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© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Neumonitis intersticial como reacción adversa a
inhibidores de mTOR
Gloria Molas-Ferrer, Dolors Soy-Muner, Helena Anglada-Martínez, Gisela Riu-Viladoms,
Anna Estefanell-Tejero, Josep Ribas-Sala
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Clínic de Barcelona
Nefrologia 2013;33(3):297-300
doi:10.3265/Nefrología.pre2013.Jan.11439
Correspondencia: Gloria Molas Ferrer 
Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Clínic de Barcelona.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
gmolas@clinic.ub.es
gloriamolas@gmail.com
RESUMEN
Introducción: Los inhibidores de mTOR (del inglés mam-
malian target of rapamycin), sirolimus y everolimus, utili-
zados como tratamiento inmunosupresor en el trasplante
de órganos sólidos, pueden producir efectos adversos gra-
ves, como la neumonitis intersticial. Incidencia y presen-
tación clínica: La incidencia de neumonitis intersticial se
ha estimado entre el 4 % y el 11 %, aunque podría ser ma-
yor. La mayoría de los casos publicados se ha producido en
pacientes trasplantados renales en tratamiento con siroli-
mus. La presentación clínica es heterogénea, lo que difi-
culta el diagnóstico. Se acostumbra a observar alteracio-
nes en la tomografía axial computarizada torácica, como
opacidades en vidrio deslustrado. La fisiopatología es poco
conocida. Sin embargo, se ha observado una mayor inci-
dencia en pacientes con función renal alterada y en pa-
cientes que habían recibido inhibidores de calcineurina
previamente. La relación entre aparición de neumonitis y
concentraciones plasmáticas de inhibidores de mTOR no
está bien definida. Tratamiento: La suspensión del fárma-
co y la administración de dosis altas de corticoides parecen
ser efectivos. Otras alternativas terapéuticas, aunque más
discutidas, son la reducción de la dosis del inhibidor de
mTOR y el cambio de sirolimus a everolimus. Conclusión:
Se debe sospechar de neumonitis iatrogénica en pacientes
trasplantados en tratamiento con inhibidores de mTOR y
con síntomas respiratorios. Faltan datos concluyentes en
cuanto a estrategias de tratamiento. Parece que everoli-
mus podría ser mejor tolerado que sirolimus.
Palabras clave: Enfermedad pulmonar intersticial.
Inhibidores de mTOR. Neumonitis. Sirolimus. Everolimus.
Trasplante de órganos.
Interstitial pneumonitis as an adverse reaction due to
mTOR inhibitors
ABSTRACT
Introduction: mTOR inhibitors sirolimus and
everolimus, used as immunosuppressants in solid organ
transplantation recipients, can produce severe adverse
reactions, for example interstitial pneumonitis.
Incidence and clinical presentation: The estimated
incidence of interstitial pneumonitis is 4-11%. Most
reported cases are renal transplant recipients treated
with sirolimus. Clinical presentation is heterogeneous,
thus complicating diagnosis. Alterations, like ground-
glass opacities, are often found in thoracic computed
axial tomography. Physiopathology is not well-known.
However, patients with altered renal function and
patients under previous calcineurin inhibitors therapy
are at higher risk of developing pneumonitis. There is
no clear relationship between pneumonitis and plasmatic
drug concentrations. Treatment: Drug discontinuation
and high doses of systemic corticosteroids seem to be an
effective treatment. Dose reduction and switch from
sirolimus to everolimus are other alternatives, but they
are still under discussion. Conclusion: Iatrogenic
pneumonitis must be suspected when a transplant
recipient in treatment with mTOR inhibitors presents
respiratory symptoms. There is lack of data about
appropriate treatment strategies. It seems that
everolimus could be better tolerated than sirolimus.
Keywords: Interstitial lung disease. mTOR inhibitors.
Pneumonitis. Sirolimus. Everolimus. Organ
transplantation.
INTRODUCCIÓN
Los inhibidores de mTOR (del inglés mammalian target of
rapamycin), sirolimus (rapamicina) y everolimus, actúan in-
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hibiendo la proliferación de linfocitos T y B. Se propusieron
como una alternativa más segura en el tratamiento inmuno-
supresor de los trasplantes de órganos sólidos, comparados
con los ya ampliamente utilizados inhibidores de calcineuri-
na: tacrolimus y ciclosporina. Sin embargo, en la práctica clí-
nica se ha comprobado que los inhibidores de mTOR no es-
tán exentos de toxicidad1. Durante su introducción en el
mercado se destacó la ausencia de nefrotoxicidad como su
principal ventaja frente a los inhibidores de calcineurina, pero
estudios posteriores en pacientes con trasplante renal han
puesto en duda esta afirmación2,3.
La farmacocinética de sirolimus y everolimus es muy pa-
recida en cuanto a metabolismo y excreción. Ambos se
metabolizan por el CYP3A4 a metabolitos inactivos, que
se eliminan fundamentalmente por las heces, con una mí-
nima excreción por vía renal. Los parámetros farmacoci-
néticos, que se alteran en caso de insuficiencia hepática,
no se ven afectados por la presencia de insuficiencia renal.
Los dos fármacos también son sustratos de la glicoproteí-
na P, implicada en procesos de eliminación. La semivida
de eliminación es de alrededor de 30 horas para everoli-
mus y aproximadamente del doble para sirolimus. Son fár-
macos que se distribuyen ampliamente por el organismo,
como indica su elevado volumen de distribución4,5. Recien-
temente, se ha introducido en el mercado un nuevo inhibi-
dor de mTOR, temsirolimus, indicado en el carcinoma de
células renales avanzado.
Se ha demostrado que los inhibidores de mTOR estimulan la
producción de algunas citocinas proinflamatorias en monoci-
tos y macrófagos y promueven la proliferación de células T
memoria. Este hecho indica que poseen ciertos efectos proin-
flamatorios, que podrían ser la causa de algunos de sus efec-
tos adversos, como la neumonitis, que es la inflamación del
tejido pulmonar2. En la tabla 1 se muestran los principales es-
tudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con in-
hibidores de mTOR6-10.
INCIDENCIA
Se han publicado numerosos casos de neumonitis por inhibi-
dores de mTOR desde su comercialización, la mayoría aso-
ciados al tratamiento con sirolimus, aunque también se han
descrito con everolimus y temsirolimus3,11. La incidencia de
este efecto adverso se ha estimado entre 4-11 %6,8,9. Sin em-
bargo, la introducción reciente de este grupo de fármacos,
concretamente everolimus y temsirolimus, como tratamiento
antineoplásico aporta más casuística y sugiere que probable-
mente la incidencia sea mayor. Dado que los pacientes onco-
lógicos se someten a tomografía axial computarizada (TAC)
de forma periódica, se han podido observar alteraciones pul-
monares sugestivas de neumonitis en pacientes no sintomáti-
cos. La incidencia global de neumonitis por inhibidores de
mTOR en este tipo de pacientes, sintomáticos o no, parece
que se eleva por encima del 20 %11,12. En cuanto a la mortali-
Tabla 1. Principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR
Referencia Diseño Tipo de N.º pacientes N.º pacientes Fármaco Tratamiento Resultados
del estudio trasplante en tratamiento con neumonitis aplicado
con inhibidores
mTOR
Morcos et al. Retrospectivo Hepático 45 3 (6,7 %) Sirolimus Suspensión Resolución 
(2012)6 del fármaco en todos
los casos
Bertolini et al. Prospectivo, Renal 10 1 (10 %)a Everolimus Ninguno Resolución
(2011)7 diagnóstico 
por imágenes 
de TAC
Errasti et al. Retrospectivo Renal 186 8 (4,3 %) Sirolimus Corticoides Favorables
(2010)8 y everolimus
Weiner et al Retrospectivo Renal 115 11 (9,6 %) Sirolimus - Suspensión del - Resolución en 
(2007)9 fármaco (n = 5) todos los casos
- Reducción de - Recaída tras 
dosis (n = 6) reducción
de dosis (n = 1)
Rehm et al. Recopilación Renal 5 5 Sirolimus Cambio a Resolución en
(2006)10 de casos everolimus todoslos casos
a Diagnóstico radiológico.
TAC: tomografía axial computarizada.
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dad asociada a la neumonitis por sirolimus y everolimus, se
estima en alrededor de un 5 %2.
La gran mayoría de los casos descritos son en pacientes tras-
plantados renales, ya que es en este tipo de trasplante en el
que primero se administraron inhibidores de mTOR. Sin em-
bargo, también se han publicado casos de neumonitis en pa-
cientes con trasplante de hígado o corazón, que presentaban
características similares6,13,14.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La neumonitis causada por inhibidores de mTOR presenta
una clínica heterogénea, pudiendo debutar con fiebre, fatiga,
tos y disnea, signos y síntomas inespecíficos que no facilitan
el diagnóstico. Puede aparecer tanto al inicio como tras va-
rios años de tratamiento. En muchos casos la radiografía de
tórax no presenta alteraciones y solo en la TAC se detectan
anormalidades. Los hallazgos más frecuentes en la TAC son
opacidades en vidrio deslustrado, aunque también se han ob-
servado infiltrados periféricos sobreañadidos o un patrón de
bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa. En al-
gunos casos, se observaron también signos de fibrosis pulmo-
nar. El diagnóstico es difícil y acostumbra a realizarse por ex-
clusión de otras causas, como infecciones, enfermedades
autoinmunes o toxicidad por otros productos8,9,15,16. La mejo-
ría clínica al suspender el fármaco puede confirmar el diag-
nóstico8.
La fisiopatología de la neumonitis asociada a inhibidores
de mTOR es poco conocida. Se han propuesto mecanismos de
toxicidad directa por los fármacos, de toxicidad inmunoló-
gica o de una combinación de ambos mecanismos. En biop-
sias pulmonares de pacientes afectados se ha observado al-
veolitis linfocítica, lo cual favorece la hipótesis de
toxicidad mediada por sistema inmune. Sin embargo, la rá-
pida respuesta a la suspensión del fármaco favorece la hi-
pótesis de toxicidad directa2,15-17.
Curiosamente, se ha observado que los pacientes que inician
la inmunosupresión postrasplante directamente con inhibido-
res de mTOR presentan una incidencia menor de neumonitis
que los que inician tratamiento con inhibidores de calcineuri-
na y posteriormente cambian a sirolimus o everolimus. El
motivo de esta menor incidencia no se conoce, pero algunos
autores indican que podría deberse a diferencias en la función
renal, puesto que se ha observado una mayor incidencia de
neumonitis en pacientes con función renal alterada9,18. En oca-
siones la razón para cambiar de inhibidores de calcineurina a
inhibidores de mTOR es la nefrotoxicidad debida a los pri-
meros. Por lo tanto, cuando cambian a tratamiento con inhi-
bidores de mTOR, los pacientes presentan una función renal
más deteriorada. Esta hipótesis es poco plausible, ya que si-
rolimus y everolimus se metabolizan por el CYP3A4 y su ex-
creción renal es muy minoritaria4,5. Sin embargo, no se pue-
den descartar otros mecanismos por los cuales la función re-
nal modifique la tolerancia a los inhibidores de mTOR y se
discute si algún metabolito de eliminación renal podría ser el
causante del cuadro clínico.
Se ha investigado también la posible relación entre la apari-
ción de neumonitis y las concentraciones plasmáticas del
fármaco. En los estudios de eficacia de sirolimus publica-
dos hasta la fecha, se han utilizado diferentes concentracio-
nes terapéuticas objetivo. Mientras algunos autores han em-
pleado concentraciones predosis de 5-10 ng/ml, otros optan
por 10-15 ng/ml o mayores, dependiendo de si los trata-
mientos eran en combinación con inhibidores de calcineuri-
na o no y del período postrasplante19. En el estudio de Wei-
ner et al., aunque en la mayoría de los casos de neumonitis
las concentraciones de sirolimus eran superiores a ambos
márgenes terapéuticos (media de 16,7 ng/ml), también se
observaron casos con concentraciones menores a 10 ng/ml.
Por lo que concentraciones plasmáticas dentro de los már-
genes terapéuticos no permiten descartar la neumonitis cau-
sada por inhibidores de mTOR9,15.
TRATAMIENTO
La primera medida que se ha de tomar ante un posible caso
de neumonitis por inhibidores de mTOR es la suspensión del
fármaco implicado en el proceso. Esto supone la resolución
completa de los síntomas, en muchas ocasiones8,9,20,21. Tam-
bién se aconseja la administración de dosis altas de corticoi-
des, aunque no se ha establecido una dosis recomendada. Hay
que tener en cuenta que la mayoría de estos pacientes ya son
tratados de base con corticoides en dosis bajas para evitar el
rechazo del injerto. Sin embargo, en algunas series de casos,
los pacientes han presentado evolución favorable sin haber
recibido corticoides9. Por ello, algunos autores sugieren ad-
ministrar corticoides solo en los casos más graves8.
Asimismo, se han descrito casos en los que la reducción de
la dosis del inhibidor de mTOR ha sido suficiente para la
resolución de la neumonitis3. Como alternativa a la suspen-
sión de sirolimus, también se ha propuesto el cambio a eve-
rolimus, que ha tenido buen resultado en varios casos. Eve-
rolimus es un fármaco más hidrófilo que sirolimus, por lo
que es más fácilmente eliminable del organismo y menos
susceptible de causar reacciones de hipersensibilidad10,22. Pa-
rece que presenta una menor incidencia de neumonitis res-
pecto a sirolimus3, aunque algunos estudios no han encon-
trado diferencias1.
CONCLUSIÓN
Ante un paciente trasplantado de órgano sólido en tratamien-
to con inhibidores de mTOR y con clínica respiratoria, tras
descartar una posible infección y otras causas, es convenien-
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te sospechar de neumonitis iatrogénica, para iniciar lo más
precozmente posible un tratamiento adecuado: suspensión o
cambio de tratamiento inmunosupresor y/o corticoterapia.
Teniendo en cuenta que la neumonitis por inhibidores de
mTOR es más frecuente en pacientes que presentan insufi-
ciencia renal y que se han descrito casos en los que la reduc-
ción de dosis produce una resolución de las manifestaciones
clínicas, se podría creer que esta toxicidad es dependiente de
las concentraciones del fármaco en el organismo. Sin embar-
go, pacientes con concentraciones plasmáticas dentro del
margen terapéutico han presentado esta complicación. Siguen
sin conocerse los detalles de la fisiopatología de esta enfer-
medad, pero, tratándose de fármacos con volumen de distri-
bución elevado, una posibilidad sería la acumulación especí-
fica del inhibidor de mTOR o de sus metabolitos en el
parénquima pulmonar. Esto podría explicar la presencia de
concentraciones séricas dentro del intervalo terapéutico en
pacientes afectos de neumonitis.
Los inhibidores de mTOR, aun presentando un mismo meca-
nismo de acción, parece que difieren en el perfil de efectos
adversos, siendo mayor la tolerancia a everolimus. Sin em-
bargo, aún faltan datos que confirmen este hecho.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés po-
tenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Sánchez-Fructuoso AI, Ruiz JC, Pérez-Flores I, Gómez Alamillo C,
Calvo Romero N, Arias M. Comparative analysis of adverse events
requiring suspension of mTOR inhibitors: everolimus versus
sirolimus. Transplant Proc 2010;42(8):3050-2.
2. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus for calcineurin
inhibitors in organ transplantation: contra. Kidney Int
2010;78(11):1068-74.
3. Alexandru S, Ortiz A, Baldovi S, Milicua JM, Ruiz-Escribano E, Egido
J, et al. Severe everolimus-associated pneumonitis in a renal
transplant recipient. Nephrol Dial Transplant 2008;23(10):3353-5.
4. Product information: Rapamune, sirolimus. Wyeth-Ayerst
Laboratories. Philadelphia, PA; 1999.
5. Product information: Zortress oral tablets, everolimus oral tablets.
Novartis Pharma Stein AG. Stein, Switzerland; 2010.
6. Morcos A, NairS, Keane MP, McElvaney NG, McCormick PA.
Interstitial pneumonitis is a frequent complication in liver transplant
recipients treated with sirolimus. Ir J Med Sci 2012;181(2):231-5.
7. Bertolini L, Vaglio A, Bignardi L, Buzio C, De Filippo M, Palmisano
A, et al. Subclinical interstitial lung abnormalities in stable renal
allograft recipients in the era of modern immunosuppression.
Transplant Proc 2011;43(7):2617-23.
8. Errasti P, Izquierdo D, Martín P, Errasti M, Slon F, Romero A, et al.
Pneumonitis associated with mammalian target of rapamycin
inhibitors in renal transplant recipients: a single-center experience.
Transplant Proc 2010;42(8):3053-4.
9. Weiner SM, Sellin L, Vonend O, Schenker P, Buchner NJ, Flecken M,
et al. Pneumonitis associated with sirolimus: clinical characteristics,
risk factors and outcome-a single-centre experience and review of
the literature. Nephrol Dial Transplant 2007;22(12):3631-7.
10. Rehm B, Keller F, Mayer J, Stracke S. Resolution of sirolimus-
induced pneumonitis after conversion to everolimus. Transplant
Proc 2006;38(3):711-3.
11. Duran I, Siu LL, Oza AM, Chung TB, Sturgeon J, Townsley CA, et al.
Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor
temsirolimus. Eur J Cancer 2006;42(12):1875-80.
12. White DA, Schwartz LH, Dimitrijevic S, Scala LD, Hayes W, Gross
SH. Characterization of pneumonitis in patients with advanced
non-small cell lung cancer treated with everolimus (RAD001). J
Thorac Oncol 2009;4(11):1357-63.
13. David S, Kumpers P, Shin H, Haller H, Fliser D. Everolimus-associated
interstitial pneumonitis in a patient with a heart transplant. Nephrol
Dial Transplant 2007;22(11):3363-4.
14. Marín-Gómez LM, Cordero-Matía E, Gómez-Bravo MA, Bernal-
Bellido C. Neumonitis asociada a everolimus en un receptor de
trasplante hepático. Med Clin (Barc) 2010;135(9):431-2.
15. Martínez M, González Roncero FM, López M, Toro J, Valdivia MA,
Pereira P, et al. Neumonitis intersticial asociada al uso de sirolimus
en un trasplantado renal: un caso clínico. Nefrologia 2004;24 Suppl
3:7-10.
16. Filippone EJ, Carson JM, Beckford RA, Jaffe BC, Newman E, Awsare
BK, et al. Sirolimus-induced pneumonitis complicated by
pentamidine-induced phospholipidosis in a renal transplant
recipient: a case report. Transplant Proc 2011;43(7):2792-7.
17. Singh U, Gupta A, Jasuja S. Sirolimus-induced pneumonitis. Indian J
Nephrol 2009;19(2):80-1.
18. Sola E, López V, Gutiérrez C, Cabello M, Burgos D, Molina MG, et
al. Late conversion to mammalian target of rapamycin
inhibitor/proliferation signal inhibitors in kidney transplant patients:
clinical experience in the last 5 years. Transplant Proc
2010;42(8):2859-60.
19. Patel SJ, Elliott EN, Knight RJ, Gaber LW, Gaber AO. Considerations
in sirolimus use in the early and late post-transplant periods. Expert
Opin Drug Saf 2009;8(4):421-34.
20. Davaus Gasparetto T, Marchiori E, Menezes P, Zanetti G. Pulmonary
toxicity associated with sirolimus following kidney transplantation:
computed tomography findings. Nefrologia 2010;30(2):259-60.
21. Losada González GP, Gómez Marqués G, Martínez Mateu JG,
Munar Vila MA, Uriol Rivera M. Neumonitis intersticial por
everolimus. Nefrologia 2010;30(4):479-80.
22. Calle L, Tejada C, Lancho C, Mazuecos A. Neumonitis por sirolimus:
resolución tras conversión a everolimus. Nefrologia 2009;29(5):490-1.
Enviado a Revisar: 12 Mar. 2012 | Aceptado el: 28 Ene. 2013
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