06052014_QUIMOTERAPIA_Y_CICLO_CELULAR

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QUIMIOTERAPIA Y EL 
CICLO CELULAR 
Marco Villena Lazo 
Oncología Médica 
Trasplante de Médula Osea 
INEN 
Historia del desarrollo de la quimioterapia 
 
 1946 Mostaza nitrogenada para 
tratar linfomas (mecloretamina) 
 1947 Antifolatos 
 1949 Metotrexate 
 1950s 5FU 
 1952 6-mercaptopurina 
 1954 Actinomicina D 
 1960s La combinación de 
quimioterapia cura leucemias y 
enfermedad de Hodgkin en niños 
 TIEMPOS ACTUALES.. Terapia 
blanco dirigida c/s QT 
The cell cycle 
Fases del ciclo celular 
 G0 Fase de reposo (horas a 
días) 
 G1 Fase temprana de 
crecimiento (produce 
proteínas y crece, se 
prepara para la síntesis de 
DNA.. 18-30 horas) 
 S Síntesis de DNA (18-20 
horas) 
 G2 Fase tardía de 
crecimiento (revision de 
DNA… 2-10 horas) 
 M Mitosis (30-60 minutos) 
División celular – mitosis (1) 
 Profase 
 La cromatina se condensa en 
cromosomas. Cada 
cromosoma se duplica y forma 
2 cromátides hermanas. Se 
pierde pared nuclear. 
 
 Metafase 
 Los cromosomas se alinean 
sostenidos por los 
microtúbulos y centrómeros, 
formando el huso mitótico. 
División celular– mitosis (2) 
 Anafase 
 Las cromátides hermanas se 
separan y se mueven a los polos 
correspondientes. 
 
 Telophase 
 Los cromosomas hijos llegan a 
los polos y desaparecen los 
microtúbulos. La cromatina se 
expande y se desarrolla una 
membrane nuclear nuevamente. 
 El citoplasma se divide, la 
membrane cellular se parte en 
dos y se producen células hijas. 
 
 
El CICLO CELULAR y el 
crecimiento de tejidos 
 La tasa de division celular en los tumores 
humanos varía considerablemente de un tumor a 
otro (ej. Cáncer de mama 3 meses promedio) 
 
 La mayoría de tumores crece en forma 
relativamente lenta respecto a células normales 
como MO y TGI. 
 
 La relación entre el ciclo celular y la muerte 
celular afecta el crecimiento tumoral (la fracción 
de crecimiento disminuye conforme aumenta la 
masa tumoral) 
 
Fracción de Crecimiento 
 En un momento dado, el número de células 
en una población que está pasando 
activamente por el ciclo cellular dividido entre 
el número total del células. = fracción de 
crecimiento 
 
 A mayor fracción de crecimiento es más 
probable un mayor efecto de QT. 
Efectos de la Quimioterapia 
 Las drogas citotóxicas ejercen su efecto 
dañando el potencial reproductivo de las 
células (dañando DNA o su síntesis) 
 
 Los tumores que crecen más rápidamente 
son los que major respondan probablmente a 
la quimioterapia. 
 Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares 
responden más que un tumor de colon o 
pancreas. 
Cinética de la Muerte Celular 
 Hipótesis de la muerte 
celular por fracciones 
 Una dosis de droga citotóxica 
mata una proporción de 
células, no un número 
determinado. 
 Los tumores más pequeños 
requieren menos ciclos de 
quimioterapia que los más 
grandes. 
 Terapia intermitente por 
pulsos 
 Maximiza la muerte cellular 
tumoral y permite a los 
tejidos normales recuperarse 
del daño. 
CLASIFICACION DE LAS 
DROGAS CITOTOXICAS 
 AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular 
 Activos en una fase particular del ciclo celular. 
 Depende de la producción de un tipo único de bloqueo bioquímico en 
una reacción en particular dentro del una fase única del ciclo celular. 
 
 AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo 
celular 
 
 
 Se produce el efecto citotóxico independiente de la fase del ciclo. 
 Igualmente efectivo en grandes tumores con crecimiento lento. 
 Dependiente de dosis. 
 Una dosis única tiene el mismo efecto que varias dosis fraccionadas 
de la dosis total. 
Las drogas DEPENDIENTES de fase matan 
células a menor dosis, pero alcanzan un 
plateau a altas dosis debido a que sólo pueden 
tener efecto en una fase en particular. 
 
Mejor actividad si se dan en varías fracciones. 
EL ADN 
monosacárido de cinco 
carbonos (pentosa) 
Bases nitrogenadas purínicas: son la 
adenina (A) y la guanina (G). Ambas 
forman parte del ADN y del ARN. 
Bases nitrogenadas pirimidínicas: son la 
timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U). 
ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS 
DROGAS CITOTÓXICAS 
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos 
G1 Esteroides, Asparaginasa 
Fase S Antimetabolitos 
G2 Etopósido, Bleomicina, 
Mitoxantrona, Irinotecan 
Mitosis Alcaloides de la Vinca, 
Taxanos, Podofilotoxinas 
NO ESPECIFICO de 
fase 
Agentes alquilantes, 
nitrosoureas, antibióticos, 
procarbazina, dacarbazina, 
platino 
 
 
Mecanismo de Acción 
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS 
 
 Moléculas altamente reactivas 
 Interfieren con la replicación al unirse de manera 
covalente con un grupo alquil (R-CH2
+) de los ácidos 
nucleicos del DNA celular (alquilación). 
1. Error de lectura en la replicación 
2. Enlaces cruzados entre hebras de DNA 
3. Roturas simples o dobles de cadenas de DNA 
 
 Ejemplos: 
 Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida, 
clorambucil, melfalan, ifosfamida. 
 Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina 
 Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine 
 Alquil sulfonatos: busulfan 
 Etileniminas: Thiotepa 
DNA Cross Linkage 
 Arrests DNA 
replication 
 Can result in DNA 
damage and 
chromosome breaks 
 Also mutagenic! 
Mecanismo de Acción 
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES 
 
 Alteran la replicación normal uniendose a los pares 
de bases del DNA de manera intercalada, 
bloqueando su transcripción. 
 Pueden ocurrir roturas de DNA. 
 Ejemplos: 
 Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina, 
Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (también sobre 
topoisomerasa II) 
 Actinomicina D, Bleomicina (G2… especies de 
oxígeno reactive, daño directo al DNA), Mitomicina C 
 
 
L-Asparaginasa (Fase G1) 
L-Asparagine 
 Deficiency 
Aspartic Acid 
 + 
 Ammonia 
L-Asparagine 
(cell produced) 
Aspartic Acid 
+ L-Glutamine 
L-Asparagine 
Synthetase 
Normal Cell 
L-A´ase 
Cell Proliferation Cell Death 
Tumor Cell 
ANTIMETABOLITOS 
 
 Interfieren con la síntesis 
normal de ácidos nucleicos. 
 Específicos de fase (Fase S) 
 Análogos de ácido fólico - MTX 
 Análogos de pirimidinas- 
citarabine, 5-fluorouracilo, 
capecitabina, gemcitabina 
 Análogos de purinas – 
cladribina, mercaptopurina, 
thioguanina, fludarabina 
Mecanismo de Acción (Fase S) 
Antimetabolite Basics 
PURINAS 
PIRIMIDINAS 
ACIDO FOLICO 
Mecanismo de acción (Fase G2) 
Camptotecinas 
 Inhibiben 
topoisomerasa tipo I 
 Actúan 
predominantemente en 
Fase G2. 
 Ej. topotecan, 
irinotecan 
 
Epipodofilotoxinas 
 Inhiben la 
topoisomerase tipo II y 
evitan que la célula 
entre en mitosis. Actúa 
predominantemente en 
fase G2 y M. 
 Producen roturas 
dobles en las hebras 
de DNA. 
 Ej. etopósido 
 
Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de 
actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para 
permitir que se almacene de manera más compacta o 
desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para 
facilitar la replicación del mismo. Estas enzimas son necesarias 
debido a los inherentes problemas causados por la configuración 
estructural del ADN. 
Mecanismo de Acción (Fase M) 
AGENTES DISRUPTORES DE 
MICROTUBULOS 
 
Alcaloides de la Vinca 
 Inhiben el ensamblaje de los 
microtúbulos al unirse a la 
tubulina, resultando en la 
disolución del huso mitótico. 
 Ej. vincristina, vinblastina, 
vinorelbine 
 
Taxanos 
 Se unen a los microtúbulos ya 
formados estabilizándolos, 
provocando el arresto de la division 
mitótica normal. 
 Ej. paclitaxel, docetaxel 
 
 
 
MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES 
DE MICROTUBULOS 
ESQUEMAS DE 
QUIMIOTERAPIA 
 Las primeras experiencias (1950’s) usaron 
agentes únicos, las remisiones eran cortas y las 
recaídas se asociaban a resistencia a drogas. 
 La combinación de quimioterapia es utilizada 
para tratar de mejorar latasa de respuesta y 
duración de la misma combinando drogas con 
diferente mecanismo de acción. 
 Se previene Resistencia. 
 A pesar del conocimiento de la cinética celular, la 
mayoría de regímenes se basan en 
observaciones empíricas (eficacia, perfiles 
toxicidad). 
 La combinación de drogas se elige en base a algunos 
principios comunes: 
 Usar drogas con actividad como agentes únicos. 
 Usar drogas que no superpongan toxicidades. 
 Terapia intermitente por pulsos. Permite a la médula osea y al 
TGI recuperarse. 
 Usar la dosis y esquema óptimo para cada agente individual. 
 Si es possible usar drogas con efecto sinérgico: 
 Ej: 5FU + folinato calcio 
 Usar drogas que actúan en distintas fases del ciclo celular: 
 Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos. 
1ro células en reposo, si se reparan son dañadas nuevamente 
en fase S. 
ESQUEMAS DE 
QUIMIOTERAPIA 
FACTORES ESTRATEGICOS PARA 
NUEVOS ESQUEMAS DE QT 
La mayoría de combinaciones se basan en una racional 
científica pre-existente o la adición de un nuevo agente a un 
régimen pre-establecido. 
 
Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y 
posibilidades de interacciones son comprendidas.