
clínico. Las BZDs pueden en consecuencia clasificar-
se segúnla duración de su vida media en:
—BZD de acción larga: como el diacepan, clora-
zepato, pinacepan, medacepan, clobazan y prace-
pan.
—BZD de acción intermedia: como el ketazolan,
bromacepan y clonacepan. Y formulaciones de libe-
ración lenta como el alprazolam retard.
—BZD de corta acción: loracepan, loxacepan, al-
prazolam, y temacepan.
EFECTOS SECUNDARIOS, TOXICIDAD
Y PRECAUCIONES DE EMPLEO
Las benzodiacepinas presentan escasos efectos
secundarios, y un perfil de seguridad en su utilización
no combinada, superior a otros fármacos de acción
ansiolítica; lo que hace de ellas el fármaco de elec-
ción para el tratamiento de la ansiedad. Los efectos
secundarios más frecuentes son la afectación de la
memoria de fijación, y como consecuencia de ello su
interferencia con el aprendizaje; también el efecto
hipnosedante cuando este no es deseado, y su reper-
cusión sobre el nivel de atención, y la interferencia
con actividades de riesgo (conducción); igualmente el
efecto miorrelajante si no es buscado, y por ello la
posible facilitación de caídas, especialmente en an-
cianos; y finalmente la posible inducción de estados
confusionales en pacientes ancianos con niveles de
conciencia ya comprometidos.
Otros efectos secundarios frecuentes incluyen ce-
faleas, desinhibición, depresión, confusión, ataxia,
irritabilidad, disartria, y modificación de la arquitectu-
ra del sueño.
Es de reseñar que las benzodiacepinas son sustan-
cias que pueden inducir estados de dependencia, es-
pecialmente en su uso prolongado (superior a 6 me-
ses), y que esto es más manifiesto en sujetos con
tendencia a la dependencia de sustancias (alcohóli-
cos o drogodependientes), o en pacientes especial-
mente dependientes de su efecto ansiolítico (mujeres
con cuadros de ansiedad-depresión de tipo crónico).
En estos casos, se recomienda limitar su empleo a
períodos cortos con benzodiacepinas de vida media
larga y baja potencia.
Entre los inconvenientes leves que presentan las
benzodiacepinas en su uso clínico está por un lado el
hecho de que en algunos casos es sólo un tratamien-
to sintomático, y que pueden además a veces inducir
una leve tolerancia que lleva a escalar ligeramente las
dosis, especialmente al inicio.
Otras precauciones para su empleo son la de
adecuar la dosis, o elegir BZDS de fácil metabolis-
TRATADO DE PSIQUIATRÍA
706
TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA (II). HIPNÓTICOS Y TRANQUILIZANTES
mo y rápida eliminación, en caso de pacientes an-
cianos, o con patología hepatorenal, empleando
dosis entre un tercio y la mitad de las dosis habitua-
les. Debe evitarse su uso concomitante con alcohol
u otros depresores del Sistema Nervioso Central
(SNC). Y deben tenerse en cuenta las posibles inte-
racciones con otros fármacos que el paciente pu-
diera estar consumiendo (cimetidina, disulfiram
etc.).
INDICACIONES DE LAS BENZODIACEPINAS
Las indicaciones de las benzodiacepinas en gene-
ral tienen que ver con su mecanismo de acción ante-
riormente aludido. En su utilización como ansiolíti-
cos, tendrían las siguientes indicaciones:
A) Trastornos de ansiedad:
—Trastornos de ansiedad generalizada: todo tipo
de BZDs.
—Trastornos de angustia (Pánico): benzodiacepi-
nas de alta potencia (Alprazolam, clonacepan, lora-
cepan), o a dosis elevadas.
—Fobias: en asociación con otros psicofármacos
y otras terapias.
—Trastornos obsesivo compulsivo: en asociación
con antidepresivos de perfil serotoninérgico y otras
terapias.
—Trastornos por estrés: en asociación con otros
psicofármacos y otras terapias.
B) Ansiedad en patologías psiquiátricas:
—Depresión: en asociación con otros psicofárma-
cos y otras terapias.
—Esquizofrenia: en asociación con otros psicofár-
macos y otras terapias.
—Otras: en asociación con otros psicofármacos y
otras terapias.
C) Ansiedad en patologías orgánicas:
—En asociación con los fármacos específicos de
cada patología.
CONTRAINDICACIONES
Las benzodiacepinas tendrían en su uso como an-
siolíticos, contraindicaciones similares a las ya seña-
ladas para los hipnóticos. Cabría además matizar
que su uso en horas de vigilia, estaría contraindicado
por su posible efecto hipnosedante, cuando se tenga
que conducir o manejar maquinaria peligrosa, o en
actividades rutinarias que pudieran facilitar la induc-
ción de sueño, si este puede resultar peligroso. Igual-
mente por sus posibles efectos amnésigenos no debe
emplearse en pacientes que presentan ansiedad ante
exámenes o situaciones en las que el rendimiento
cognitivo es importante (ejecución de música en pú-
blico, conferenciantes etc.). En estos casos estaría
más indicado el empleo de productos como los
beta-bloqueantes.
En conclusión las benzodiacepinas son fármacos
eficaces para el tratamiento de la ansiedad en sus nu-
merosas formas de presentación clínica, con pocos
efectos secundarios y un bajo perfil de toxicidad en
su uso no combinado, requiriendo tan sólo para su
correcto empleo en clínica, el seguimiento de una se-
rie de recomendaciones básicas generales que se re-
sumen en la Tabla V.
TRANQUILIZANTES NO BENZODIACEPÍNICOS,
PERSPECTIVAS DE FUTURO
El empleo prácticamente en solitario desde los
años 60, de las benzodiacepinas como fármacos
tranquilizantes, habla por un lado de su éxito relativo
al desterrar el uso de otros fármacos anteriormente
utilizados (más tóxicos o peor tolerados); pero tam-
bién del fracaso de la industria farmacéutica en intro-
ducir nuevas sustancias. De hecho en el momento
actual con el descubrimiento reciente de antipsicóti-
cos atípicos como olanzapina, sertindol, etc. y la in-
troducción desde finales de los años 80 de nuevos
antidepresivos selectivos, el grupo de las benzodiace-
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Generales Usarlas como complemento de un trata-
miento asociado dirigido a modificar las
causas de ansiedad.
Usar la dosis mínima eficaz
Prescribirlas el mínimo tiempo requerido
Monitorizar al paciente con frecuencia
Evitar la asociación con otros depresores
del SNC
Limitar la cantidad a disposición del
paciente
Familiarizarse con unas pocas y conocer
a fondo sus indicaciones, contraindica-
ciones y pautas de empleo
Monitorizar mediante escalas apropiadas
los síntomas a los que van dirigidas
No asociar sistemáticamente en todas las
patologías psiquiátricas. Limitar su uso a
indicaciones concretas
Específicas Usar con precaución en ancianos o pa-
cientes hepatorenales
Usar con precaución en pacientes depen-
dientes
En niños pueden tener efectos paradójicos
Usar con precaución en sujetos activos,
conductores o trabajadores que empleen
maquinaria peligrosa
Tener en cuenta la posibilidad de reaccio-
nes individuales desfavorables, en pacien-
tes que nunca hayan tomado una BZD
Tabla V
Recomendaciones para el empleo
de las benzodiacepinas
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10. Gutierrez M. Benzodiacepinas: Uso, Abuso y Dependencia. Ponencia presentada en el V Congreso del Colegio Europeo De Neu-
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17. Costa E. The Benzodiazepines. Raven Press. New York, 1983.
pinas es el más arcaico de los principales grupos de
psicofármacos.
Una excepción a lo anteriormente dicho podría
haber sido la introducción de la Buspirona en los
años 80; pero su empleo en clínica -al menos en
España-, no ha respondido a las expectativas sus-
citadas, en función de 2 características farmacoló-
gicas y 1 característica comercial: 1. la elevada la-
tencia de su efecto clínico (2-3 semanas), 2. un
efecto tan sólo parcial sobre el receptor serotoni-
nérgico 5HT-lA (habrá que esperar a la comerciali-
zación de moléculas de efecto completo como el
flesinoxan para comprobar este aserto), y 3. se la
lanzó a competir comercialmente con moléculas
muy bien implantadas (las BZDs), cuando su uso en
clínica probablemente tiene un lugar más modesto.
Lo que si es cierto sin embargo, es que señalan la
vía por la que probablemente vengan los ansiolíti-
cos del futuro, la innovación respecto a la acción
GABAérgica.
TRATADO DE PSIQUIATRÍA
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Bibliografía