Patología general9942

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Patología 
general
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Respuestas celulares ante el estrés 
y las agresiones por tóxicos: 
adaptación, lesión y muerte
3© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Introducción a la patología
Introducción: respuestas celulares frente al estrés 
y los estímulos nocivos
Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación 
celulares
Hipertrofia
Mecanismos de la hipertrofia
Hiperplasia
Hiperplasia fisiológica
Hiperplasia patológica
Mecanismos de la hiperplasia
Atrofia
Mecanismos de la atrofia
Metaplasia
Mecanismos de la metaplasia
Introducción a las lesiones y la muerte celular
Causas de lesión celular
Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares
Lesiones reversibles
Necrosis
Patrones de necrosis tisular
Mecanismos de lesión celular
Depleción del ATP
Lesión mitocondrial
Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis 
del calcio
Acumulación de radicales libres derivados 
del oxígeno (estrés oxidativo)
Defectos en la permeabilidad de la membrana
Lesiones del ADN y las proteínas
Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos 
seleccionados de lesión celular y necrosis
Lesión isquémica e hipóxica
Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia
Lesión por isquemia-reperfusión
Lesiones por sustancias químicas (tóxicos)
Apoptosis
Causas de la apoptosis
Apoptosis en situaciones fisiológicas
Apoptosis en situaciones patológicas
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis
Características bioquímicas de la apoptosis
Mecanismos de la apoptosis
La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis
La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) 
de la apoptosis
La fase de ejecución de la apoptosis
Eliminación de las células muertas
Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis 
en la salud y la enfermedad
Ejemplos de apoptosis
Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis
Autofagia
4 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Introducción a la patología
La patología es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma 
más específica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios 
estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la enferme-
dad en las células, tejidos y órganos. La patología utiliza herramientas 
moleculares, microbiológicas, inmunológicas y técnicas morfológicas 
para tratar de explicar los motivos y las consecuencias de los signos 
y los síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una 
base racional para la asistencia clínica y el tratamiento. Por tanto, 
sirve como un puente entre las ciencias básicas y la medicina clínica, 
y es la base científica de toda la medicina.
Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología 
general y patología sistémica. La primera se ocupa de las reacciones 
de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos he-
reditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades. 
La segunda analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializa-
dos, responsables de los trastornos que sufren estos órganos. En este 
libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patología 
general y, a continuación, se abordan procesos patológicos especí-
ficos que afectan a determinados órganos y sistemas.
Los cuatro aspectos de un proceso patológico que forman el 
núcleo de la patología son su causa (etiología), los mecanismos de 
aparición (patogenia), las alteraciones bioquímicas y estructurales 
que provocan en las células y órganos del cuerpo (cambios morfoló-
gicos y moleculares) y las consecuencias funcionales de estos cambios 
(manifestaciones clínicas).
Etiología o causa. El concepto de que determinados síntomas 
anormales o enfermedades son «causados» procede de los primeros 
historiadores reconocidos. Los arcadios (2.500 a. C.) consideraban 
que la enfermedad era responsabilidad del propio paciente (por sus 
pecados) o los efectos de agentes externos, como malos olores, frío, 
espíritus malignos o dioses.1 Ahora se sabe que existen dos grandes 
grupos de factores etiológicos: genéticos (es decir, mutaciones here-
ditarias y variantes de genes relacionadas con la enfermedad o po-
limorfismos) o adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales, quí-
micos, físicos). La idea de que un agente etiológico es el responsable 
de la enfermedad, que surgió a partir del estudio de las infecciones 
y de los trastornos monogénicos, no se puede aplicar a la mayor parte 
de las enfermedades. De hecho, los trastornos más frecuentes, como 
la aterosclerosis o el cáncer, son multifactoriales y se producen por 
efecto de diversos estímulos externos, que actúan sobre un individuo 
susceptible a nivel genético. La contribución relativa de la suscepti-
bilidad heredada y los factores externos varía según el cuadro.
Patogenia. La patogenia es la secuencia de acontecimientos que 
constituyen la respuesta de las células o tejidos ante un agente etio-
lógico, desde el estímulo inicial a la expresión final de la enfermedad. 
El estudio de la patogenia sigue siendo uno de los campos más im-
portantes de la patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial 
(p. ej., infección o mutación), suele estar muy alejada de la expresión 
de la enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis quística 
no sólo se debe conocer el gen defectuoso y su producto, sino también 
los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que culminan en la 
aparición de los quistes y la fibrosis en los pulmones, páncreas y otros 
órganos. De hecho, a lo largo de esta obra veremos que la revolución 
molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables 
de un gran número de enfermedades y que se ha mapeado todo el 
genoma humano. Sin embargo, las funciones de las proteínas que 
codifican y la forma de inducir enfermedad de las mutaciones (es 
decir, la patogenia) no están todavía aclaradas. Los avances tecnoló-
gicos están permitiendo cada vez más vincular las alteraciones mo-
leculares específicas con las manifestaciones de las enfermedades y 
emplear estos conocimientos para el diseño de nuevas aproximaciones 
terapéuticas. Por este motivo, el estudio de la patogenia nunca ha sido 
tan excitante a nivel científico ni tan importante para la medicina.
Cambios moleculares y morfológicos. Los cambios morfológicos 
son las alteraciones estructurales de tejidos o células que caracterizan 
a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiológico, 
La práctica de la patología diagnóstica se basa en identificar la na-
turaleza y la progresión de las enfermedades mediante el estudio de 
los cambios morfológicos y las alteraciones químicas en los pacien-
tes. De un modo más reciente, se han evidenciado cada vez más las 
limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermeda-
des y el campo de la patología diagnóstica ha incorporado aspectos 
de la biología molecular y la inmunología para el análisis de los 
procesos patológicos. Este cambio resulta especialmente espectacular 
en el campo de los tumores; los cánceres de mama que parecen 
idénticos a nivel morfológico evolucionan de formas muy distintas 
y tienen unas respuestas terapéuticas y un pronóstico totalmente 
distinto. El análisis molecular mediante algunas técnicas, como las 
micromatrices de ADN (v. capítulo 5), ha empezado a mostrar dife-
rencias genéticas, que permiten predecir el comportamiento de estos 
tumores y su capacidad de respuesta a distintos tratamientos. Este 
tipo de técnicas se están empleando cada vez más para ampliar e 
incluso sustituir a los análisis morfológicos tradicionales.
Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. El resultado 
final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y estructurales de las cé-
lulas y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables de las 
manifestaciones clínicas (signos y síntomas) de la enfermedad y también 
condicionan su evolución (comportamiento clínico y evolución).
Todas las formas de enfermedad empiezan conalteraciones mole-
culares o estructurales en las células, concepto que fue introducido por 
Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna, durante el siglo xix. 
Por tanto, empezaremos a plantear la patología como el estudio de las 
causas, mecanismos y las correlaciones morfológicas y bioquímicas de 
Acumulaciones intracelulares
Lípidos
Esteatosis (cambio graso)
Colesterol y ésteres de colesterol
Proteínas
Cambio hialino
Glucógeno
Pigmentos
Pigmentos exógenos
Pigmentos endógenos
Calcificación patológica
Calcificación distrófica
Calcificación metastásica
Envejecimiento celular
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la lesión celular. Las lesiones de las células y de la matriz extracelular 
son responsables de las lesiones de tejidos y órganos, que determinan 
los patrones morfológicos y clínicos de las enfermedades.
Introducción: respuestas celulares frente 
al estrés y los estímulos nocivos
La célula normal sólo puede disponer de un rango limitado de fun-
ciones y estructuras según su situación metabólica, diferenciación 
y especialización; según las limitaciones impuestas por las células 
vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. A pesar de 
ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas, manteniendo un 
estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son 
respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones 
de estrés fisiológico más graves y ante algunos estímulos patológicos, 
durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, 
modificados, que permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionan-
do (fig. 1-1 y tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser un au-
mento del tamaño de las células (hipertrofia) y de su actividad fun-
cional; un aumento del número de células (hiperplasia); una reduc-
ción del tamaño y la actividad metabólica de las células (atrofia); o 
un cambio del fenotipo de las células (metaplasia). Cuando se eli-
mina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial sin sufrir 
ninguna secuela perniciosa.
Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o las células 
se exponen a agentes lesivos o estrés, quedan privadas de nutrientes 
esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elemen-
tos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos 
que se denominan lesión celular (v. fig. 1-1). La lesión celular es re-
versible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo o tiene 
suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo 
una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La 
adaptación, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser 
estadios de alteración progresiva tras distintos tipos de agresión. Por 
ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinámicas, el músculo 
cardíaco aumenta de tamaño, una forma de adaptación, e incluso 
puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda 
comprometido o resulta inadecuado, el músculo experimenta, en 
primer lugar, una lesión reversible, que se traduce en determinados 
cambios citoplasmáticos (se describen a continuación). Al final, las 
células experimentan lesiones irreversibles y mueren (fig. 1-2).
La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión ce-
lular progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en 
la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe 
a diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las in-
fecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental 
y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el 
mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vías fundamen-
tales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privación de 
nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, 
que puede culminar también con la muerte celular. Se comentarán 
de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo 
capítulo.
El estrés de distintos tipos pueden provocar cambios en las células 
y tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la 
muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones metabólicas de las células y las 
lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación in-
tracelular de una serie de sustancias, como proteínas, lípidos e hi-
dratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte 
FiguRa 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrés y los estí-
mulos nocivos.
Tabla 1-1 Respuestas celulares frente a las lesiones
Naturaleza de los estímulos lesivos Respuesta celular
alteraciones de los estímulos fisiológicos; algunos estímulos lesivos no letales
•  Aumento de la demanda, aumento de la estimulación (p. ej., por factores de crecimiento, 
hormonas)
•  Disminución de los nutrientes, menor estimulación
•  Irritación crónica (física o química)
adaptaciones celulares
•  Hiperplasia, hipertrofia
•  Atrofia
•  Metaplasia
menor aporte de oxígeno: lesión química; infección microbiana
•  Aguda y transitoria
•  Progresiva y grave (incluida la lesión del ADN)
lesión celular
•  Lesión reversible aguda
  Edema celular, cambio graso
•  Lesión irreversible → muerte celular
  Necrosis
  Apoptosis
alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas; lesiones crónicas acumulaciones intracelulares; calcificación
lesiones subletales acumuladas a lo largo de la vida envejecimiento celular
6 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
celular, con la consiguiente calcificación patológica. Por último, el 
proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios característi-
cos en las células a nivel morfológico y funcional.
En este capítulo se analiza la adaptación a las situaciones de estrés 
de las células y luego las causas, mecanismos y consecuencias de las 
distintas formas de daño celular agudo, incluidas las lesiones celulares 
reversibles y la muerte celular. Al final se comentarán tres procesos 
más que afectan a las células y tejidos: las acumulaciones intracelu-
lares, la calcificación patológica y el envejecimiento celular.
Adaptaciones del crecimiento 
y la diferenciación celulares
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, 
fenotipo, actividad metabólica o las funciones de las células en 
respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden 
adoptar diversas formas.
Hipertrofia
Hipertrofia es el aumento del tamaño de las células, que determina un 
aumento del tamaño del órgano. Los órganos hipertrofiados no tienen 
células nuevas, sino más grandes. El incremento del tamaño de 
las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales 
de las mismas. Las células que son capaces de dividirse pueden 
responder ante el estrés con hiperplasia (se describe más adelante) 
e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse (p. ej., 
las fibras miocárdicas) sólo pueden aumentar su masa tisular me-
diante hipertrofia. En muchos órganos la hiperplasia y la hipertrofia 
pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamaño.
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un 
aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormo-
nas o factores de crecimiento. Las células musculares estriadas del 
corazón y los músculos esqueléticos tienen una capacidad de divi-
sión limitada y responden al aumento de las exigencias metabólicas, 
principalmente con una hipertrofia. El estímulo más habitual para 
la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los 
prominentes músculos de los culturistas que se dedican a levantar 
pesas se deben al aumento de tamaño de las fibras musculares indi-
viduales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazón, el 
estímulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga he-
modinámica crónica,que se puede deber a la hipertensión o una 
enfermedad valvular (v. fig. 1-2). En ambos tipos tisulares las células 
musculares sintetizan más proteínas y aumenta el número de fila-
mentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito 
puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad 
de trabajo del músculo en su conjunto.
El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el 
embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamaño de un órgano 
inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la 
FiguRa 1-2 Relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptación celular es la hipertrofia del 
miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del flujo sanguíneo que necesita un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células miocárdicas. 
Esta adaptación condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2 cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones rever-
sibles (ilustrado de forma esquemática, derecha) se reconocen en general efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscópicos evidentes ni 
tampoco microscópicos. En la muestra con necrosis, un tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrículo 
izquierdo corresponde a un infarto agudo de miocardio secundario a una reducción del flujo sanguíneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazón 
se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de rojo. La falta de tinción se debe a la pérdida de enzimas 
tras la muerte celular.
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hipertrofia de las fibras musculares (fig. 1-3). Este aumento de ta-
maño celular se estimula por la acción de las hormonas estrogénicas 
sobre los receptores de estrógenos de las células musculares lisas, lo 
que determina un aumento de la síntesis de proteínas en las mismas 
y un incremento del tamaño celular.
Aunque la idea tradicional es que el músculo cardíaco y esquelé-
tico de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamaño 
se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se están reunien-
do más pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar 
cierta proliferación y repoblarse a partir de precursores, además de 
sufrir hipertrofia (v. capítulo 3).2
Mecanismos de la hipertrofia
La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de pro-
teínas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hiper-
trofia dependen de los estudios sobre el corazón. La hipertrofia se puede 
inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que 
se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de creci-
miento (incluidos TGF-b, el factor de crecimiento parecido a la insulina 
[IGF-1], el factor de crecimiento fibroblástico) y los agentes vasoactivos 
(como los agonistas a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). 
De hecho, los propios sensores mecánicos inducen la producción de 
los factores de crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos estímulos 
actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas 
musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vías bioquímicas 
más importantes implicadas en la hipertrofia muscular parecen la 
fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera la más importante en 
condiciones fisiológicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las señales 
distales de los receptores acoplados a la proteína G (que se inducen por 
muchos factores de crecimiento y agentes vasoactivos, que se conside-
ran más importantes en la hipertrofia patológica). La hipertrofia se 
puede asociar también a un cambio de las proteínas contráctiles de una 
forma adulta a otras fetales o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia 
muscular, la isoforma a de la cadena pesada de la miosina se sustituye 
por la isoforma b, que realiza una contracción más lenta y más econó-
mica desde un punto de vista energético. Además, algunos genes se 
expresan sólo durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a expresar 
en las células hipertróficas y los productos de estos genes participan en 
la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, el gen del factor natriurético 
auricular (ANF) se expresa en la aurícula y el ventrículo en el corazón 
embrionario, pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo, 
la reinducción de la expresión del gen para ANF se asocia a una hiper-
trofia cardíaca. El ANF es una hormona peptídica que induce la secre-
ción renal de sal, reduce la volemia y la presión, y permite reducir de 
este modo la carga hemodinámica.
Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia 
cardíaca, al final se llega a un límite por encima del cual la hipertrofia 
de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga. 
En este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras 
del miocardio, entre los cuales destacan la lisis y pérdida de los 
elementos contráctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se 
produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis.5,6 
El resultado neto de estos cambios e la insuficiencia cardíaca, una 
secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al 
estrés puede progresar a una lesión celular con repercusión funcional 
si no se elimina el estrés.
Aunque el término hipertrofia se suele referir a un aumento del 
tamaño de las células o tejidos, en algunos casos se produce una 
hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular. Por ejemplo, los 
pacientes que reciben tratamiento con algunos fármacos, como los 
barbitúricos, sufren una hipertrofia del retículo endoplásmico (RE) 
liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para aumen-
tar la cantidad de enzimas (oxidasas de función mixta del citocromo 
P-450) capaces de detoxificar estos compuestos. Con el tiempo, esta 
adaptación determina una menor respuesta a los fármacos. La adap-
tación a un fármaco puede traducirse en una mejor capacidad de 
metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina 
una hipertrofia del RE liso y puede reducir las concentraciones de 
barbitúricos disponibles que se pueden captar en cada momento. 
Aunque se considera que las modificaciones mediadas por P-450 
son «detoxificaciones», muchos compuestos se hacen más lesivos 
mediante este proceso. Además, los productos que se generan en 
este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno, 
que pueden causar lesiones en la célula. Las variaciones genéticas 
normales (polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de P-450 
FiguRa 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. a. Aspecto macroscópico del útero normal (derecha) y del útero grávido (extirpado 
por una hemorragia posparto) (izquierda). b. Células musculares lisas fusiformes pequeñas de un útero normal, comparadas con las células grandes 
y rechonchas de un útero grávido (C), al mismo aumento.
8 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
y, por tanto, sobre la sensibilidad de los distintos individuos ante los 
diversos fármacos.7
Hiperplasia
La hiperplasia es un aumento en el número de células de un órgano o 
tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos. 
Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, es 
frecuente que se asocien y pueden estimularse por los mismos estí-
mulos externos. La hiperplasia se produce cuando la población ce-
lular se puede dividir, de forma que aumenta el número de células. 
La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.
Hiperplasia fisiológica
La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hor-
monal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo 
necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que aumentala masa tisular 
tras una lesión o resección parcial. La hiperplasia hormonal queda 
bien ilustrada en la proliferación del epitelio glandular de la mama 
femenina en la pubertad y durante el embarazo, que en general se 
asocia a un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células epiteliales 
glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia compensadora 
corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos 
griegos reconocían la capacidad de regeneración del hígado. Como 
castigo por haber robado el fuego de los dioses, Prometeo fue enca-
denado a una montaña y cada día un águila devoraba su hígado, que 
se regeneraba de nuevo al día siguiente.1 En los individuos que donan 
un lóbulo hepático para trasplante, las demás células proliferan y el 
órgano pronto crece hasta recuperar su tamaño original. Los mode-
los experimentales de hepatectomía parcial han resultado muy útiles 
para definir los mecanismos que estimulan la regeneración del hí-
gado7 (v. capítulo 3).
Hiperplasia patológica
La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad 
de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células 
diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anor-
mal inducida por hormonas. Normalmente, tras el período menstrual 
se produce un brote rápido de actividad proliferativa del epitelio 
estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos. 
Esta actividad se detiene por el aumento de las concentraciones de 
progesterona, unos 10-14 días antes del final del período menstrual. 
Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrógenos y 
progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto 
o relativo de los estrógenos, con la consiguiente hiperplasia de las 
glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una 
causa frecuente de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia pros-
tática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patológica 
inducida por las respuestas frente a las hormonas, que en este caso 
son andrógenos. Aunque estas variantes de hiperplasia son anorma-
les, el proceso sigue controlado, porque no se producen mutaciones 
en los genes que regulan la división celular y la hiperplasia regresa 
cuando desaparece el estímulo hormonal responsable. Como se co-
menta en el capítulo 7, en el cáncer se produce una alteración de los 
mecanismos de control que se desregulan o dejan de ser eficaces por 
las alteraciones genéticas, lo que permite una proliferación incontro-
lada. Por lo tanto, la hiperplasia se distingue del cáncer, aunque la 
hiperplasia patológica es un terreno fértil en el que puede surgir al final 
una proliferación tumoral. Por ejemplo, las pacientes con una hiper-
plasia endometrial tienen un riesgo aumentado de sufrir un carcino-
ma de endometrio (v. capítulo 22).
La hiperplasia es una respuesta característica ante determinadas 
infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, 
que produce las verrugas cutáneas y varias lesiones mucosas cons-
tituidas por masas de epitelio hiperplásico. Por tanto, los factores de 
FiguRa 1-4 Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia del miocardio. Se muestran las vías de transmisión de señales principales conocidas y sus efectos 
funcionales. Parece que los sensores mecánicos son los principales responsables de la hipertrofia fisiológica, y los agonistas y factores de crecimiento 
pueden ser más importantes en situaciones patológicas. ANF, factor natriurético auricular; IGF-1, factor de crecimiento parecido a la insulina.
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crecimiento producidos por los genes virales o por las células infec-
tadas pueden estimular la proliferación celular (v. capítulo 7).
Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores 
de crecimiento de células maduras y, en algunos casos, del aumento de 
la formación de nuevas células a partir de las células madre tisulares. 
Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial se producen factores de 
crecimiento en el hígado que se ligan a los receptores de las células 
supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan 
la proliferación celular. Pero si la capacidad proliferativa del hígado está 
comprometida, como sucede en algunos tipos de hepatitis que cursan 
con lesiones celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a partir de 
las células madre intrahepáticas.8 El papel de los factores de crecimiento 
y las células madre en la replicación celular y la hiperplasia tisular se 
analiza de forma más detallada en el capítulo 3.
atrofia
La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secun-
dario a una reducción del tamaño y el número de células. La atrofia 
puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es frecuente 
durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias, 
como el notocordio o el conducto tirogloso, experimentan atrofia 
durante el desarrollo fetal. El tamaño del útero disminuye al poco 
tiempo del parto y esto es una forma de atrofia fisiológica.
La atrofia patológica depende de la causa de base y puede ser local 
o generalizada. Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes:
 Reducción de la carga de trabajo (atrofia por desuso). Cuando se 
inmoviliza un hueso fracturado en un yeso o cuando se deja al 
paciente en reposo absoluto en cama, se produce con rapidez una 
atrofia del músculo esquelético. La reducción inicial del tamaño 
celular es reversible cuando se reinicia la actividad. Cuando el 
desuso es más prolongado, disminuye el número de fibras mus-
culares esqueléticas (por apoptosis), además de su tamaño; esta 
atrofia se puede asociar a un aumento de la reabsorción ósea, que 
produce osteoporosis por desuso.
 Pérdida de la inervación (atrofia por denervación). El metabolismo 
y la función normal del músculo esquelético dependen de la iner-
vación. Las lesiones nerviosas determinan una atrofia de las fibras 
musculares esqueléticas inervadas por ellos (v. capítulo 27).
 Reducción de la irrigación. La reducción del riego de un tejido 
(isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva ar-
terial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido. En las 
fases tardías de la edad adulta el encéfalo puede experimentar 
una atrofia progresiva, sobre todo por la reducción del riesgo 
como consecuencia de la aterosclerosis (fig. 1-5). Esto se llama 
atrofia senil y también se afecta el corazón.
 Nutrición inadecuada. Una malnutrición proteicocalórica impor-
tante (marasmo) se asocia al uso del músculo esquelético como 
fuente energética cuando las otras reservas (como el tejido adi-
poso) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular im-
portante (caquexia; v. capítulo 9). La caquexia también se encuen-
tra en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cán-
cer. En las primeras, la producción excesiva de la citocina infla-
matoria factor de necrosis tumoral (TNF) se considera responsable 
de la supresión del apetito y de la depleción de lípidos, que cul-
mina en la atrofia muscular.
 Pérdida de la estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a 
hormonas, como la mama y los órganos reproductores, dependen 
de la estimulación endocrina para su metabolismo y función 
normales. La pérdida de estimulación estrogénica tras la meno-
pausia determina una atrofia fisiológica del endometrio, el epi-
telio vaginal y la mama.
 Presión. La compresión tisular de cualquier duración puede ser 
causa de atrofia. Un tumor benigno que aumenta de tamaño 
puede provocar la atrofia de los tejidos sanos que lo rodean. La 
atrofia en este contexto posiblemente sea consecuencia de los 
cambios isquémicos secundarios a la alteración del riesgo por la 
presión creada por la masa en expansión.
FiguRa 1-5 Atrofia. a. Encéfalo normal en un adulto joven.b. Atrofia encefálica en un varón de 82 años con enfermedad cerebral vascular de origen 
aterosclerótico, que redujo el riego. Obsérvese que la pérdida de sustancia encefálica estrecha las circunvoluciones y ensancha las cisuras. Se han arran-
cado las meninges de la mitad derecha de las dos muestras para revelar la superficie del encéfalo.
10 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son 
idénticos en todas estas situaciones. La respuesta inicial es una re-
ducción del tamaño y los orgánulos celulares, que pueden reducir 
las necesidades metabólicas de la célula lo bastante para permitirle 
sobrevivir. Las células de un músculo atrófico contienen menos 
mitocondrias y miofilamentos y también una menor cantidad de RE 
rugoso. Al equilibrar las necesidades metabólicas de la célula y el 
menor aporte de riesgo sanguíneo, nutrición o estimulación trófica, 
se alcanza un equilibrio nuevo. En las fases iniciales del proceso, las 
células atróficas pueden tener una función disminuida, pero no están 
muertas. Sin embargo, la atrofia causada por una reducción gradual 
del riesgo sanguíneo puede alcanzar un punto en que las células 
tengan ya lesiones irreversibles y mueran, sobre todo por apoptosis. 
La muerte celular por apoptosis contribuye también a la atrofia de 
los órganos endocrinos tras la privación de hormonas.
Mecanismos de la atrofia
La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento 
de su degradación en las células. La síntesis de proteína se reduce por 
la menor actividad metabólica. La degradación de las proteínas 
celulares tiene lugar principalmente a través de la vía de la ubicuitina-
proteasoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las 
ubicuitina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las 
proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su 
degradación por los proteasomas.3,9,10 También se piensa que esta vía 
es responsable de la proteólisis acelerada que se encuentra en varios 
cuadros catabólicos, incluida la caquexia del cáncer.
En muchas situaciones, la atrofia se asocia a un aumento de 
la autofagia, con el consiguiente aumento del número de vacuolas 
autofágicas. La autofagia («comerse a uno mismo») es el proceso 
mediante el cual la célula en ayuno se come sus propios componentes 
en un intento de encontrar nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas 
autofágicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen 
fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban 
fusionando con los lisosomas y su contenido se digiere por las en-
zimas de estos. Algunos de los restos celulares localizados dentro de 
las vacuolas autofágicas resisten la digestión y persisten en forma de 
cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir 
como sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos 
residuales son los gránulos de lipofucsina, que se comentan más tarde 
en este capítulo. Cuando existe una cantidad suficiente de ellos, dan 
una coloración parda al tejido (atrofia parda). La autofagia se asocia 
a diversos tipos de lesiones celulares, que se comentan en detalle 
más adelante.
Metaplasia
La metaplasia es un cambio reversible en el que una célula diferenciada 
(epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser 
una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés 
por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.
La metaplasia epitelial más frecuente es la cilíndrica a escamosa 
(fig. 1-6), que se describe en la vía respiratoria en respuesta a la 
irritación crónica. En los fumadores habituales, el epitelio cilíndrico 
ciliado normal de la tráquea y los bronquios se sustituye por un 
epitelio escamoso estratificado. Los cálculos de los conductos excre-
tores de las glándulas salivales, el páncreas o los conductos biliares 
pueden determinar también que el epitelio cilíndrico secretor nor-
mal se sustituya por epitelio escamoso estratificado. Una deficiencia 
de vitamina A (ácido retinoico) induce la metaplasia escamosa del 
epitelio respiratorio (v. capítulo 9). En todos los casos, el epitelio 
escamoso estratificado más resistente consigue sobrevivir en cir-
cunstancias en las que el epitelio cilíndrico especializado más frágil 
podría haber sucumbido. Sin embargo, el cambio por células esca-
mosas metaplásicas tiene un coste. En el aparato respiratorio, por 
ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve resistente, se 
pierden importantes mecanismos protectores frente a la infección: 
secreción de moco y acción ciliar del epitelio cilíndrico. Por tanto, 
la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en la mayor parte 
de los casos, se considera un cambio indeseable. Además, los factores 
que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la 
transformación maligna del epitelio metaplásico. Por eso, un tipo 
frecuente de carcinoma respiratorio está constituido por células 
escamosas, que se originan en focos de metaplasia del epitelio cilín-
drico normal en el epitelio escamoso.
La metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico también se puede 
producir, como sucede en el esófago de Barrett, en el que el epitelio 
escamoso del esófago se sustituye por células cilíndricas de tipo 
intestinal por la influencia del reflujo de ácido gástrico. Los cánceres 
se pueden originar en estas zonas y son típicamente adenocarcino-
mas glandulares (v. capítulo 17).
La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de cartílago, 
hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en zonas que nor-
malmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formación 
de hueso dentro del músculo se llama miositis osificante y se describe 
en algunos casos tras una hemorragia intramuscular. Este tipo de 
metaplasia se puede explicar peor como una respuesta adaptativa y 
puede ser secundaria a una lesión celular o tisular.
Mecanismos de la metaplasia
La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya 
diferenciada, sino que es resultado de una reprogramación de las 
FiguRa 1-6 Metaplasia del epitelio cilíndrico por escamoso. a. Diagrama 
esquemático. b. Metaplasia del epitelio cilíndrico (izquierda) por epitelio 
escamoso (derecha) en un bronquio.
 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 11
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células madre que existen en los tejidos normales o de células mesen-
quimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. En el cam-
bio metaplásico, estas células precursoras se diferencian por una 
nueva vía. La diferenciación de las células madre hacia una estirpe 
determinada se debe a señales generadas por las citocinas, los fac-
tores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en 
el entorno celular.11,12 Estos estímulos externos inducen la expresión 
de los genes que dirigen a la célula hacia una vía de diferenciación 
específica. En situaciones de deficiencia o exceso de vitamina A, se 
sabe que el ácido retinoico regula la transcripción génica de forma 
directa a través de los receptores de retinoides nucleares (v. capítulo 9), 
que pueden influir en la diferenciación de los progenitores derivados 
de las células madre de los tejidos. Se ignora cómo otros estímulos 
externos inducen la metaplasia, pero está claro que también deben 
modificar de alguna forma la actividad de los factores de transcrip-
ción que regulan la diferenciación.
Introducción a las lesiones 
y la muerte celular
Como se comentó al principio de este capítulo, la lesión celular se 
produce cuando las células se someten a un estrés tan importante 
que no pueden adaptarse ya, cuando se exponen a agentes con ca-
pacidad lesiva inherente o cuando presentan alteraciones intrínsecas. 
Las lesiones pueden progresar a través de un estadio reversible y 
culminar en lamuerte celular (v. fig. 1-1).
 Lesión celular reversible. En las fases precoces o formas leves de 
lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si 
se elimina el estímulo lesivo. Las características de las lesiones 
reversibles son una reducción de la fosforilación oxidativa, con la 
consiguiente depleción de las reservas energéticas celulares en 
forma de adenosina trifosfato (ATP) y el edema celular secundario 
a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua. 
Además, se pueden encontrar alteraciones en diversos orgánulos 
intracelulares, como las mitocondrias o el citoesqueleto.
 Muerte celular. Cuando persiste la agresión, la lesión llega a 
ser irreversible y la célula no se puede recuperar y muere. 
Existen dos tipos fundamentales de muerte celular, la necrosis 
y la apoptosis, que se diferencian en su morfología, mecanismos 
y papeles en la fisiología y la enfermedad.13-15 Cuando las lesio-
nes de las membranas son graves, las enzimas lisosómicas 
entran en el citoplasma y digieren la célula, y el contenido 
celular se sale, con la consiguiente necrosis. En situaciones en 
las que se producen lesiones no susceptibles de ser reparadas 
en el ADN o las proteínas celulares, las células se destruyen a 
si mismas mediante apoptosis, una forma de muerte celular 
caracterizada por disolución nuclear, fragmentación de la 
célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana 
y eliminación rápida de los restos celulares. Mientras que la 
necrosis es siempre patológica, la apoptosis se emplea para mu-
chas funciones normales y no siempre se asocia a un daño ce-
lular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de 
la autofagia. Aunque resulta más sencillo comprender estas 
formas de muerte celular comentándolas por separado, existen 
muchas conexiones entre ellas. Tanto la apoptosis como la 
necrosis se pueden producir en respuesta a la misma agresión, 
como, por ejemplo, la isquemia, en distintos estadios. La apop-
tosis puede evolucionar a necrosis y la muerte celular durante 
la autofagia puede presentar muchas de las características 
bioquímicas de la apoptosis.
En las siguientes secciones se comentan las causas, características 
morfológicas y mecanismos de las lesiones celulares y su punto final 
común, la necrosis, con ejemplos ilustrativos seleccionados. Termi-
naremos con un comentario sobre un patrón especial de muerte 
celular que es la apoptosis y, a continuación, una breve descripción 
de la autofagia y cómo puede progresar a la muerte celular.
Causas de lesión celular
Las causas de las lesiones celulares van desde la violencia física ex-
terna de un accidente de tráfico a alteraciones internas sutiles, como 
una mutación genética que determina la ausencia de una enzima 
vital que altera las funciones metabólicas normales. La mayor parte 
de los estímulos lesivos se pueden agrupar dentro de unas categorías 
amplias.
Privación de oxígeno. La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, 
que provoca lesiones celulares al reducir la respiración oxidativa 
aeróbica. La hipoxia es una causa muy importante y extremadamente 
frecuente de lesión y muerte celular. Las causas de hipoxia incluyen 
una reducción del flujo de sangre (la llamada isquemia), una oxige-
nación inadecuada de la sangre por un fracaso cardiorrespiratorio 
y una reducción de la capacidad de oxigenación de la sangre, como 
se describe en la anemia y la intoxicación por monóxido de carbono 
(que produce una monoxihemoglobina de carbono estable que 
impide el transporte de oxígeno) o tras una hemorragia importante. 
Según la gravedad del cuadro hipóxico, las células se pueden adaptar, 
sufrir lesiones o morir. Por ejemplo, si una arteria se estenosa, el 
tejido que irriga este vaso puede inicialmente reducir su tamaño 
(atrofia), pero la hipoxia más súbita o intensa puede causar lesiones 
y la muerte celular.
Agentes físicos. Los agentes físicos capaces de provocar lesiones 
celulares incluyen los traumatismos mecánicos, las temperaturas 
extremas (quemaduras y frío intenso), cambios súbitos de la presión 
atmosférica, radiación y choque eléctrico (v. capítulo 9).
Agentes químicos y fármacos. La lista de sustancias químicas que 
pueden producir lesiones celulares resulta inabarcable. Las sustancias 
químicas sencillas, como la glucosa o la sal en concentraciones hiper-
tónicas, pueden producir lesiones celulares directamente o mediante 
una alteración del equilibrio electrolítico celular. Incluso el oxígeno 
en concentraciones altas resulta tóxico. Las cantidades mínimas de 
venenos, como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden destruir 
suficientes células en minutos u horas como para provocar la muerte. 
Otras sustancias que pueden causar daños de nuestro ambiente diario 
son los contaminantes del aire; insecticidas y herbicidas; productos 
industriales y profesionales, como monóxido de carbono y amianto; 
drogas de recreo, como el alcohol; y las distintas drogas empleadas 
como tratamientos, que cada vez son más numerosas.
Agentes infecciosos. Estos agentes pueden ser desde virus sub-
microscópicos a gusanos de gran tamaño. Entre ambos se encuentran 
las rickettsias, bacterias, hongos y formas de parásitos superiores. En 
el capítulo 8 se analiza cómo estos agentes biológicos pueden causar 
lesiones por mecanismos distintos.
Reacciones inmunológicas. El sistema inmunitario realiza 
una función esencial en la defensa frente a los patógenos infec-
ciosos, pero las reacciones inmunitarias pueden ser causa también 
de lesiones celulares. Las reacciones dañinas frente a los autoan-
tígenos endógenos son responsables de varias enfermedades