Lesion celular

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Lesion celular: 
· Visión general de las respuestas celulares al estrés y a los estímulos nocivos
· Irreversible o reversible 
· Factores que condicionan la lesión celular 
· Causas de las lesiones celulares : Especificar y desarrollar
· Mecanismos bioquímicos generales de la lesión celular 
· Proceso de lesión celular durante la hipoxia y la isquemia 
· Muerte celular: Necrosis, apoptosis
Visión general de las respuestas celulares al estrés y a los estímulos nocivos
Las células participan activamente en su entorno, de forma que ajustan de modo constante su estructura y función para acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros fisiológicos; es decir, mantienen una homeostasis normal. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir un proceso de adaptación para alcanzar un nuevo estado de equilibrio, de modo que se preserven su viabilidad y su función. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión célula. 
Lesiones celulares reversibles e irreversibles
Lesión celular reversible: En los estadios iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si se elimina el estímulo dañino. En este estadio, aunque puede haber anomalías estructurales y funcionales significativas, la lesión no suele haber progresado a un daño grave de la membrana ni a la disolución nuclear.
Lesión celular Irreversible: conlleva a una inminente Muerte celular. Con un daño continuado, la lesión se vuelve irreversible, y en este momento la célula ya no se puede recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular: Necrosis y apoptosis.
Factores que condicionan la lesión celular
Existen varios principios relevantes para las distintas formas de lesión celular y son:
 La respuesta celular frente a estímulos nocivos depende del tipo de lesión, su duración y su gravedad. Por consiguiente, pequeñas dosis de una toxina química o la isquemia de corta duración pueden inducir una lesión celular reversible, mientras que dosis elevadas de la misma toxina o una isquemia más prolongada pueden causar muerte celular instantánea o pueden dar lugar a una lesión irreversible, lenta, que con el tiempo conduce a la muerte celular. 
 Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada. El estado nutricional y hormonal de la célula, así como sus necesidades metabólicas, son importantes en su respuesta a la lesión. ¿Cuán vulnerable es, por ejemplo, una célula a la pérdida de la irrigación sanguínea y a la hipoxia? La célula muscular estriada de la pierna puede permanecer totalmente en reposo cuando sufre privación de su aporte sanguíneo; no ocurre lo mismo con el músculo estriado del corazón. La exposición de dos individuos a concentraciones idénticas de una toxina, como el tetracloruro de carbono, puede carecer de efectos en uno de ellos y producir la muerte celular en el otro. Esto puede ser debido, a las variaciones genéticas que influyen en la cantidad y nivel de actividad de las enzimas hepáticas que convierten el tetracloruro de carbono en subproductos tóxicos. 
 Aunque no siempre es posible determinar el lugar bioquímico preciso sobre el que actúa un agente lesivo, cuatro sistemas intracelulares son particularmente vulnerables: 
I. el mantenimiento de la integridad de las membranas celulares, de la que dependen la homeostasis iónica y osmótica de la célula y sus organelas 
II. la respiración aerobia, de la que dependen la fosforilación oxidativa mitocondrial y la producción de trifosfato de adenosina (ATP) 
III. la síntesis de proteínas 
IV. la preservación de la integridad del aparato genético de la célula. 
 Interrelación de los Elementos Estructurales y Bioquímicos de la célula. Los elementos estructurales y bioquímicos de la célula están tan estrechamente interrelacionados que, cualquiera que sea el punto preciso del ataque inicial, la lesión de un locus da lugar a una amplia gama de efectos secundarios. Por ejemplo, el deterioro de la respiración aerobia interrumpe la bomba de sodio dependiente de energía de la membrana que mantiene el equilibrio hídrico e iónico de la célula, dando lugar a alteraciones en el contenido intracelular de iones y agua. 
 Los cambios morfológicos de la lesión celular se hacen evidentes sólo después de que se alteran algunos de los sistemas bioquímicos críticos del interior de la célula. Como cabría esperar, las manifestaciones morfológicas de la lesión letal tardan más tiempo en desarrollarse que las de la lesión reversible. Por ejemplo, la hinchazón celular es un cambio morfológico reversible, y puede presentarse en unos minutos. Sin embargo, los cambios inconfundibles de la muerte celular al microscopio óptico no aparecen en el infarto de miocardio hasta después de 10 a 12 horas de la isquemia total, aunque sabemos que la lesión irreversible se produce a los 20 a 60 minutos. Obviamente, las alteraciones ultraestructurales son visibles antes que las que se pueden observar con el microscopio óptico.
Causas de las lesiones celulares
Las causas que originan una lesión celular, ya sea reversible o irreversible, son muy variables y son:
 Privación de Oxigeno
 Agentes Físicos 
 Agentes Químicos y Fármacos 
 Agentes Infecciosos “Agentes biológicos” 
 Reacción Inmunológica 
 Trastornos Genéticos 
 Desequilibrios Nutricionales
Privación de oxígeno La hipoxia, o deficiencia de oxígeno, interfiere en la respiración oxidativa aerobia y es una causa extraordinariamente importante y común de lesión y muerte celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una pérdida de la irrigación en un tejido debida a dificultad en el flujo arterial o a disminución del drenaje venoso. La hipoxia se debe a una tensión de oxígeno celular inadecuada o disminuida; caracterizada por cianosis, taquicardia, hipertensión, vasoconstricción periférica, desvanecimiento y confusión mental. Al contrario que en la hipoxia, (durante la cual puede continuar la producción de energía glucolítica), en la isquemia se compromete la disponibilidad de sustratos metabólicos (aportados por el flujo sanguíneo), entre ellos la glucosa. Causas más comunes de Hipoxia Pueden ser de dos tipos: Dependientes de la concentración de O2:
 Ambiente bajo en O2
 Oxigenación insuficiente de la sangre debido a insuficiencia cardiorrespiratoria.
 Pérdida de la capacidad transportadora de oxígeno de la sangre (como en la anemia o en la intoxicación por monóxido de carbono) o (CO). (El CO forma un complejo estable con la hemoglobina que impide la unión del oxígeno.)
Dependientes del organismo:
· No hay captación celular de O2 venoso 
Según la gravedad del estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesión o morir.
Agentes físicos Los agentes físicos comprenden el traumatismo mecánico, las temperaturas extremas (quemaduras y frío intenso), los cambios súbitos en la presión atmosférica, la radiación y el shock eléctrico. 
Sustancias químicas Cada vez se conocen más sustancias químicas que pueden lesionar las células; incluso algunas sustancias inocuas, como la glucosa, la sal e incluso el agua, pueden alterar el medio osmótico, de tal forma que la célula sufra lesiones e incluso la muerte cuando son absorbidas o administradas en exceso. Las sustancias que solemos denominar venenos producen lesiones graves a nivel celular porque alteran la permeabilidad de la membrana, la homeostasis osmótica o la integridad de una enzima o cofactor, y la exposición a este tipo de sustancias puede llevar a la muerte de todo el organismo. En el entorno diario se encuentran otras sustancias que también tienen capacidad tóxica, como los contaminantes del aire, los insecticidas, el CO, el amianto y algunos «estímulos sociales», comoel etanol. Muchos fármacos empleados terapéuticamente pueden producir lesiones celulares o tisulares en un paciente susceptible o cuando se administran de forma excesiva o inadecuada (v. capítulo 7). Incluso el oxígeno resulta tóxico si se administra a una presión parcial lo suficientemente elevada.
Agentes infecciosos Van desde los virus submicroscópicos a las tenias de 1 m de longitud; a medio camino entre ambos extremos se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y protozoos.
Los agentes infecciosos dan lugar a la infección y al daño tisular por alguno de estos tres mecanismos: 
• Pueden entrar en contacto con las células del huésped y provocar su muerte directamente. 
• Pueden liberar toxinas que matan las células a distancia, liberando enzimas que degradan los componentes tisulares o dañando los vasos sanguíneos y causando necrosis isquémica. 
• Pueden inducir respuestas inmunitarias del huésped que, aunque se dirijan contra el invasor, pueden causar otros daños tisulares. Por tanto, las respuestas de defensa del huésped pueden ser un arma de doble filo: son necesarias para vencer la infección, pero, al mismo tiempo, pueden contribuir directamente al daño tisular. 
Reacciones inmunológicas Aunque el sistema inmunitario defiende el organismo frente a los microbios patógenos, las reacciones inmunitarias pueden dar lugar también a lesión celular y tisular. Entre los ejemplos figuran las reacciones autoinmunitarias frente a los propios tejidos y reacciones alérgicas frente a sustancias ambientales en individuos genéticamente susceptibles. 
Trastornos genéticos La lesión genética puede provocar un defecto tan visible como las malformaciones congénitas asociadas al síndrome de Down o bien puede dar lugar a alteraciones tan sutiles como la sustitución de un aminoácido en la hemoglobina S de la anemia de células falciformes. Los diversos errores congénitos del metabolismo que surgen a partir de anomalías enzimáticas, generalmente una carencia enzimática, son ejemplos excelentes de lesión celular debida a alteraciones sutiles a nivel del ADN. 
Desequilibrios nutricionales Incluso hoy día, los desequilibrios nutricionales siguen siendo causa importante de lesión celular. El déficit calórico-proteico causa una tremenda cantidad de muertes, principalmente entre poblaciones subdesarrolladas. A lo largo de todo el mundo se pueden encontrar déficit de vitaminas específicas. Los problemas nutricionales también pueden ser buscados por los propios pacientes, como en la anorexia nerviosa o en la inanición autoinducida. 
Mecanismos bioquímicos generales de la lesión celular
Dentro de la célula lesionada suelen ocurrir una serie de cambios que conllevan a la muerte celular, estos cambios son ocasionados por diversos agentes, que son muy variables. No obstante, hay varios aspectos bioquímicos comunes que parecen ser importantes en la mediación de la lesión celular y la muerte celular por necrosis, cualquiera que sea el agente provocador. Estos aspectos bioquímicos son los siguientes: 
Agotamiento de ATP: El ATP es esencial para el metabolismo de la célula, ya que dé el dependen procesos como el transporte de membrana, la síntesis de proteínas, la lipogénesis y las reacciones de deacilación-reacilación necesarias para el recambio fosfolipídico. El ATP se produce por dos vías. 
 La fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina (ADP): es la principal, se lleva a cabo mediante una reacción que da lugar a la reducción del oxígeno por el sistema de transferencia de electrones de las mitocondrias.
 La vía glucolítica: que permite la generación de ATP en ausencia de oxígeno al utilizar la glucosa procedente de los líquidos corporales o de la hidrólisis del glucógeno. De esta manera, los tejidos con mayor capacidad glucolítica (como el hígado) pueden sobrevivir más tiempo a lesiones causadas por bloqueo de la fosforilación oxidativa. 
El agotamiento de ATP y la disminución de la síntesis de ATP son consecuencias frecuentes de la lesión isquémica y de la lesión tóxica
Oxígeno y radicales libres derivados del oxígeno Las células generan energía al reducir el oxígeno molecular a agua. Durante este proceso, se sintetizan pequeñas cantidades de formas de oxígeno reactivo parcialmente reducidas como producto intermedio inevitable de la respiración mitocondrial. Algunas de estas formas son los radicales libres estos son compuesto con un electrón o protón extra muy inestable y reacciona rápidamente con otras moléculas. Debido a su inestabilidad tienden a unirse a moléculas cercanas lo que ocasiona su alteración; pueden alterar los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos. Estas formas se denominan especies reactivas del oxígeno. Las células poseen sistemas de defensa para impedir la lesión producida por estos productos. El desequilibrio entre los sistemas de generación de radicales libres y de eliminación de estos radicales produce estrés oxidativo, un proceso que se ha asociado a la lesión celular que se observa en muchos procesos patológicos.
Defectos en la permeabilidad de la membrana La pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana que conduce finalmente a una lesión franca de la membrana es un rasgo constante de todas las formas de lesión celular. Estos defectos pueden ser el resultado de una serie de acontecimientos que impliquen el agotamiento del ATP y la actividad de las Fosfolipasas (que se activan por un aumento de calcio). Este tipo de lesión puede afectar a las mitocondrias, a la membrana plasmática y a otras membranas celulares. Sin embargo, la membrana plasmática puede ser lesionada también de forma directa por ciertas toxinas bacterianas, proteínas virales, componentes líticos del complemento, productos de los linfocitos citolíticos (perforinas), y diversos agentes físicos y químicos.
Lesión mitocondrial irreversible La lesión irreparable de las mitocondrias destruye en última instancia a las células. De manera directa o indirecta, las mitocondrias son objetivos importantes de la práctica totalidad de los estímulos nocivos, entre ellos la hipoxia y las toxinas. Las mitocondrias se pueden lesionar por:
 el incremento del Ca2+ citosólico 
 por el estrés oxidativo 
 por la fragmentación de los fosfolípidos a través de las vías de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina 
 por los productos de fragmentación lipídicos, como: los ácidos grasos libres y las ceramidas. Las lesiones aumentan en un inicio la conducción mitocondrial creando poros no selectivos (en este punto es reversible), luego se puede hasta llegar a destruir la mitocondria, por un aumento desmedido del tamaño del poro (en este punto es irreversible y conlleva a la muerte celular). La transición de permeabilidad mitocondrial irreversible representa un golpe mortal para la célula.
Proceso de lesión celular durante la hipoxia y la isquemia
La forma en la que se va a lesionar la célula durante la hipoxia y la isquemia varia en que (como ya se mencionó), la isquemia además elimina nutrientes necesarios para el funcionamiento celular, aun asi la forma en la que se desenvuelve una lesión celular hipoxica/isquémica, varia dependiendo de si la lesión es reversible o irreversible:
Lesión reversible
 Disminución de la respiración aeróbica: perdida de la fosforilación oxidativa y disminución en la producción de ATP. 
 Reducción de la actividad de la bomba Na/K localizada en la membrana plasmática: al fallar hay un aumento del Na+ intracelular y aumento de la salida de K+, es decir hay un cambio en la osmolaridad; la reducción de la actividad suele deberse al poco ATP celular. 
 Se altera el metabolismo energético celular: en bajos niveles de O2 se activa la glicolisis (aumento mediado por metabolitos intermedios de la vía glucolítica). Glucólisis anaerobia → energía → ATP → agotamiento de glucógeno → ↑ ácido láctico y fosfato inorgánico → ↓ pH intracelular.
 Disminucion en la síntesis de proteínas: debido al desprendimiento de los Ribosomas del Retículo endoplasmásmico granular y la disociación de los polisomas en monosomas. En estetipo la lesión no representa la muerte celular, ya que si regresa el aporte de oxigeno la célula se recupera. Si continúa la hipoxia, el empeoramiento en el agotamiento de ATP produce un deterioro morfológico todavía mayor. El citoesqueleto se dispersa, con lo que se pierden estructuras como las microvellosidades y se forman «vesículas» en la superficie celular.
En este momento, las mitocondrias suelen estar hinchadas, debido a que pierden el control de su propio volumen; el retículo endoplásmico sigue dilatado, y toda la célula está muy hinchada, con concentraciones aumentadas de agua, sodio y cloro, y con disminución en la concentración de potasio. Si se restablece el aporte de oxígeno, todos estos trastornos son reversibles.
Lesión Irreversible Se produce cuando hay una isquemia/hipoxia que persiste. Este proceso presenta una serie de características morfológicas claves, pero la explicación bioquímica de la transición critica entre la lesión reversible e irreversible aún no se determina. Sus características son: 
· Tumefacción de las mitocondrias. 
· Lesión extensa de las membranas plasmáticas. 
· Hinchazón de los lisosomas. 
· Afluencia masiva del Ca2+ al interior de la célula. 
· Perdida de: proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos a través de las membranas hiperpermeables. 
· Escape de metabolitos importantes para la reconstitución del ATP con agotamiento de los fosfatos de alta energía intracelulares. 
· Salida de lisosomas y otros organelos al medio extracelular 
· Rotura de membranas en distintas organelas
Fenómenos que caracterizan la irreversibilidad: 
 Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial que conduce a una depleción del ATP.
 Trastornos profundos en la función de la membrana: debidos en parte al déficit de ATP, está perdida de la función depende de varios mecanismos bioquímicos como: 
 Perdida de la función de la membrana mitocondrial 
 Perdida de fosfolipidos 
 Alteriaciones al citoesqueleto 
 Presencia de radicales libres
 Productos de fragmentación de lípidos 
 Perdida de aminoácidos intracelulares
 
Muerte celular: Necrosis y apoptosis
La muerte celular representa el resultado final de la lesión celular, la cual puede afectar a cualquier tipo de célula y es la principal consecuencia de la isquemia, infección, toxinas y reacciones inmunitarias. 
La Necrosis: Cambio morfológico que sigue a la muerte celular en un tejido vivo. Más frecuente (necrosis por coagulación).
Mecanismo: Al existir necrosis luego de un tiempo específico (dependiendo del tejido) se puede observar: 
 Hinchazón celular o fragmentación celular.
 Desnaturalización y coagulación de las proteínas citoplásmicas. 
 Fragmentación de las organelas celulares. El aspecto morfológico de la célula necrótica es el resultado de dos procesos esencialmente concurrentes: Digestión enzimática de la célula / Desnaturalización de las proteínas.
 La digestión por enzimas es denominada Autolisis, cuando las enzimas provienen de la misma célula; y Heterolisis cuando provienen de células circundantes principalmente leucocitos que han acudido a la zona.
Patrones Morfológicos de Necrosis Una vez que las células necróticas han sufrido las alteraciones precoces antes descritas, la masa de células necróticas puede presentar diversos patrones morfológicos. Aunque estos términos están en cierta medida pasados de moda, se siguen utilizando de manera rutinaria y su significado es conocido tanto por los anatomopatólogos como por los clínicos. Cuando la desnaturalización es el patrón primario, se produce la necrosis coagulativa o por coagulación. En los casos en los que predomina la digestión enzimática, el resultado es la necrosis licuefactiva o por licuefacción, en circunstancias especiales, se pueden producir necrosis caseosa y necrosis grasa.
a) Necrosis Coagulativa o por Coagulación: 
 Desnaturalización. 
 Perfil básico de la célula preservado por lo menos durante varios días. 
 Tejido de consistencia firme. 
 Acidosis intranuclear 
 Proteolisis
b) Necrosis Licuefactiva 
 Digestión enzimática (lesiones bacterianas, hongos) 
 Acumulación de células inflamatorias 
 Masa Liquida viscosa 
 Inflamación aguda → Pus
En la imagen se observa necrosis coagulativa y licuefactiva. A. Infarto renal con necrosis por coagulación en el que se puede observar la pérdida de los núcleos y la condensación del citoplasma, con preservación de los contornos básicos de la arquitectura glomerular y tubular. B. Foco de necrosis por licuefacción en el riñón debida a diseminación fúngica. El foco aparece repleto de leucocitos y restos celulares, dando lugar a un absceso renal que borra la arquitectura normal.
c) Necrosis Caseosa Su nombre deriva de su aspecto macroscópico: 
 Blanca y con Aspecto de Queso 
 Necrosis coagulativa presente en la TBC. 
 Histológicamente: Gránulos amorfos (Reacción Granulomatosa)
d) Necrosis Grasa En realidad son áreas focales de destrucción de grasa, no un patrón.
 Macroscópicamente: Áreas Focales de destrucción Grasa (lipasa pancreática “saponificación de las grasas”) 
 Microscópicamente: Células Grasa Necróticas. Depósitos de Ca2+ basófilos rodeados por una reacción inflamatoria.
La apoptosis: Muerte celular, cuyo objetivo es el de eliminar las células del huésped que ya no son necesarias, a través de la activación de una serie coordinada y programada. Se observa:
 Durante el desarrollo.
 Mecanismo homeostático para el mantenimiento de las poblaciones celulares. 
 Mecanismo de defensa en las reacciones inmunitarias. 
 Lesión Celular por enfermedad o por agentes lesivos. 
 Envejecimiento. 
La apoptosis es responsable de respuestas fisiológicas, adaptativas y patológicas como lo son:
 Destrucción programada de las células durante la embriogénesis: aunque no es una apoptosis como tal, los investigadores suelen usar el mismo nombre.
 Involución dependiente de Hormonas en el adulto: como la destrucción de células durante el ciclo menstrual. 
 Delección Celular (células en proliferación): como en el epitelio intestinal 
 Muerte Celular en Tumores.
 Muerte de Neutrófilos (Infección Aguda) 
 Muerte de Células inmunitarias (Linfocitos. T y B): común en injertos y rechazos de órganos.
 Lesión celular en infecciones virales: como en la hepatitis viral. 
 Estímulos nocivos: calor radiación, fármacos y sustancias mencionadas anteriormente en la clase.
Mecanismo La apoptosis puede ser activada por diversas señales o estímulos que conducen a la muerte celular y que van desde una falta de hormonas o factores tróficos hasta una interacción positiva ligador-receptor, o agentes lesivos específicos.
 La apoptosis es el punto final de una cascada, dependiente de energía, de acontecimientos moleculares iniciada por determinados estímulos y constituida por: 
I. Vías de la señalización: a. Señales transmembrana, que pueden ser positivas o negativas para la apoptosis, por ejemplo acción de hormonas, factores de crecimiento y citocinas RFNT (Factor necrótico tumoral). b. Señales intracelulares: como la acción de glucocorticoides, y agentes fisicoquímicos. 
II. Fase de Control e integración: Representada por moléculas reguladoras intracelulares (proteínas) adaptadoras del mecanismo y reguladras. Las señales generadas por estas moléculas pueden generar permeabilidad de membranas. 
III. Fase de ejecución común: es la señal final común proteolítica mediado por proteínas que se encargan del programa de muerte real → Caspasas, enzimas que degradan acido aspártico y se activan luego de una hidrolisis.
IV. Eliminación de las células muertas: (Fagocitosis)