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1 Manejo Farmacológico de Síndrome de Ojo Seco en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva en un centro oftalmológico de la ciudad de Bogotá durante el 2019 Lizeth Tatiana Rodríguez Camacho Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia. Bogotá 2022 2 Manejo Farmacológico de Síndrome de Ojo Seco en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva en un centro oftalmológico de la ciudad de Bogotá durante el 2019 Lizeth Tatiana Rodríguez Camacho Tesis o trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de: Magister en Ciencias- Farmacología Director (a): PhD, Msc. QF. José Julián López Gutiérrez Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia Bogotá, Colombia 2022 3 “A todos aquellos quienes creyeron en mí, cuando ni yo misma lo hacía” 4 Yo declaro lo siguiente: He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores. Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido. He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de texto). Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida por la universidad. Nombre: Lizeth Tatiana Rodríguez Camacho Fecha 07/07/2022 5 AGRADECIMIENTOS Agradezco infinitamente al cielo por todos los obstáculos y adversidades que tuvieron que ocurrir para llegar a la Universidad Nacional De Colombia, gracias a Dios por brindarme esta oportunidad tan maravillosa, este lugar cambió mi vida. Agradezco especialmente al profesor José Julián López por su dedicación y apoyo, quiero resaltar que gracias a sus consejos y dirección fue posible llevar a cabo esta tesis de maestría; gracias por la confianza depositada y por la energía impuesta. También quiero expresar mi más sincero agradecimiento a la Doctora Johanna Garzón, quien, al ser mi maestra, me mostró lo increíble que puede ser la farmacología y lo apasionante que puede resultar el hecho de retarse como profesional en optometría, a ella expreso mi profunda admiración, es uno de mis ejemplos a seguir y espero no defraudarla. También agradezco al Doctor Juan Pablo Naranjo, director del Centro Oftalmológico Ojos Laser Center y a todo su equipo, en especial al Doctor Oscar Forero, por el apoyo brindado y por la confianza que depositaron en mi proceder profesional. Gracias por la oportunidad de crecer y avanzar, por permitirme ampliar mi conocimiento y mi experiencia clínica. Quiero expresar mis más sincero agradecimiento a mi madre, esto es para ella. Gracias por mostrarme que, como mujer, el único límite para cumplir mis sueños soy yo misma, que no hay adversidad que pueda superarme cuando prevalecen con certeza mis principios y valores. A ella, y a mi Bela les debo la resiliencia que me mantiene en pie, sin ellas nada de esto hubiera sido posible. Por supuesto, gracias a mi hermano, por sus interminables frases de motivación y apoyo incondicional en toda mi formación académica, por animarme siempre a continuar y dar lo mejor de mí; a mi padre, por su amor, por sus dudas e incertidumbres. No puedo dejar de agradecer a todos mis amigos, aquellos que estuvieron presentes y con quienes comparto este logro, ellos que son incondicionales, lo merecen todo. Especialmente a Estefany y Marcos mis grandes amigos y compañeros de maestría con quienes pasé horas de estudio y risas increíbles, de quienes aprendí infinidad de cosas y con quienes forjé una bonita amistad. A Juan Esteban, quien me mostró que, como equipo, las arduas horas de estudio pueden ser cortas cuando hay amor y comprensión, pero sobre todo admiración, respeto y apoyo. Él, es una de las grandes personas que me mostró la universidad. Finalmente, gracias infinitas a la vida, por concederme la fuerza y la valentía para continuar este camino que parecía inalcanzable. 6 Manejo Farmacológico de Síndrome de Ojo Seco en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva en un centro oftalmológico de la ciudad de Bogotá durante el 2019 Introducción: Este es un estudio farmacoepidemiológico acerca de patrones de prescripción de lubricantes oculares en pacientes sometidos a cirugía refractiva en un centro oftalmológico de la ciudad de Bogotá durante el año 2019. Objetivos: Describir la terapia farmacológica y los patrones de prescripción de lubricantes oculares en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva. Objetivos Específicos: Caracterizar clínica y demográficamente a la población de estudio, evaluar la frecuencia de prescripción de lubricantes oculares y contrastarlo con las guías de práctica clínica. Metodología: Se realizó un estudio observacional descriptivo de corte transversal con recolección retrospectiva de la información. Este estudio describió 3 grupos de variables: Demográficas, clínicas y farmacológicas. Resultados: Demográficamente el 61,2% de la población de estudio correspondió al género femenino, mientras 38,70% correspondió al género masculino. En cuanto a la pirámide poblacional, el mayor porcentaje de pacientes intervenidos se ubicó en el grupo etáreo de 24 a 36 años para género femenino y 30 a 32 años para el masculino; el menor porcentaje para ambos géneros se ubicó entre 18 a 20 años. Para el análisis ocupacional de la población se plantearon categorías, donde las actividades laborales fueron similares, un 45% de la población describió la categoría “otros”, seguido de un 30% de la categoría de “Estudiantes” y un 12% en la categoría “Oficina”. En cuanto a las variables clínicas se encontró que en el 93% de la población se practicó el procedimiento refractivo conocido como Lasik y el diagnóstico refractivo preoperatorio más frecuente en ambos géneros fue astigmatismo Miópico compuesto. En cuanto a las variables farmacológicas, se encontró que el 12% de la población de estudio tenía antecedentes farmacológicos previos a la cirugía refractiva, y algunos de estos principios activos estaban asociados con sintomatología de ojo seco. Así mismo, se encontró mayor frecuencia de prescripción de lubricantes oculares derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica en combinación con hialuronato de sodio y glicerina en el manejo de ojo seco post quirúrgico. No obstante, se encontraron prescritos otros principios activos como antiinflamatorios, antibióticos y antihistamínicos oftálmicos, así como diferentes formas farmacéuticas, lo cual estuvo en relación con la guía de práctica clínica analizada. Conclusiones: Existen elementos como ocupación, género, edad e incluso el tipo de procedimiento refractivo influyentes en el diagnóstico de ojo seco post quirúrgico. El mayor porcentaje de individuos que cursaron sintomatología de ojo seco y que fue tratado, correspondió al género femenino, lo que se correlaciona con la literatura consultada. Sobresalen los derivados de celulosa como los principios activos de lubricantes oculares más prescritos tanto en post operatorio como fase evolución. No obstante, en la práctica profesional se tiende a subestimar el diagnósticode ojo seco en población joven. Existe diversidad en los patrones de prescripción de lubricantes a nivel oftálmico, los cuales pueden fundamentarse en las recomendaciones de escalonamiento de las guías de práctica clínica; aunque en la práctica los manejos no suelen llevarse de manera rigurosa. Palabras clave: Ojo seco, Cirugía Refractiva, Oftalmología, Lagrimas artificiales, Medicamentos de uso Oftálmico. 7 Pharmacological Management of Dry Eye Syndrome in post refractive surgery patients in an ophthalmological center in Bogotá during 2019 Abstract: This is a pharmacoepidemiologic study about ocular lubricant prescription patterns in patients undergoing refractive surgery in an ophthalmologic center in the city of Bogota during 2019. Objectives: To describe the pharmacological therapy and prescription patterns of ocular lubricants in post refractive surgery patients. Specific Objectives: To characterize the study population, evaluate the frequency of prescription of ocular lubricants and contrast it with clinical practice guidelines clinically and demographically. Methodology: A cross-sectional descriptive observational study with retrospective data collection was performed. This study described 3 groups of variables: demographic, clinical and pharmacological. Results: Demographically, 61.2% of the study population was female, while 38.70% was male. Regarding the population pyramid, the highest percentage of patients undergoing surgery was in the age group 24 to 36 years for females and 30 to 32 years for males; the lowest percentage for both genders was between 18 and 20 years. For the occupational analysis of the population, categories were proposed, where the work activities were similar, 45% of the population described the category "others", followed by 30% in the category "Students" and 12% in the category "Office". Regarding the clinical variables, it was found that 93% of the population underwent the refractive procedure known as Lasik and the most frequent preoperative refractive diagnosis in both genders was compound myopic astigmatism. Regarding pharmacological variables, it was found that 12% of the study population had a pharmacological history prior to refractive surgery, and some of these active ingredients were associated with dry eye symptoms. Likewise, a higher frequency of prescription of ocular lubricants derived from cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose in combination with sodium hyaluronate and glycerin was found in the management of post-surgical dry eye. However, other active ingredients such as anti- inflammatories, antibiotics and ophthalmic antihistamines were found to be prescribed, as well as different pharmaceutical forms, which was in relation to the clinical practice guideline analyzed. Conclusions: There are elements such as occupation, gender, age and even the type of refractive procedure influential in the diagnosis of post-surgical dry eye. The highest percentage of individuals who presented dry eye symptoms and were treated corresponded to the female gender, which correlates with the literature consulted. Cellulose derivatives stand out as the most prescribed active principles of ocular lubricants both in postoperative and evolution phase. However, in professional practice, dry eye diagnosis tends to be underestimated in young people. There is diversity in the prescription patterns of lubricants at ophthalmic level, which can be based on the recommendations of clinical practice guidelines; although in practice, management is not usually carried out in a rigorous manner. Keywords: Dry Eye, Refractive Surgery, Ophthalmology, Artificial Tears, Ophthalmic Drug 8 TABLA DE CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 14 2. JUSTIFICACIÓN........................................................................................................................... 17 3. DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA ................................................................................................ 19 4. OBJETIVOS ................................................................................................................................. 20 OBJETIVO GENERAL ....................................................................................................................... 20 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................................ 20 5. MARCO TEÓRICO ....................................................................................................................... 21 5.1 SINDROME DE OJO SECO......................................................................................................... 21 5.1.1 DEFINICIÓN ....................................................................................................................... 21 5.2 CLASIFICACIÓN ........................................................................................................................ 22 5.2.1 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA ............................................................................................ 22 5.2.1.1 OJO SECO EVAPORATIVO ............................................................................................. 23 5.2.1.2 OJO SECO CON DEFICIT ACUOSO .................................................................................. 26 5.2.1.3 SINDROME DE SJOGREN ................................................................................................ 26 5.2.1.4 SINDROME DE OJO SECO NO ASOCIADO A SJOGREN ................................................... 27 5.2.2 CLASIFICACIÓN DE OJO SECO SEGÚN GRAVEDAD ........................................................... 28 5.3 EPIDEMIOLOGÍA DE OJO SECO .......................................................................................... 29 5.4 ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS .................................................................... 30 5.4.1 CLASIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS .................................. 31 5.4.1.1 ESTUDIOS DE PRESCRIPCIÓN ......................................................................................... 32 5.4.1.2 UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS DE PRESCRIPCIÓN ............................................................ 33 5.5 FISIOLOGÍA LAGRIMAL ............................................................................................................ 34 5.5.1 ARCO REFLEJO SECRETOR................................................................................................. 35 5.5.2 PELÍCULA LAGRIMAL ........................................................................................................ 35 5.5.2.1 ESTRUTURA ................................................................................................................... 37 5.5.2.2 FUNCIONES .................................................................................................................... 38 5.6 FARMACOLOGÍA OCULAR ....................................................................................................... 40 5.6.1 FARMACOCINÉTICA .............................................................................................................. 40 5.6.1.1 ABSORCIÓN OCULAR ..................................................................................................... 41 5.6.1.2. DISTRIBUCIÓN .............................................................................................................. 42 5.6.1.3 METABOLISMO .............................................................................................................. 42 9 5.6.1.4 ELIMINACIÓN ................................................................................................................42 5.6.2 TOXICOLOGÍA ....................................................................................................................... 42 5.7 CARACTERISTICAS FISICOQUÍMICAS DE LÁGRIMAS ARTIFICIALES .......................................... 42 5.7.1 OSMOLARIDAD ..................................................................................................................... 43 5.7.2 pH ......................................................................................................................................... 43 5.7.3 VISCOSIDAD .......................................................................................................................... 44 5.7.4 HUMECTABILIDAD ................................................................................................................ 44 5.7.5 TENSIÓN SUPERFICIAL .......................................................................................................... 45 5.8 LUBRICANTES OCULARES ........................................................................................................ 45 5.8.1 FUNCIONES DE LOS LUBRICANTES OCULARES ..................................................................... 46 5.8.2 CLASIFICACIÓN DE LOS LUBRICANTES OCULARES ............................................................... 46 5.8.2.1 POLÍMEROS ................................................................................................................... 47 5.8.2.2 MUCOLÍTICOS ............................................................................................................... 49 5.8.2.3 SUERO AUTÓLOGO ........................................................................................................ 52 5.8.2.4 ESTIMULANTES SECRETORES ........................................................................................ 52 5.9 TÉCNICAS QUIRÍURGICAS ........................................................................................................ 52 5.9.1 LASER EXCIMER .................................................................................................................... 52 5.9.2 LASIK – LASER IN SITU KERATOMILEUSIS ............................................................................. 53 5.9.3 LASEK - LASER SUB-EPITHELIAL KERATOMILEUSIS-PRK ....................................................... 54 6. METODOLOGÍA .......................................................................................................................... 56 6.1 TIPO DE ESTUDIO..................................................................................................................... 56 6.2 LUGAR DE REALIZACIÓN .......................................................................................................... 56 6.3 PERÍODO DE ESTUDIO ............................................................................................................. 56 6.4 POBLACIÓN DE ESTUDIO ......................................................................................................... 56 6.5 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ........................................................................................................ 56 6.6 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ....................................................................................................... 57 6.7 CÁLCULO Y SELECCIÓN DE LA MUESTRA ................................................................................. 57 6.8 RECOLECCION DE INFORMACIÓN ........................................................................................... 57 6.9 VARIABLES ............................................................................................................................... 57 6.10 ANÁLISIS ................................................................................................................................ 58 6.11 ASPECTOS ÉTICOS .................................................................................................................. 58 7. RESULTADOS ............................................................................................................................. 60 7.1 CARACTERIZACIÓN SOCIODEMOGRÁFICA .............................................................................. 60 10 7.1.1 GÉNERO ............................................................................................................................ 60 7.1.2 EDAD ................................................................................................................................. 60 7.1.3 OCUPACIÓN ..................................................................................................................... 61 7.2 CARACTERIZACIÓN DE VARIABLES CLÍNICAS ........................................................................... 62 7.2.1 TIPO DE PROCEDIMIENTO REFRACTIVO ........................................................................... 62 7.2.2 DIAGNÓSTICO REFRACTIVO PREQUIRÚRGICO ................................................................. 62 7.3 CARACTERIZACIÓN VARIABLES FARMACOLÓGICAS ................................................................ 63 7.3.1 ANTECEDENTES FARMACOLÓGICOS ................................................................................ 63 7.3.2 LUBRICANTES OCULARES PRESCRITOS POST OPERATORIO ............................................. 63 7.3.3 MEDICAMENTOS PRESCRITOS – POST OPERATORIO ....................................................... 65 7.3.4 LUBRICANTES OCULARES PRESCRITOS - FASE DE EVOLUCIÓN ........................................ 66 7.3.5 MEDICAMENTOS OFTÁLMICOS PRESCRITOS – FASE DE EVOLUCIÓN .............................. 69 8. DISCUSIÓN ................................................................................................................................. 72 9. LIMITACIONES Y RECOMENDACIONES ...................................................................................... 89 10. CONCLUSIÓN ......................................................................................................................... 90 11. REFERENCIAS ......................................................................................................................... 91 11 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Tratamientos Farmacológicos previos a la cirugía Tabla 2. Principios activos de lubricantes prescritos en post operatorio Tabla 3. Antibióticos oftálmicos prescritos post operatorio Tabla 4. Antiinflamatorios oftálmicos prescritos post operatorio Tabla 5. Principios activos de lubricantes oftálmicos prescritos en la evolución Tabla 6. Distribución de otros principios activos de lubricantes prescritos en evolución. Tabla 7. Múltiple terapia de lubricantes oftálmicos durante la evolución Tabla 8. Antibióticos oftálmicos prescritos durante la evolución Tabla 9. Antiinflamatorios oftálmicos prescritos durante la evolución Tabla 10. Antihistamínicos oftálmicos prescritos durante la evolución Tabla 11. Otros principios activos prescritos durante la evolución 12 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Algoritmo clínico de enfermedad de ojo seco Figura 2. Mecanismos de desarrollo de enfermedad de ojo seco- EOS Figura 3. Clasificación de Delphi Figura 4. Factores de riesgo en enfermedad de ojo seco Figura 5. Clasificación de los estudios de utilización de medicamentos Figura 6. Clasificación de otros estudios cualitativos -EUM Figura 7. Unidad funcional Lagrimal Figura 8. Capas de la Película Lagrimal Figura 9. Vías de absorción de un fármaco oftálmico por aplicación tópica Figura 10. Valores promedio del pH lagrimal Figura 11. Ángulo de contacto de líquido sobre sólido- ángulo humectación Figura 12. Clasificación de lubricantes oculares Figura 13. Lubricantes oculares derivados de celulosa Figura 14. Lubricantesoculares derivados de polivinílicos Figura 15. Lubricantes oculares derivados de polisacáridos Figura 16. Creación de colgajo en cirugía refractiva Lasik Figura 17. Técnica de cirugía refractiva PRK Figura 18. Variables de estudio 13 ÍNDICE DE GRÁFICAS Gráfica 1. Distribución porcentual de paciente según el género Gráfica 2. Distribución de población por grupo etáreo Gráfica 3. Porcentaje de ocupación de la población estudio Gráfica 4. Diagnósticos refractivos prequirúrgicos Gráfica 5. Principios activos de lubricantes prescritos en post operatorio Gráfica 6. Principios activos de lubricantes más prescritos durante evolución 14 1. INTRODUCCIÓN El ojo seco es una enfermedad multifactorial que describe tasas variables en su prevalencia a nivel mundial,(1) esto debido a las diferentes variables heterogéneas que pueden modificarla, tales como características propias de la población, la edad, el género e incluso la definición propia de la enfermedad. (2) Aunque las tasas de prevalencia se reportan hasta un 70% más altas en mujeres que en hombres, de manera significativa se presenta sintomatología asociada a enfermedad de ojo seco en todos los grupos de edad, en especial en mayores de 50 años. (1) Se ha demostrado que esta enfermedad no solo repercute en la calidad de vida de las personas, también en factores como la economía y la productividad, (3) puesto que surge como resultado de un proceso inflamatorio que cursa con hiperosmolaridad y describe un daño potencial con síntomas sensitivos y vasculares a nivel ocular. (3) Los síntomas causados son responsables en gran parte de la carga en salud pública, y de la afectación en actividades de la vida diaria, (1) generando consecuencias socioeconómicas y personales que en muchas ocasiones se subestiman en población adulta joven. Aunque se plantean estrategias en protocolos de prevención, en cuanto a herramientas diagnósticas, no se cuenta con un consenso sobre la combinación de pruebas utilizadas para dar con un diagnóstico verídico de la enfermedad, por lo cual uno de los principales problemas no solo es la discrepancia en el número de pruebas y la correlación a nivel clínico en población joven sino el acceso a los medicamentos como manejo terapéutico. (4) Investigaciones Japonesas han documentado que el tiempo de productividad de los empleados tiende a disminuir, con pérdidas cercanas a los 6 mil dólares anuales por cada persona diagnosticada con síndrome de ojo seco, (3) lo que quiere decir que individuos que presenten dicha patología no solo deben disponer tiempo para seguimientos y consultas, también debe considerarse la inversión económica para asumir los tratamientos necesarios. (3) En Colombia los lubricantes oculares que hacen parte de la terapia están fuera del Plan de Beneficios en Salud (PBS) por lo cual hay sobrecosto de la alternativa terapéutica que podría estar contemplada en los estudios económicos del Plan de Salud, lo cual es importante considerar debido al aumento de individuos que empiezan a padecerla, y la presentación en diversos grupos poblacionales. (3) La carga de la enfermedad no solo repercute en el paciente, a nivel social también se incluye una carga económica significativa, como lo describe La Administradora de los Recursos del Sistema General de Seguridad Social en Salud –ADRES-, a través de la plataforma MIPRES, en el 2018 se realizaron 5,56 millones de prescripciones de medicamentos y tecnologías en salud que no están financiados a 15 cargo de la Unidad de Pago por Capitación (No PBS). En promedio el 78% de los pacientes beneficiarios de las prescripciones no PBS recibieron sus medicamentos, procedimientos, y demás productos. En este reporte, los lubricantes oculares ocuparon el primer puesto en dicho listado reportando 332.581 prescripciones, así mismo se calculó que el valor promedio de costo por Frasco de solución oftálmica en presentación de 15 ml fue de $20.283. (5) Se han documentado diversas causas asociadas al síndrome de ojo seco en adultos menores de 40 años, entre las que se encuentran actividades visuales agotadoras, tales como lectura sostenida, exceso de televisión o uso del computador durante largas horas del día, lo que puede provocar resecamiento en la superficie ocular; (3) No obstante, se consideran de gran importancia los procedimientos quirúrgicos queratorefractivos como (PRK, LASIK) que ocasionan cambios morfológicos y funcionales de la inervación corneal, lo que se cree atribuible principalmente a las escisiones de los nervios aferentes corneales así como daños ocasionados por la fotoablación generada por el láser Excimer en la aplicación de las diferentes técnicas quirúrgicas. (6) El deterioro de los nervios corneales interrumpe el arco reflejo de la glándula lagrimal: córnea-nervio trigémino- nervio facial, influyendo en ambas producciones lagrimales, tanto la refleja como la basal, por lo cual es considerada como un factor de riesgo en la enfermedad de ojo seco. (4) Así mismo, el parpadeo, responsable de distribuir la lágrima uniformemente sobre la película lagrimal puede verse afectado, mientras se está frente a un monitor se reduce en un 50%, por lo tanto, se puede desencadenar una poca producción de lágrimas; al igual que factores como la contaminación ambiental, exposición al humo, sol y aire seco pueden incrementan el riesgo de sintomatología asociada a la enfermedad. (7) Es por ello, que para el manejo de la terapéutica ocular deben intervenir desde factores fisiopatológicos hasta características propias del fármaco tales como osmolaridad, pH, tensión superficial y viscosidad de este, (8) permitiendo llegar a blancos terapéuticos específicos. Para definir la conducta de manejo se deben estipular pautas de prescripción donde, a partir de un diagnóstico puntual se elaboren perfiles farmacoterapéuticos realizados por cada prescriptor, (pertinencia de la prescripción) o según las indicaciones aprobadas de un fármaco específico se determina su utilización según la necesidad del paciente (9) Esto con el fin de evitar variaciones en la prescripción incentivadas por factores ajenos a los clínicos, que puedan conllevar a posibles errores. Se hace de gran importancia reconocer la frecuencia de prescripciones farmacológicas y el manejo clínico de alteraciones en la superficie ocular asociadas a enfermedad de ojo seco en la población adulta joven, puesto que ello puede, no solo impactar el gasto al sistema de salud, sino también en el uso racional de medicamentos oftálmicos, especialmente lubricantes. 16 Es por ello, que el presente estudio describió la terapia farmacológica y los patrones de prescripción de lubricantes oculares utilizados en el manejo de síndrome de ojo seco en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva en un centro oftalmológico en Bogotá durante el 2019. 17 2. JUSTIFICACIÓN Los medicamentos en el ámbito de la salud pública cobran importancia a nivel terapéutico, económico y social. Los estudios de utilización de medicamentos (EUM) se implementan como herramienta principal para detectar la inadecuada utilización de medicamentos, la identificación de factores responsables de su mal uso y la evaluación de intervenciones encaminadas a mejorarlo. (10) A pesar de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud sobre la aplicación de EUM y la promoción de su uso racional, en Colombia, no existen amplias evidencias de la realización de estudios Farmacoepidemiológicos relacionados con el uso de medicamentos de aplicación oftálmica, algo similar ocurre en relación con los hábitos de prescripción o esquemas terapéuticos. (9) La política de uso racional de medicamentos debe fundamentarse enla medicación adecuada, ajustada a necesidades clínicas, en dosis correspondientes a los requisitos individuales durante un período de tiempo pertinente y al menor costo posible para una población específica. (11) No obstante, estas políticas pueden verse infringidas y moldeadas por el discurso generado en espacios publicitarios, por la imposición de la industria farmacéutica e incluso, aspectos humanos, que en algunos casos puede incentivar a la automedicación. (12) En la actualidad el estudio de las alteraciones asociadas a la película lagrimal, específicamente a síndrome de ojo seco afecta aproximadamente al 40% de la población; (7) por ello, para comprender los manejos farmacológicos, se hace necesario conocer la morbilidad ocular, los medicamentos de uso oftálmico prescritos, su frecuencia y los esquemas terapéuticos implementados. Es de esta manera como se logra un abordaje más amplio de los problemas relacionados al uso de dichos medicamentos tales como el acceso y caracterización del tipo de población expuesta. (9) Varias han sido las causas de la sintomatología asociada a ojo seco, entre las cuales se encuentran la exposición ambiental, condiciones sistémicas propias del individuo, uso de tecnologías e incluso complicaciones post quirúrgicas. (6) Es por ello, que el padecimiento de síntomas visuales en personas en edad reproductiva y de alta demanda laboral puede ocasionar pérdidas de días de trabajo, afectación en la calidad laboral y costos a nivel sanitario; (13) por lo cual se hace importante la identificación de las características clínicas, los riesgos asociados a las diferentes ocupaciones de los individuos y la frecuencia tanto en la presentación de la enfermedad como en la prescripción de formas farmacéuticas que permitan su tratamiento. 18 En las dos últimas décadas, la técnica quirúrgica láser assisted in situ keratomileusis (LASIK) ha sido la más utilizada en cirugía refractiva, con alrededor de un millón de procedimientos por año, solo en Estados Unidos. (14) Aunque se reportan buenos índices de satisfacción en la población sometida a cirugía, el síndrome de ojo seco sigue siendo el efecto adverso más común de LASIK. (14) Esto describe síntomas de ojo seco leve a severo durante algunos meses posteriores al procedimiento, lo cual, aunque puede manejarse con la utilización de sustitutos lagrimales, puede persistir en algunos casos a largo plazo, con una tendencia a generar ojo seco crónico. Las incidencias oscilan entre 20% y 40% al menos seis meses después de la cirugía. (14) Se considera la interrupción de los nervios corneales durante la realización del colgajo y la fotoablación en la cirugía refractiva, como una de las principales causas del síndrome de ojo seco post quirúrgico, donde se ha descrito una disminución hasta del 90% de la densidad de fibras nerviosas centrales de la córnea en los primeros meses, lo cual puede incluso persistir durante años. Como consecuencia a esto, se disminuye la calidad de la película lagrimal, involucrando la secreción de lágrimas, la calidad del parpadeo y los procesos de cicatrización en lesiones epiteliales, considerados factores de la fisiopatología del ojo seco post cirugía refractiva. (14) Es por ello, entre otras razones, que el estudio del síndrome de ojo seco ocupa un lugar privilegiado en las investigaciones oftalmológicas, ya que los esfuerzos destinados al estudio de esta enfermedad están orientados entre otras cosas, hacia los aspectos relacionados con su fisiopatología y la ejecución de conductas para el uso adecuado de medicamentos que permitan un óptimo manejo terapéutico. (7) La carencia de estudios Farmacoepidemiológicos de medicamentos oftálmicos en el ámbito nacional merece un énfasis investigativo importante. Así mismo, la elección de soluciones oftálmicas, específicamente lubricantes oculares debe fundamentarse en parámetros clínicos específicos que establezcan concordancia entre los principios activos y el cuadro clínico. Actualmente no se conocen amplios estudios sobre la utilización de lubricantes oculares en adultos jóvenes sometidos a cirugía refractiva y su relación con los manejos farmacológicos específicos en beneficio y tratamiento del síndrome de Ojo seco postquirúrgico. Por lo cual cobra gran importancia conocer los patrones de prescripción y su frecuencia, permitiendo analizar el impacto en el estado ocular de la población joven post quirúrgica. 19 3. DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA El ojo seco es considerada una de las enfermedades de la superficie ocular más prevalentes en el mundo, se ha descrito que su prevalencia ocurre entre un rango de aproximadamente 4.4% hasta un 50% entre las personas de mediana edad; y aunque las estimaciones sugieren que esta patología afecta a alrededor de 5 millones de personas ≥50 años de edad (15) se ha encontrado un incremento en la frecuencia de aparición en población adulta joven, asociada al creciente uso de pantallas y dispositivos electrónicos, el uso de tecnologías de la información (TICS), condiciones medioambientales, hábitos de vida, y complicación post quirúrgica de cirugía refractiva. (13) Uno de los retos que presenta el diagnóstico de ojo seco es en relación con la confiabilidad de las pruebas realizadas, puesto que no se cuenta con un consenso unificado sobre la combinación de éstas a nivel clínico, es decir, la variación en el número de pruebas, sus resultados y la correlación entre los síntomas de pacientes jóvenes pueden subestimar un diagnóstico de ojo seco. (4) Adicional a la sobre estimación de un diagnóstico concreto, se encuentra que la sintomatología cobra gran importancia, tanto como indicador de impacto a nivel clínico como a nivel público. (4) Esto quiere decir que a partir de dicha información se pueden nutrir los estudios epidemiológicos, lo que permite analizar el fuerte impacto que conlleva el uso inadecuado y repetitivo de medicamentos oftálmicos, en especial lubricantes aplicados en la terapéutica de ojo seco. (13)(4) Sumado a esto, la alta disponibilidad de dichos medicamentos los caracteriza como medicamentos de venta libre, lo que puede incentivar con facilidad la automedicación. ¿Cómo se lleva a cabo el manejo farmacológico con lubricantes oculares en síndrome de ojo seco en población joven sometida a cirugía refractiva? 20 4. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Describir la terapia farmacológica y los patrones de prescripción de lubricantes oftálmicos en el manejo de síndrome de ojo seco en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva en un centro oftalmológico en Bogotá durante el 2019. OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Caracterizar clínica y demográficamente a la población de pacientes postquirúrgicos de cirugía refractiva en el centro oftalmológico. • Evaluar la frecuencia de prescripción de lubricantes oculares en pacientes post quirúrgicos de cirugía refractiva durante el 2019. • Analizar los parámetros de prescripción de lubricantes oculares implementados en el tratamiento de ojo seco postquirúrgico y su relación con las guías de práctica clínica. 21 5. MARCO TEÓRICO El ojo seco se puede describir como un grupo heterogéneo de enfermedades secundarias al humedecimiento inadecuado de la córnea y la conjuntiva por la película lagrimal precorneal. (16) Este trastorno que afecta a millones de individuos en el mundo, y cursa con etiología multifactorial entre la que sobresalen factores como: el envejecimiento, el uso excesivo de lentes de contacto, algunas enfermedades sistémicas, cambios hormonales, así como trastornos anatómicos palpebrales, intervenciones quirúrgicas, y administración de fármacos. (16) En los últimos años se han realizado significativos avances en el conocimiento de su fisiopatología, al igualque también se ha profundizado en el desarrollo de modalidades terapéuticas fuera de métodos convencionales; No obstante, el principal manejo de esta afección continúa siendo la lubricación de la superficie ocular, con el objetivo de controlar la reducción de las pérdidas de evaporación. Para ello se han propuesto desde alternativas de oclusión lagrimal, tratamientos adyuvantes y hasta quirúrgicos. (16) Es de este modo, cómo los lubricantes oculares constituyen un factor cada vez más importante en el cuidado ocular primario, generando un creciente impacto en el gasto en asistencia sanitaria. (17) El síndrome de ojo seco no solo afecta la calidad de vida de los pacientes, también repercute en un alto costo social debido a los costos directos asociados a cuidados médicos y farmacológicos que se requieren para su manejo. (4) Es por ello, que, al ser reconocidos como productos sanitarios, la distribución y dispensación farmacéutica cumple un papel clave, puesto que se pueden adquirir sin prescripción médica y con precio de venta libre al público. (17) 5.1 SINDROME DE OJO SECO 5.1.1 DEFINICIÓN “El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la superficie ocular, que se caracteriza por una pérdida de la homeostasis de la película lagrimal que va acompañada de síntomas oculares; en ella, la inestabilidad e hiperosmolaridad de la lágrima, la inflamación, el daño de la superficie ocular y las anomalías neurosensoriales desempeñan papeles etiológicos.” (18) (2) La descripción de la terminología hecha por el Tear Film Ocular Surface (TFOS) Dry Eye WorkShop (DEWS II) reconoce el ojo seco como una enfermedad compleja, que no puede ser caracterizada por un único proceso, signo o síntoma, y a la cual se le atribuyen diversas causas de su origen. Esta condición puede ser provocada por una inadecuada relación entre la película lagrimal y el epitelio superficial (16) al igual que algunas estructuras que 22 comprenden el ojo y sus anexos, incluyendo: córnea, conjuntiva, párpados, pestañas, película lagrimal, glándulas lagrimales, (tanto principal como accesorias) y glándulas de sebáceas como glándulas de Meibomio. Al ser definida como enfermedad, se entiende que, en términos generales se presenta la alteración de una estructura o función de un sistema específico, que desencadena signos y síntomas que repercuten en la calidad de vida del individuo que la padece. (18) Es por esta razón, que la inestabilidad o pérdida de la homeostasis de la película lagrimal conlleva al desequilibrio en el suministro de lubricación y protección de la superficie ocular, así como en el mantenimiento de una superficie refractiva uniforme que influye en el rendimiento visual óptimo. (18) Ello puede manifestarse con sensación de arenilla en los ojos, prurito, visión borrosa temporal, ardor intenso, entre otros y es de esta manera, como la alteración tanto en la película lagrimal como en la superficie ocular describen numerosos cambios en respuesta a una o varias causas subyacentes del ojo seco. (18) 5.2 CLASIFICACIÓN El síndrome de ojo seco puede clasificarse desde diferentes enfoques que pueden estar relacionados con su etiología, su fisiopatología, caracterización clínica e incluso la gravedad del cuadro. La importancia de su clasificación radica en ofrecer una guía clara de diagnóstico, además de ser herramienta para el direccionamiento del tipo de tratamiento ideal según sea el caso. 5.2.1 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Esta clasificación incorpora elementos de evaluación a partir de los cuales se pueden consideran dos grandes factores etiológicos, tal como lo reporta el informe de fisiopatología de TFOS DEWS II; predominantemente se encuentra la causa evaporativa y el déficit acuoso como responsables de ojo seco, para mejorar su comprensión se hace necesario describir un algoritmo clínico. Se reconocen dos grandes grupos: ojo seco evaporativo (OSE) y ojo seco con deficiencia acuosa (OSDA), esta última se subdivide en ojo seco del síndrome de Sjögren (OSSS) y ojo seco no asociado a Sjögren (OSNS). (19) Para clasificar de manera adecuada a los individuos, se hace necesario la interpretación del algoritmo clínico; este inicia con la evaluación de los síntomas, seguida de una revisión de los signos de la enfermedad en la superficie ocular (lo que puede ser un diagnóstico diferencial con otras enfermedades oculares) esto se logra a través de la evaluación clínica y uso de pruebas auxiliares. Los individuos sintomáticos sin signos clínicos demostrables no corresponden a enfermedad de ojo seco, (EOS) son clasificados como ojo seco preclínico o dolor neuropático 23 (enfermedad no de la superficie ocular). Mientras que los individuos asintomáticos que muestran signos pueden subdividirse en individuos con una mala sensibilidad corneal o con riesgo de desarrollar EOS, al exponerse a factores de riesgo ambientales o factores inducidos, tales como procesos postquirúrgicos, tal como se muestra en la figura 1. (18) Fig1. Algoritmo clínico de Enfermedad de Ojo seco. Obtenido de Informe de Fisiopatología de TFOS- DEWS 2017 No obstante, para considerar el diagnóstico de ojo seco es importante reconocer la etiología evaporativa como la más frecuente. Sin embargo, así como en algunos casos, el OSDA puede producirse sin OSE observable y viceversa, a medida que progresa la enfermedad, aumenta la probabilidad de que ambos componentes se hagan evidentes clínicamente. (18) 5.2.1.1 OJO SECO EVAPORATIVO Se presenta como una de las etiologías más frecuentes, y generalmente ocurre como consecuencia de una pérdida de la función de la barrera evaporativa de las lágrimas o debido a una menor humectabilidad de la superficie ocular. (20) Es por ello por lo que esta clasificación incluye causas específicas relacionadas con el párpado tales como, la disfunción de glándulas de Meibomio DGM, (19) y alteraciones propias del parpadeo. No obstante, también involucra aquellas causas 24 relacionadas con la superficie ocular, tales como la producción de mucinas y el uso de lentes de contacto. Todo esto en conjunto genera inestabilidad, que conduce a una ruptura de la película lagrimal en el intervalo de parpadeo, provocando el principal componente de la hiperosmolaridad en la lágrima. Es por ello, que, en términos generales, se considera que todas las formas de ojo seco pueden clasificarse como evaporativas, puesto que conllevan a un estado hiperosmolar de la superficie ocular. Esta condición evaporativa puede verse influenciada en gran proporción por las condiciones ambientales a las cuales se expone el sujeto, y debido a que está estrechamente relacionado con el parpadeo, se relaciona con cambios en las glándulas palpebrales.(19) Alteración en el párpado: Cambios en glándulas de Meibomio Los acinos de las glándulas sebáceas de Meibomio se van perdiendo con la edad, aunque no se distinguen diferencias significativas entre géneros, tanto en mujeres como en hombres la edad promedio en la que puede iniciar el prolapso de dichas glándulas puede ocurrir desde los 20 años, aunque ocurre con mayor frecuencia a los 40 años, a medida que se avanza en edad, puede existir mayor probabilidad en presentar prolapso en las glándulas sebáceas, lo que puede resultar en obstrucción glandular. (18) Es decir, a mayor edad se presenta un descenso en el número de acinos y en su diámetro, así como una mayor reflexividad de su secreción, lo que corroboran estudios histopatológicos y meibografía al mostrar prolapsos de las glándulas sebáceas, acompañado de atrofia de acinos (18) Las glándulas de meibomio se ubican en las placas tarsales de los párpados, cumpliendo la función de sintetizar, secretar lípidos y proteínas que se esparcen en la película lagrimal fomentando su estabilidad y evitando su evaporación. Al no estar en contacto con folículos pilosos, su composicióntiene múltiples acinos con un conducto terminal que finaliza en el margen del párpado, su función es regulada por andrógenos, estrógenos, progestágenos, ácido retinoico y factores de crecimiento.(21) Cambios relacionados con la superficie ocular Como se mencionó anteriormente, el entorno contribuye a la hiperosmolaridad de la lágrima en la superficie del ojo, lo que incluye factores externos, tales como, humedad ambiental, viento y temperatura. Así mismo, factores como la frecuencia de parpadeo, la apertura de los párpados, posición de la mirada y la influencia de tratamientos farmacológicos pueden repercutir sobre la secreción lagrimal.(18) 25 La hiperosmolaridad de la lágrima está causada por una evaporación excesiva de la película lagrimal expuesta, en presencia de una glándula lagrimal de funcionalidad normal. Esto propicia un estado inflamatorio que desencadena una cascada de acontecimientos de señalización inmunológica dentro de las células epiteliales de la superficie del ojo, lo que resulta en los signos clásicos de la inflamación tales como enrojecimiento, edema, calor y dolor. Debido a la respuesta molecular que se da en células innatas se neutralizan y se eliminan señales tóxicas, (22) que conducen a la liberación de mediadores inflamatorios y proteasas. A través de estas respuestas se reclutan mayor cantidad de células del sistema inmune innato como: neutrófilos, eosinófilos y monocitos, proteínas del complemento y lectinas. (22) Estos mediadores, sumados a la condición hiperosmolar provocan la pérdida de células epiteliales y caliciformes deteriorando el glucocálix epitelial, aunque a su vez, contribuyen al reconocimiento y destrucción de patógenos. (18) Los mediadores inflamatorios de los linfocitos T potencializan los daños una vez que son reclutados en la superficie ocular, lo que resulta en epiteliopatía puntiforme e inestabilidad de la película lagrimal que conduce a su ruptura precoz. Esto describe un circuito repetitivo en el cual se exacerba y amplifica la hiperosmolaridad lagrimal, ocasionando daños en la superficie ocular, lo cual tiene implicación tanto para el tratamiento, como para la selección del manejo farmacológico. Tanto la clasificación, como los factores extrínsecos influyentes en la enfermedad de ojo seco se esquematizan en la figura 2. Fig. 2. Mecanismos de desarrollo de Enfermedad de Ojo Seco (EOS) Obtenido de Informe de Fisiopatología de TFOS- DEWS 2017 26 5.2.1.2 OJO SECO CON DEFICIT ACUOSO En este cuadro también se presenta hiperosmolaridad lagrimal, debida a un descenso de la secreción lagrimal en condiciones de evaporación normal del ojo, lo cual puede asociarse a una reducción considerable del espesor de la película lagrimal (PL) ocasionado por daño en las glándulas lagrimales, lo que suele acentuarse a mayor edad. Es decir, el déficit acuoso describe principalmente las condiciones que afectan la glándula lagrimal. Se subdivide en ojo seco del síndrome de Sjögren (OSSS) y ojo seco no asociado al síndrome de Sjögren (OSNS). (19) No obstante, también se ha demostrado que en aquellos pacientes que cursan con alguno de estos síndromes puede existir un incremento en la expresión de diversos marcadores inflamatorios de las células epiteliales de la conjuntiva, en especial, moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH II). (22) Así mismo, las vías de señalización inflamatorias tienen relación con la apoptosis celular, que ocasionan el recambio epitelial, debido al aumento en factores como Fas y Fas ligando, así como el sistema CD40, receptores de membrana pertenecientes al factor de necrosis tumoral (TNF). (22) Aunque inicialmente la enfermedad de ojo seco se reconoció en el síndrome de Sjögren, la respuesta inflamatoria e inmunológica describe en general un infiltrado significativo de LTCD4+ y LB en las glándulas exocrinas, infiltrado que también se encuentra en las características de ojo seco evaporativo como causa de disfunción de glándulas de meibomio. La expresión de diversos marcadores inflamatorios en las células del epitelio conjuntival y moléculas de adhesión intercelular como: ICAM-1, CD40, ligando CD40, antígeno FAS, y APO 2,7 así como el incremento de citoquinas proinflamatorias tales como: IL-8, CX3CL1 (Fractalkine), IP-10 (Proteína inducible por interferón), IL-6, Interferón Gamma, e IL-10 son las responsables de los signos inflamatorios y el daño en tejidos oculares propios del ojo seco. (23) 5.2.1.3 SINDROME DE SJOGREN Describe un trastorno autoinmunitario crónico caracterizado por la infiltración de células inmunitarias de glándulas exocrinas, también conocido como exocrinopatía. Sus complicaciones sistémicas se deben a la producción de autoanticuerpos, el depósito de inmunocomplejos y la infiltración linfocítica en diferentes órganos. (18) En este, la afectación en glándulas lagrimales y salivales se debe propiamente a procesos autoinmunes. La aparición del ojo seco asociado a síndrome de Sjögren (OSSS) se produce sistemáticamente en individuos más jóvenes y su enfermedad suele ser más grave, 27 y más rápida, existiendo mayor riesgo de ceguera, así como una mayor disfunción de glándulas de meibomio, lo que no ocurre con frecuencia en el síndrome no asociado a este. (18) Se estima que la prevalencia de este síndrome en EE. UU es de 0,6-1 %, y afectando entre 0,4 millones y 3,1 millones de adultos, es decir, entre 65.000 y 326.000 personas, cuyo mayor predominio son mujeres. No obstante, existen factores desencadenantes que van desde exposición ambiental, desregulación del sistema inmune innato y adaptativo, así como susceptibilidad genética. (2) Este síndrome puede clasificarse como primario; cuando la hipolagrimación se asocia a xerostomía, y existe una amplia presencia de autoanticuerpos que reducen significativamente la secreción salival con infiltración linfocítica. Allí, los linfocitos T activos (CD4) se infiltran en las glándulas causando daño acinar, lo que produce hiposecreción lagrimal y salival, principales dianas de inflamación epitelial. El cuadro inflamatorio glandular conlleva a la expresión de autoantígenos en la superficie de células propias del epitelio, que genera su autodestrucción y desencadena síntomas característicos de EOS y xerostomía. (8) Por lo tanto, la caracterización clínica de este cuadro se debe en parte a la infiltración de LT y LB, células dendríticas (CD), macrófagos y otras células mononucleares en las glándulas lagrimales y salivales, lo que conduce a disfunción y destrucción tisular. (18) 5.2.1.4 SINDROME DE OJO SECO NO ASOCIADO A SJOGREN Este incluye las formas congénita y adquirida de ojo seco evaporativo, sin las características autoinmunitarias sistémicas propias del síndrome de Sjögren. Involucra afecciones relacionadas con la edad, alacrimia congénita, disautonomía familiar e hipolacrimia, esta última puede dividirse en deficiencias primarias, secundarias, obstrucción de los ductos de las glándulas e hiposecreción refleja. (18) • Deficiencias primarias: Describe deficiencias de la glándula lagrimal, tales como hipolacrimia asociada a la edad, que histológicamente se caracteriza por fibrosis periductal e interacinar, pérdida en la vascularización paraductal y atrofia acinar. Así mismo se pueden presentar otras causas como alacrimia congénita, asociada al Síndrome de Allgrove o Síndrome de Riley Day que suele cursar anormalidad en la inervación simpática cervical y parasimpática de la glándula lagrimal, defectuosa inervación sensitiva de la superficie ocular, que produce insensibilidad en presencia de estímulos dolorosos y una marcada ausencia de lagrimeo reflejo y basal. (8) 28 • Deficiencias secundarias: Afecta directamente la glándula lagrimal, cursando con ausencia considerable de la secreción de lagrima debido a la infiltración infamatoria de laglándula lagrimal, tal como ocurre en Linfomas, Sarcoidosis, o SIDA. La principal diferencia con el síndrome de Sjögren es el predominio de LTCD8 que conlleva a la infiltración lagrimal. (8) • Obstrucción de los conductos de las glándulas: Describe procesos obstructivos en los conductos tanto de la glándula lagrimal principal como en las glándulas accesorias (Krausse y Wolfring) que conlleva hiposecreción lagrimal, cuya causa puede deberse a conjuntivitis cicatrizante. (8) • Hiposecreción refleja: Representa un bloqueo a nivel sensitivo o motor, que resulta en disminución de la producción lagrimal, así como modificaciones en la frecuencia de parpadeo lo que puede aumentar la tasa de evaporación. No obstante, las glándulas lagrimales poseen inervación parasimpática (vía eferente), por lo cual, daños o modificaciones en esta vía producto de algunos fármacos pueden bloquear dicha inervación provocando hipolacrimia.(8) 5.2.2 CLASIFICACIÓN DE OJO SECO SEGÚN GRAVEDAD Otra forma de clasificar la EOS es según la gravedad del cuadro clínico; esta clasificación es dependiente de los hallazgos encontrados durante la valoración médica, lo que en definitiva incluye síntomas descritos por el paciente y signos clínicos identificados. Una de las formas de estandarización es el esquema de clasificación de Delphi que resume 4 estadios de gravedad analizando desde síntomas visuales, hasta puntuaciones obtenidas en los test diagnóstico, tal como se muestra en la figura 3. (8) Figura 3. Clasificación de Delphi. Obtenida de Formulación de lágrimas artificiales para el tratamiento de ojo seco, Ana Gloria Velasco, 2017 29 5.3 EPIDEMIOLOGÍA DE OJO SECO Los datos epidemiológicos de la enfermedad de ojo seco se describen en detalle en los informes del Tear Film & Ocular Surface Society - DEWS II, donde se informa datos de prevalencia, factores de riesgo, historia natural y morbilidad de la enfermedad, así como algunos instrumentos de aplicación epidemiológica. Allí se recopilan los principales estudios de prevalencia de EOS alrededor del mundo, estimando entre un 5% y 30% en individuos mayores de 50 años. (2) No obstante, aunque estos datos pueden variar según la población estudiada y la definición de la enfermedad, los estudios se basan principalmente en los síntomas y signos. Este informe, detalla que el análisis de la prevalencia depende de aquellos elementos influyentes, para ello analizan herramientas como el Women's Health study (WHS) que describe una prevalencia general de la enfermedad basada en síntomas de la población asiática oscilando entre 14,4% y 24,4%. En esta investigación en particular se analizaron estudiantes de educación secundaria de China y Japón donde se informó considerablemente mayor sintomatología que en población adulta, con tasas de 11,5% en hombres y 19,8% en mujeres, representando mayor prevalencia el género femenino. (2) No obstante, los estudios de prevalencia de la EOS sintomática son heterogéneos, lo que indica que no solo son modificables por edad o sexo de los sujetos, también por la definición adoptada de ojo seco. (24) Por ello se estandarizan tres métodos que incluyen: la frecuencia de uno o más síntomas a lo largo de un tiempo definido, identificación con una condición de afección y/o resequedad ocular y puntos de corte del índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI). De esta manera según la ubicación geográfica se encuentra una prevalencia variable de: Sudeste Asiático entre 20 y 52,4%, Singapur 6,5- 12,3%, España 18,4%, Estados Unidos 14,5%, Reino Unido y Corea 20%, Francia 39,2% y finalmente Irán 18,3%. (2) En total se destacan 24 grandes estudios de cohorte a nivel mundial que caracterizan: población, edad, ubicación geográfica y algunos criterios diagnósticos de la enfermedad. Esta distribución detalla que la prevalencia generalmente aumenta con la edad y ocurre en mayor frecuencia en las mujeres, así como en población asiática. (2) Desafortunadamente Colombia no se encuentra entre los países que hacen seguimiento exhaustivo de las cifras epidemiológicas en cuestión de ojo seco; aunque no se cuenta con cifras oficiales, la Sociedad Colombiana de Oftalmología - SOCOFTAL, estima que al menos un 30% de la población colombiana podría padecer la enfermedad. Sin embargo, algunos factores externos podrían influir en un diagnóstico inapropiado de EOS, es decir se puede subvalorar la cantidad de individuos que la padecen. 30 Por esta razón, se precisa profundizar en estudios epidemiológicos que caractericen nuestra población, tanto en Colombia como en Latinoamérica; al igual que se requieren estudios poblacionales en individuos menores de 40 años, especialmente jóvenes, puesto que ciertas actividades visuales agotadoras, lectura sostenida en pantallas y el exceso en uso de dispositivos electrónicos como televisor o computador durante largas horas del día conlleva a resecamiento de la superficie ocular. (7) Sin olvidar la exploración de factores ambientales influyentes tales como el clima o condiciones socioeconómicas propias de la región que junto a ciertos factores de riesgo contribuyen al desarrollo de la enfermedad de ojo seco. (2) Figura 4. Factores de Riesgo en Enfermedad de Ojo Seco – Documento traducido del original. Obtenido de Reporte de Epidemiología de TFOS DEWS 11- 2017 5.4 ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS La información disponible acerca del consumo de medicamentos en la mayoría de los países de bajos y medianos ingresos es inadecuada, (25) por lo cual, los estudios de utilización e investigación del uso de medicamentos o también conocidos como DUR, por sus siglas en inglés, cobran protagonismo. Estos estudios fomentan la investigación de la utilización de medicamentos enfatizando en la comercialización, distribución, prescripción y uso de estos dentro de una sociedad, haciendo hincapié en las consecuencias médicas, sociales y económicas resultantes. (25) Para ello cuenta con una estandarización global para clasificar los medicamentos, descrito por el sistema de clasificación Anatómico, Terapéutico y Químico (ATC) y una unidad técnica de medida conocida como Dosis Diaria Definida (DDD) aquella descrita como la dosis de mantenimiento promedio por día para un medicamento utilizado con indicación principal en adultos. (25) Este sistema ATC/DDD funciona como herramienta para los estudios de utilización de medicamentos permitiendo la comparación estadística de consumo en diferentes niveles de atención médica. (25) 31 5.4.1 CLASIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS Los EUM incluyen estudios cualitativos, estudios de investigación observacional analítica e intervenciones para mejorar el proceso de utilización de medicamentos; tal como lo describe el grupo Europeo de Utilización de Medicamentos, los métodos descriptivos y analíticos para la cuantificación, comprensión y evaluación de los procesos de prescripción, dispensación y consumo de medicamentos permiten comprobar la calidad de procesos en salud, por lo cual es valioso clasificarlos. (26) Se pueden agrupar en 3 grandes categorías: estudios sobre la oferta, la prescripción y sobre el uso de medicamentos. Al igual que se pueden clasificar teniendo en cuenta la fuente de la información tal como se muestra en la figura 5. Usualmente, no se agrupan los EUM en función de la metodología que se emplea en el diseño epidemiológico, sino en consideración de las diferentes variables del estudio, así, un determinado EUM puede pertenecer dentro de una misma clasificación a más de un tipo de estudio al analizar diversos tipos de variables, por lo cual, no existe un único criterio de clasificación. Figura 5. Clasificación de los Estudios de Utilización de Medicamentos, elaboración propia a partir de Farmacoepidemiología y estudios de utilización de medicamentos,2004Un acercamiento a la comprensión de otros estudios cualitativos es el abordaje desde las características de los niveles en los cuales se subclasifica tal como se muestra en la figura 6. 32 TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICAS Estudios de prescripción Permite analizar la relación entre indicación- prescripción. Se elaboran perfiles farmacoterapéuticos a partir de diagnósticos establecidos por los prescriptores. Estudios de Dispensación Permite estudiar la calidad de la dispensación, la información suministrada al paciente, entre otros. Estudios de Uso- administración Permite valorar la calidad del uso de medicamentos por el personal de enfermería, el cumplimiento por parte del paciente, la autoprescripción entre otros. Estudios Orientados a problemas Destacan las auditorías terapéuticas en donde se analiza el uso de fármacos de acuerdo con las criterios estándar de su correcto uso. 5.4.1.1 ESTUDIOS DE PRESCRIPCIÓN Uno de los grandes desafíos que enfrentan algunas regiones de América Latina se relaciona con los procesos metodológicos de la investigación en utilización de medicamentos; a pesar de la transición de estudios descriptivos a estudios analíticos a lo largo de los años, que ha hecho la inclusión de indicadores de calidad, la evolución ha sido lenta. (26) Ciertamente, es un gran reto. Particularmente por la escases de recursos y la presencia de sistemas de salud fragmentados con limitantes que van desde el acceso y facilidad en registros, aquellos que hacen referencia a recursos electrónicos y sistemas computarizados de apoyo en la toma de decisiones. (26) Figura 6. Clasificación de Otros Estudios Cualitativos -EUM, elaboración propia a partir de Farmacoepidemiología y estudios de utilización de medicamentos,2004 33 Es de este modo como la prescripción de medicamentos impacta la salud de la población. Puesto que una inadecuada prescripción puede desencadenar nefastas consecuencias, y a pesar de la existencia de guías de manejo es notoria la variación de los parámetros de prescripción, lo que puede influir en la presencia de errores de formulación. (9) Dentro de las prescripciones inadecuadas, las más frecuentes son: Prescripción de medicamentos para indicaciones que carecen de evidencia científica acerca de su utilidad, la falta de prescripción de medicamentos para patologías en las cuales sí está demostrado su uso, la no prescripción del medicamento óptimo, la implementación de pautas de administración diferentes a las recomendadas y finalmente no tener en consideración las posibles interacciones entre medicamentos. (9) 5.4.1.2 UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS DE PRESCRIPCIÓN Se entienden tres ejes fundamentales de la utilidad de estos estudios, los cuales son la descripción de patrones, calidad, resultados y consecuencias de la prescripción. • Descripción de patrones de prescripción: Permite establecer las cantidades prescritas entendidas en términos de Dosis Diaria Prescrita (DDP), al igual que el cálculo del costo de medicamentos para establecer tendencias de prescripción entre diferentes prescriptores, instituciones y ubicaciones geográficas. • Descripción de Calidad de Prescripción: Permite caracterizar la polifarmacia, hacer seguimiento de guías terapéuticas y su impacto en la calidad de vida y/o perfiles de morbi-mortalidad, reconocimiento de problemas en un grupo poblacional específico, analizar la prescripción por grupo de patologías (estudios de indicación- prescripción) así como la evaluación de factores intrínsecos relacionados con características del prescriptor y factores extrínsecos relacionados a la interacción del profesional de la salud y el entorno de atención. • Evaluación y consecuencias de la Prescripción: Este puede estar centrado por patología, grupo farmacológico o grupo poblacional, considerando aspectos de evaluación de la efectividad, reacciones adversas, dimensión de fallas terapéuticas, impacto sobre la calidad de vida, perfiles epidemiológicos o el uso de servicios de salud. (9) 34 5.5 FISIOLOGÍA LAGRIMAL La UFL es un sistema que regula de manera estricta la producción, distribución y eliminación de lágrimas para satisfacer las demandas de la superficie ocular manteniendo la osmolaridad dentro de límites estrechos. La homeostasis de la lágrima se consigue de manera refleja a través de esta unidad funcional lagrimal que está formada por la superficie ocular, los anexos secretores y la inervación conectora. (Figura 7). (8) (27) La inervación por parte del nervio trigémino en los epitelios oculares incluye: córnea, conjuntiva y bordes palpebrales, y proporciona la rama aferente del circuito de retroalimentación. Por otro lado, la inervación secreto motora parasimpática de los anexos oculares, incluye la glándula lagrimal tanto la principal, palpebral y accesoria, glándulas de Meibomio y células caliciformes conjuntivales, proporcionando la rama eferente de este circuito. También se considera que la vía nasolagrimal contribuye a este sistema reflejo, mientras que otro arco reflejo encargado de protección de la superficie ocular genera el parpadeo. (18) Figura 7. Unidad Funcional Lagrimal (UFL) Obtenido de Informe de Fisiopatología TFOS DEWS II, 2017. La activación de los nervios sensoriales de nocicepción en la superficie del ojo manifiesta síntomas como ardor, sensación de cuerpo extraño, visión borrosa, prurito, fotofobia, hiperemia, disminución de agudeza visual y sequedad. (8) 35 5.5.1 ARCO REFLEJO SECRETOR La rama aferente del arco reflejo se origina del nervio trigémino, cuyas terminaciones centrales forman sinapsis con las neuronas del núcleo salival superior en el tronco encefálico, situadas caudalmente al núcleo del VII par craneal. (18) Por otro lado, la rama eferente del arco reflejo es una vía parasimpática cuyas fibras secreto-motoras preganglionares provienen del núcleo salival superior; estas fibras surgen de la protuberancia por el nervio intermedio del VII par craneal y llegan al ganglio esfenopalatino a través del nervio del conducto pterigoideo desde donde transmiten la información, mientras que las fibras posganglionares llegan a la glándula lagrimal a través del nervio lagrimal. A su vez, se ha descrito una vía posganglionar alternativa que llega a la glándula a través del plexo nervioso retro orbitario. (18) Se desconoce la naturaleza de la transmisión entre las fibras aferentes y eferentes en el núcleo salival superior, así como la participación de las interneuronas y la interacción con otras entradas y vías supranucleares, es decir no se conoce en su totalidad el nivel de la conectividad cruzada central entre las entradas ipsilaterales y las salidas contralaterales. Observaciones actuales describen al tono de secreción lagrimal desde la mucosa nasolagrimal donde se ha constatado conectividad cruzada, lo que explicaría que por qué la anestesia ipsilateral de la mucosa nasal reduce la secreción lagrimal en ambos lados. (20) 5.5.2 PELÍCULA LAGRIMAL Es una capa fina compuesta de diversas sustancias incluyendo lípidos, proteínas, mucinas y electrolitos que contribuyen a su integridad. (27) Consiste en una capa acuosa de mucina cubierta por una túnica lipídica. Cuya estructura fundamentalmente liquida cubre córnea y conjuntiva, cumpliendo como principal función ofrecer una superficie óptica en la interfase entre aire y ojo permitiendo una adecuada refracción de los rayos de luz. (27) Sin embargo, la película lagrimal también actúa como un vehículo para remover las células descamadas y restos de la superficie ocular expuesta y a su vez proporciona el oxígeno necesario para el metabolismo del epitelio y estroma corneal gracias a su contenido antimicrobiano y lubricante que mantiene la interfase córneo palpebral húmeda, proporcionandoasí una ruta de acceso de leucocitos en estados reparativos corneales centrales. (27) (28) El modelo de tres capas es una simplificación considerable de la realidad que sin duda conduce a una comprensión más clara de la dinámica lagrimal. La composición de una capa de mucina cubre la superficie ocular y reduce la 36 hidrofobicidad de las células epiteliales; seguida de una capa acuosa que permite la protección del epitelio corneal expuesto proporcionando lubricidad, nutrición y proteínas antimicrobianas, así como una adecuada osmolaridad; y finamente la capa lipídica que evita la pérdida de la capa acuosa por evaporación y derrame. (28) Figura 8. Capas de la Película Lagrimal. Obtenido de Las lágrimas y sus padecimientos, Revista Digital Universitaria Vol. 21, Núm. 5, Universidad Autónoma de México, septiembre-octubre 2020. Se cuenta con zonas bien definidas, donde la banda marginal que yace posterior a la capa lipídica del margen palpebral inferior forma el menisco lagrimal, cubriendo superficies conjuntivales palpebral, tarsal y la película precorneal. Esta banda direcciona los desechos y constituyentes de secreción lagrimal hacia los puntos lagrimales para su respectiva eliminación. (6) Se reconocen 3 compartimientos: Fórnico, que ocupa el fórnix y el espacio retrotarsiano, y está directamente en contacto con el globo ocular, meniscos lagrimales, y película lagrimal preocular que cubre conjuntiva y córnea expuesta. Se estima que el grosor en la totalidad da la película lagrimal es considerablemente delgado de 2 a 5,5 μm de espesor sobre la región corneal (película lagrimal precorneal) por lo cual es necesaria su comprensión para el entendimiento y abordaje de la EOS. (28) El contenido de líquido lagrimal constituye el mar lagrimal cuya aproximación en volumen es de 7-10 µl distribuidos en: Se considera una distribución de volumen en 1 µl película lagrimal; 3 µl en meniscos marginales de los párpados (1.5 µl en cada uno); y 3 µl en los fórnices debajo de los párpados (1.5 µl en cada uno). Se estima que el promedio del flujo lagrimal en humanos es de 1 a 2 µl/min. (29) 37 5.5.2.1 ESTRUTURA 5.5.2.1.1 Capa lipídica Esta capa, también nombrada como oleosa, es una túnica extremadamente fina con un espesor estima de 0.1 µm que se interpone entre la fase acuosa y el aire. Constituye la capa anterior de la película lagrimal y proviene exclusivamente de la secreción sebácea de las glándulas de Meibomio, Zeiss y Moll. Está conformada por una combinación de esteres serosos, esteroles, colesterol, lípidos polares y ácidos grasos que pueden fundirse a temperatura ambiente. (29) Allí, las hormonas andrógenas controlan en parte la producción de secreción meibomiana, es decir, deriva del meibum secretado por los márgenes palpebrales y se esparce sobre la película lagrimal con cada parpadeo, impulsada por las fuerzas de tensión superficial cumpliendo una función en la estabilización de la película lagrimal y en el retraso de la evaporación de las lágrimas. Esta capa puede evaluarse con técnicas de interferometría para obtener el espesor de la capa de lípidos la cual se estima puede ser de 15 a 157 nm, con una media de 42 nm. (28) Su composición de define en dos fases: Hidrofílica delgada interna y polar adyacente a la capa acuosa y mucinosa con propiedades surfactantes, e Hidrofóbica gruesa externa con propiedades anti evaporativas, no polar asociada con la interfase aire. (29) 5.5.2.1.2. Capa acuosa El componente acuoso de la lágrima contiene múltiples elementos como electrolitos, oxígeno, glucosa, vitaminas, proteínas antimicrobianas (lisozima, lactoferrina), inmunoglobulinas de tipo A y factores de crecimiento, como el TGF-a, EGF y el HGF. Estos desempeñen un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la superficie ocular y en los procesos de reparación tisular. (8) Esta capa es una túnica intermedia seromucosa, muy fluida de la película lagrimal, su espesor promedio es de 7μm (98% del total de la PL). Está constituida fundamentalmente por la secreción de la glándula lagrimal principal y de las glándulas accesorias lagrimales de Krause y Wolfring. (29) (8) Se distinguen dos tipos de producción lagrimal, la basal y la refleja. En la primera intervienen todas las glándulas lagrimales, tanto principales como accesorias, mientras que en el proceso lagrimal reflejo participa únicamente la glándula lagrimal principal. Se considera la lágrima como una solución hipotónica compuesta de proteínas con función antibacteriana, lisozima y lactoferrina, albúmina, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento nervioso, inmunoglobulinas A, G, M, E y otras proteínas, glucosa, glucógeno, oxígeno, úrea y otras sales orgánicas que proveen de nutrientes a la córnea avascular. (29) (28) 38 La glándula lagrimal secreta citoquinas, incluyendo interleucina 1, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformado beta- 1 que mantienen la homeostasis y promueven la salud de la superficie ocular. Además, posee iones y moléculas incluyendo electrolitos (𝑁𝑎+, 𝐶𝑙−, 𝐶𝑎2+ y 𝐾+) e iones de hidrógeno lo que suplementarla resulta ser todo un reto terapéutico. (29) 5.5.2.1.3 Capa Mucinosa Esta es una capa de grandes glicoproteínas de alto peso molecular que contienen diferentes dominios proteicos ricos en serina y treoninas, que se glicosilan a través de uniones O-glucano. Las cadenas de glucano representan entre el 50 y 80% del peso de la mucina, componentes básicos del moco presente en las superficies epiteliales apicales de los tractos respiratorio, gastrointestinal, reproductivo y la superficie ocular. (28) Las mucinas cumplen una función protectora que también incluye lubricación, formación de barreras e hidratación. (28) Se encuentra altamente hidratada, por lo cual se encuentra sobre el glicocálix del epitelio corneal y conjuntival, permaneciendo adherida. Se considera como la capa más interna de la película lagrimal con una medida aproximada de 0.6 y 1.0μm de espesor en córnea, y 5 a 7 μm en conjuntiva. De esta túnica procede casi en su totalidad de la secreción de las células caliciformes y criptas mucosas de Henle, que se derrama sobre la superficie conjuntival y que se distribuye con el parpadeo.(29) Su composición de mucinas transmembranales (mucinas de tipo 1 y 4) están estrechamente unidas a la superficie ocular, creando un sustrato hidrofílico que proporciona una transición entre la superficie hidrofóbica y las capas externas lagrimales hidrofílicos. Las mucinas libres flotantes (mucina 5AC) están mezcladas homogéneamente con las secreciones acuosas para crear un gel mucoacuoso; mientras la mucina 5 es el mayor componente del gel mucínico ocular.(29) 5.5.2.2 FUNCIONES 5.5.2.2.1 Capa Lipídica Reducción de la evaporación de la fase acuosa disminuyendo en un 90% a 95% la evaporación lagrimal. • Sostenimiento de la fase acuosa, gracias a que la tensión superficial lipídica ejerce presión manteniéndola. • Disminución hasta de un 25% de la tensión superficial, lo que favorece la estabilidad de la película precorneal. • Los lípidos presentes en los orificios de las glándulas de Meibomio actúan como barrera hidrofóbica, previniendo el desbordamiento de la lágrima. (glándulas de Zeiss y de Moll). 39 • Lubricación de párpados. 5.5.2.2.2 Capa Acuosa Se considera que las funciones de la película lagrimal pueden clasificarse en: Función óptica: Proporciona una superficie anterior perfectamente lisa al dioptrio ocular, debido a que el epitelio corneal es muy irregular, tanto por la forma de las células, las uniones intercelulares, micropliegues y microvellos, como por la continua descamación que deposita células muertas sobre la córnea por lo cual la película lagrimal empareja dichas
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