Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana

Vista previa del material en texto

Impacto de la vacunación contra la 
hepatitis b en la Amazonía 
colombiana, después de 15 años de 
vacunación contra hepatitis B 
 
 
 
 
 
Alexandra Porras Ramírez 
 
 
 
 
 
 
Universidad Nacional de Colombia 
Facultad de Medicina 
Doctorado Interfacultades en Salud Pública 
Bogotá D.C., Colombia 
2017 
II Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
Impacto de la vacunación contra la 
hepatitis b en la Amazonía 
colombiana, después de 15 años de 
vacunación contra hepatitis B 
 
 
 
Alexandra Porras Ramírez 
 
 
 
 
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título 
de: 
Doctora en Salud Pública 
 
 
 
 
Director (a): 
Fernando Pio de la Hoz. MD, MSc, PhD. 
Codirector (a): 
Nelson Alvis Guzman. MD, MSc, PhD. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Universidad Nacional de Colombia 
Facultad de Medicina 
Doctorado Interfacultades en Salud Pública 
Bogotá D.C., Colombia 
2017 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quiero dedicar este trabajo en primer 
lugar a Dios y en segundo lugar a mi 
madre y esposo quienes fueron 
incondicionales, pacientes y llenos de 
amor para conmigo durante el desarrollo 
de mi tesis. Amor, gracias por haberme 
apoyado en todo momento, por tus 
consejos, por la motivación constante que 
me ha permitido culminar este otro paso 
en el camino de la vida, pero más que 
nada, por tu amor.. 
 
 
 
 
Agradecimientos 
Quiero agradecer al Doctor Nelson Alvis por su ayuda en el desarrollo de este 
trabajo. Un especial agradecimiento al Dr. Fernando de La Hoz y a los 
profesionales de la secretaría de salud departamental del Amazonas, habitantes de 
la zona rural de Leticia, Puerto Nariño, Puerto Santander y Tarapacá. Además, a 
la Universidad de Antioquia especialmente a la Dra. María Cristina Navas Navas 
del grupo de Gastrohepatología por sus enseñanzas, a Carlos Mario Jaramillo 
Ospina por su apoyo en la realización de las pruebas de laboratorio y a todas las 
personas que participaron en la consecución de información en la Universidad 
Nacional de Colombia. 
 
 
 
 
 
Resumen y Abstract VII 
 
Resumen 
El presente estudio evaluó el impacto de la vacunación contra hepatitis B en el 
Amazonas, Colombia. Como primera medida se estudió el impacto de la dosis de recién 
nacidos en una zona endémica de hepatitis B en Colombia. A la fecha no se encuentran 
estudios latinoamericanos que hayan abordado este aspecto del impacto de la 
vacunación. En nuestro estudio, los niños con dosis de recién nacido contra hepatitis B 
tienen una probabilidad de 0,09 veces de tener el marcador HBsAg positivos que los 
niños sin esta dosis y esa diferencia es estadísticamente significativa (OR=0,09, IC95% 
0,01-0,46). Estos hallazgos demuestran el impacto de la inclusión de la dosis de recién 
nacido en el Programa Ampliado de Inmunizaciones - PAI y son comparables con el 
estudio de Keeble y colaboradores (Stuart Keeble, 2015), quienes estudiaron 163 bebés 
nacidos de madres HBsAg positivos fueron seguidos para determinar la integridad de la 
inmunización. Encontraron que todos los bebés que recibieron la dosis de recién nacido 
tuvieron negativa la prueba de antígeno de superficie - HBsAg. 
 
El principal impacto de la dosis de recién nacido contra hepatitis B, es la infección 
crónica y sus secuelas, la muerte por carcinoma hepático y por cirrosis. Varios países 
han demostrado una reducción temprana de las tasas de mortalidad por esas causas 
(Cao LH, 2015.) (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 1997) (Cooreman Michael, 2001), 
después de la introducción de la vacunación universal contra hepatitis B. La mortalidad 
por hepatitis B en el Amazonas fue del 30.0%, para hepatitis crónica de 15.4% y para 
carcinoma hepático fue del 3,4%. La causa más importante de mortalidad por 
enfermedad hepática en este estudio fue la cirrosis no alcohólica con una tasa de 
mortalidad que pasó de 3.91 x 100.000 hab en 1997 a 5.77 x 100.000 hab en el año 
2013, seguido por la mortalidad por carcinoma hepático que pasó de 3.41 a 3.20 x 
100.00 hab en el mismo período. En aquellas causas de mortalidad que aumentaron, los 
grupos más afectados fueron los mayores de 45 años. En el caso de cirrosis hepática 
alcohólica se encontró una tasa de mortalidad de 0.62 x 100.000 hab en año 1997 que 
pasó a 1.00 en el año 2013, siendo mucho más alta en todo el período en hombres que 
VIII Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
en mujeres (2.89 x 1000.000 hab en hombres y 0.46 x 100.000 hab en mujeres). Es 
importante resaltar que, por todas las causas mencionadas en los menores de 20 años, 
se observa una tendencia a la disminución. 
 
En este estudio llama la atención que no se encontraron reportes de muertes antes de 
1997 para causas específicas de mortalidad relacionadas con hepatitis crónica y hepatitis 
B. Rojas, J en Cali (Rojas., 2000); calculó las tasas de mortalidad por cirrosis y 
carcinoma hepático en 1994, encontrando tasas para carcinoma hepático entre 6.3 y 
18.0 x 100.000 hab dependiendo del sistema local de salud - SILOS donde se ubicaron 
las muertes y para cirrosis entre 4.9 y 32.1 x 100.000 hab. 
 
Se observó un aumento de la mortalidad por todas las causas clasificadas como 
hepáticas que se concentra en los grupos de edad por encima de 20 años que han sido 
los menos expuestos a la vacunación. En segundo lugar, para algunos diagnósticos de 
muerte por enfermedad hepática se observó disminución. Como ejemplo de ello, están 
las causas de mortalidad relacionadas con virus de hepatitis B, con hepatitis Crónica, con 
carcinoma hepático y con cirrosis no alcohólica. Estos cambios se dieron en algunos 
casos en las cifras nacionales y en otros casos para algunos departamentos y para 
algunos grupos de edad, especialmente en los menores de 15 o de 20 años que 
nacieron después que la vacuna fue introducida. También se encontraron diferencias en 
los periodos estudiados, en algunos casos se observó para todos los periodos 
estudiados mientras que en otros casos se observó a partir de 1998. Estos hallazgos 
coinciden con el estudio de Chang y colaboradores (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 
1997), en donde 15 años después del inicio de la vacunación de los recién nacidos, la 
prevalencia de positividad del HBsAg en los menores de 15 años se había reducido al 
0,7%, la mortalidad por hepatitis B -fulminante en los lactantes¬ al 1,71 por 100.000 y la 
incidencia de carcinoma hepático en los niños de 6-14 años al 0,36 por 100.000. 
Igualmente, en España la vacunación universal frente a la infección, introducida a 
principios de la década de 1990 (Kane, 1998), ha reducido la incidencia de la infección 
por el virus de hepatitis B, sobre todo en el grupo de población más joven (Salleras L, 
2005) (Carmen Rodríguez, 2003). Los beneficios a largo plazo serán todavía mayores, 
ya que las complicaciones crónicas de la hepatitis B ocurren, sobre todo, en los adultos y 
personas mayores. 
Contenido IX 
 
Nosotros observamos pocos casos de muerte por hepatitis B en edades de menores de 
15 años y también la ausencia de muertes en el grupo etario de 0-5 años de edad. Esta 
significativa reducción en las tasas de defunción en menores de 15 años, muestra el 
impacto de la vacunación contra el Virus de la Hepatitis B – VHB, que se incorporó́ al 
Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) desde 1.994. Estos hallazgos son similares 
a los descritos por Cabezas y colaboradores, que observaron una reducción en las 
causas de defunción por enfermedades hepáticas en menores de 14 años desde la 
implementación de la vacunación contrael VHB en 1994 en el Perú (Cabezas., 2007). 
Otros estudios realizados en Latinoamérica en países como Brasil, Perú y Colombia, 
mostraron una mortalidad por cirrosis que estaba alrededor de 19.8 x 100.000 hab en 
hombres y 4.31 en mujeres para un período de tiempo de 2000 a 2010, lo cual difiere de 
nuestros resultados, siendo mucho más bajos los nuestros (Goncalves & Goncalves, 
2014). 
 
Nuestro estudio exploró la transmisión perinatal de hepatitis. Pocos estudios 
latinoamericanos han abordado este tema. No se encontraron portadores del antígeno 
HBsAg en menores de 10 años, lo que podría sugerir un avance en la eliminación de la 
transmisión perinatal en el Amazonas atribuible a la vacunación universal. Los niños 
vacunados oportunamente contra hepatitis B tuvieron una probabilidad de 0.50 veces de 
tener positivo el recuento de anticuerpos Anti core (Anti HBc), aunque esta diferencia no 
fue estadísticamente significativa. Esto puede sugerir que la transmisión actualmente es 
más de tipo horizontal que vertical dado la edad de los niños a los que se les midió este 
anticuerpo. 
 
También encontramos una disminución en la prevalencia de hepatitis B después de la 
introducción de la vacuna (15 años después de la introducción de la vacunación 
universal en Colombia). Es el tercer estudio en Latinoamérica que muestra el efecto de la 
vacunación contra hepatitis B y el primero que evalúa el impacto individual de la 
vacunación sobre la infección y la positividad a HBsAg. Se encontró una prevalencia de 
antigenemia positiva del HBsAg de 0.54% (n=7), menor con respecto a la reportada por 
De La Hoz y Colaboradores (De la Hoz Fernando, 2008), en un estudio realizado en 
estas mismas comunidades indígenas con el objetivo de evaluar el efecto de la vacuna 
monovalente en estas poblaciones, en donde se encontró una prevalencia de 6,2% para 
anti-HBc y de 1,1% para HBsAg en niños menores de 10 años, valores 1,7 y 2,2 veces 
X Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
mayores que los encontrados por el presente estudio, lo cual sugiere que el control de la 
transmisión del virus de la hepatitis B en la zona ha avanzado. 
 
Varias pueden ser las causas de la disminución de la prevalencia. Entre ellas podríamos 
mencionar el cambio de vacuna monovalente a pentavalente, la inclusión de la dosis de 
recién nacido, y el efecto rebaño que se produciría al aumentar la población vacunada. 
En 2001, el país reemplazó la vacuna contra hepatitis B monovalente por vacuna 
pentavalente (DPT +Hib+HepB) lo que ha permitido mejorar la cobertura con tres dosis 
de hepatitis B por un aumento en la aceptabilidad de la vacuna al ser menos las 
inyecciones a las que se somete el niño. Adicionalmente, el número de mujeres en edad 
reproductiva que son susceptibles a la infección con hepatitis B ha disminuido, debido a 
que la vacunación universal empezó en 1994 e incluyó a los menores de 5 años, por lo 
que la mayoría de las mujeres menores de 25 años pueden ser inmunes a la infección 
dado que estuvieron expuestas a la vacunación. 
 
También se encontró una seroprevalencia para anti-HBc de 3,6% y de HBsAg de 0,5% 
en las muestras provenientes de los niños; para las madres el anti-HBc fue positivo en el 
30,8% y el HBsAg en el 8,6%. Esta diferencia en los dos grupos es debida 
principalmente a la mayor exposición al virus por parte de las madres, y al efecto 
protector de la vacuna en los niños, pues el promedio de edad de las madres es de 36 
años y aunque no se tienen registros de su estado de vacunación, lo más probable es 
que la mayoría de ellas no hayan sido vacunadas, porque cuando comenzó el programa 
universal de vacunación la mayoría de ellas contaba con más de 6 años de edad. 
Otro aspecto importante encontrado, se relaciona con las mutaciones del VHB. La 
vacuna contra el VHB está compuesta por el HBsAg del VHB producido principalmente 
de forma recombinante en la levadura Sacharomyses cerevisiae. Los anticuerpos 
producidos por la vacuna están dirigidos contra el determinante “a” del HBsAg que 
incluye un epítope conformacional de 24 aminoácidos, el cual es blanco de mutaciones 
originadas al azar y por efecto de la presión selectiva de la vacuna que elimina las cepas 
“Wild Type”. Estas mutaciones son estabilizadas y como no afectan la replicación del 
virus pueden diseminarse en las poblaciones del virus (Tilman A. Ruff, 1995). Las 
mutaciones en este epítope son denominadas variantes de escape a la vacuna porque 
permiten la evasión de la respuesta inmune del virus a los anticuerpos neutralizantes, 
Contenido XI 
 
originando así dificultad en el control de la infección. Varias mutantes de escape han sido 
identificadas en el determinante “a”; entre ellas, las más conocidas son G145R y T126S. 
Estas mutaciones han sido identificadas en países de alta prevalencia para infección por 
el VHB como Taiwán, pero también en regiones de endemicidad media como Italia y 
España (Hong-Yuan Hsu, 2010) (Zhang, Wu, Chen, Xu Li, & Lu., 2016) (Zuckerman 
Jane, 2003) (Zuckerman., 2000) (Echevarría JM, 2006) (Ramos B1, 2007) (Aragri M, 
2016). 
 
Se encontraron 7 secuencias que fueron genotipificadas por secuenciación en nuestro 
estudio que corresponden a aislados que pertenecen a los genotipos F (6 muestras), y al 
genotipo A (1 muestra). Este genotipo fue caracterizado por primera vez en Colombia en 
1993, en un aislado proveniente de un individuo con infección crónica por el VHB 
(Rodolfo H. Campos, 2005). En estudios previos realizados en Latinoamérica se han 
reconocido a los genotipos F y H como autóctonos de esta región. Con respecto al F, es 
más frecuente en países de Centroamérica, en Alaska y en la mayoría de países de 
Suramérica, a excepción de Brasil y Argentina donde el genotipo A es el más prevalente. 
Algunos estudios sugieren que el genotipo viral estaría relacionado con la evolución 
clínica de la infección y el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular asociado al 
virus de la hepatitis B. Según los resultados de algunos trabajos, los genotipos C y F 
están relacionados con el desarrollo de complicaciones en el curso de la infección 
crónica por el virus de la hepatitis B. Sin embargo, los estudios recientes sugieren que el 
factor determinante del curso clínico serían las variantes en la región precore/core del 
genoma del virus de la hepatitis B. (Fabián Mauricio Cortés-Mancera, 2008) (José M. 
Sánchez-Tapias, 2002). En nuestro estudio. Se detectaron 4 mutaciones importantes, 
una de ellas está plenamente identificada como variante de escape descrita previamente 
por Carman y colaboradores (Carman WF, 1989)y Cho y colaboradores (Jong Won Choi, 
2009); otra se presenta en un niño vacunado con infección oculta por Hepatitis B - IOB y 
las 2 restantes son potenciales variantes de escape que aún no han sido reportadas. 
Una de las mutaciones detectada fue la W156, en un niño de 4 años de edad 
perteneciente al corregimiento de Tarapacá y a la etnia Ticuna. Cabe anotar que esta 
mutación cercana al determinante “a”, aún no ha sido reportada en la literatura, ni existen 
ensayos in vitro que evalúen sus consecuencias en la traducción de las proteínas, ni en 
la inmunogenicidad del HBsAg. Es importante resaltar que el niño del cual fue aislada, 
poseía el esquema completo de vacunación y aun así fue infectado por el virus; lo que la 
XII Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
convierte en variante de escape. Además, tanto su madre como sus tres hermanos 
dieron negativos en las pruebas de HbsAg. Por otro lado, se trata de una infección 
oculta, pues la muestra de suero fue negativa para el HBsAg; lo que confirma que esta 
proteína no se está produciendo, o lo está haciendo en pequeñas cantidades que no 
alcanzana ser detectados por la ELISA (Giovanni Raimondo, 2008). El codón de parada 
en la posición W156, ubicada en el extremo carboxiterminal del HBsAg, puede afectar 
principalmente la producción de las proteínas S, M y L, lo que conlleva a que no sean 
afectadas por sus dominios adicionales en sus extremos aminoterminales, que podrían 
compensar la función de la región ausente. Este evento puede hacer que las 
proporciones de las tres formas del HBsAg (4 para la forma S), cambien disminuyendo 
de manera importante la forma S y teniendo consecuencias en la secreción de las 
partículas virales. Adicionalmente, en este individuo puede haber coinfección con cuasi 
especies, lo cual es sugerido por los 2 electroferogramas de las secuencias obtenidas, 
que pueden ser las causantes de la infección. 
 
Hasta el momento, el significado biológico y clínico de estas mutaciones no ha sido 
establecido, ni tampoco las reales consecuencias que estas puedan tener sobre el 
control de la infección por el VHB a nivel mundial. La aparición de variantes dentro del 
determinante “a” o en regiones cercanas ha tenido importantes implicaciones para la 
salud pública en el mundo. Estas mutaciones están relacionadas con infección oculta por 
Hepatitis B - IOB, reactivación del VHB, falla en la detección del HBsAg por las pruebas 
diagnósticas, reinfección en pacientes trasplantados del hígado y se ha reportado que 
pueden infectar individuos inmunizados, puesto que los anticuerpos inducidos por la 
vacuna no las neutralizan. Adicionalmente, son mutantes estables y pueden ser 
transmitidas de manera horizontal y vertical en poblaciones vacunadas o no vacunadas. 
A pesar de los hallazgos de variantes de escape obtenidos en este estudio, son 
necesarios estudios adicionales para evaluar el perfil epidemiológico de estas mutantes 
en esta y otras poblaciones de nuestro país, incluyendo una mayor cantidad de 
individuos vacunados en los análisis moleculares y ampliar estos estudios en 
comunidades indígenas de otros departamentos y también en población general. 
Para el Amazonas, este hallazgo posiblemente puede significar dificultades en el 
diagnóstico de hepatitis B, dado que las variantes de escape al ser una alteración en las 
proteínas del virión pueden no ser detectados con las pruebas de laboratorio existentes. 
Contenido XIII 
 
Además, debe considerarse la posible pérdida de actividad neutralizantes de los 
anticuerpos anti HBs, debido a que existe una variación de glicina por arginina en la 
posición 145. Estos, además, sugieren que una excesiva presión inmunológica podría 
seleccionar a algunas cepas del VHB que se escapan del efecto protector de los anti 
HBs. 
En este estudio se midieron las coberturas de vacunación calculando el número de dosis 
aplicadas con relación a la población a riesgo y las oportunidades perdidas de 
vacunación usando el análisis de supervivencia para calcular la mediana de edad de la 
primera dosis de vacuna contra Hepatitis B. La cobertura para la vacuna pentavalente 
encontrada fue de 89.7% (IC95% 89.1% - 99.9%) en total. Para la primera dosis de 
vacuna pentavalente la cobertura se estimó en 89.7% (IC95% 87.3%-90.6%) y de estos 
solo el 58,9% tuvieron la primera dosis a los 2 meses (IC95 52.6%-61.7%). La cobertura 
de segunda dosis se encontró en 89.7% (IC95% 88.3%-91.6%) y de estos solo el 51.0% 
(IC95% 47.9-54.0) tuvieron la dosis a los 4 meses. La cobertura de tercera dosis se 
encontró en 86.9% (IC95% 85.0%-88.7%) y solo el 41.0% (IC95% 38.0%-43.9%), tuvo la 
vacuna a los 6 meses de edad. Sólo el 24.3% de los niños completaron el esquema de 
vacunación en el primer año de edad, el 26% en el segundo año, 14% en el tercer año, y 
el 22% terminó en el cuarto año. 
 
La primera dosis de la vacuna pentavalente se recibió en promedio 92,7 días (IC95%: 
87,9-97,6 días), con una mediana de 74 días y un rango intercuartílico de 37 días. La 
segunda dosis tuvo un promedio de 169 días (IC95% 163-176 días), con una mediana de 
144 días y un rango intercuartílico de 57 días. La tercera dosis se administró a 251 días 
en promedio (IC95% 242-260 días) con una mediana de 209 y un rango intercuartílico de 
71 días. Sólo 15,7 % de los niños fueron vacunados tal como se recomienda por la 
Organización Mundial de la Salud y las directrices del PAI de Colombia y teniendo en 
cuenta las definiciones de oportunidad utilizadas por la Organización Panamericana de la 
Salud (Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud. , 
2014), donde se considera 42 a 90 días para la primera dosis de vacuna contra hepatitis 
B, 70 a 150 días para la segundad dosis y 98 a 210 días para la tercera dosis. Este 
estudio muestra que la vacunación contra Hepatitis B es inoportuna en el Amazonas 
posiblemente explicado por las barreras geográficas que afecta la accesibilidad a la 
vacunación. 
XIV Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
Mediante regresión de Cox, se calcularon los factores relacionados con la vacunación 
oportuna contra Hepatitis B. La vacunación adecuada para la edad con vacuna 
pentavalente aumentó entre aquellos niños que nacieron en un centro de salud con un 
OR 1,5, IC95% 1.1-2.1 o en madres que terminaron el bachillerato con OR 1.085, IC95%: 
1,02 a 1,1. La edad mediana de la primera vacuna de Hepatitis B que se estima usando 
las curvas de supervivencia, fue de 18,3 semanas (IC95%: 17,6-19,1). 
 
La falta de diferencias de factores como el sexo, observadas en las coberturas de 
vacunación y en las oportunidades perdidas de vacunación, es consistente con estudios 
globales anteriores (Hilber AM, 2010). Las razones para los retrasos de vacunación 
relacionados con bajos y medianos ingresos, la falta de acceso a servicios de salud y las 
características familiares encontradas en este estudio también han sido descritas en 
otros estudios (Akmatov Manas, 2012) (Lu Gram, 2014) (Jeanette J. Rainey, 2011) 
(Michelle M. Hughes, 2016). Los recién nacidos que eran más pobres, tenían madres con 
menor nivel educativo, y vivían en zonas rurales en comparación con las zonas urbanas 
fueron significativamente más propensos a retrasar la vacunación en comparación con 
infantes cuyas madres residían en centros urbanos y educados en un mayor ingreso (Lu 
Gram, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). Un estudio de 31 países de bajos y medianos 
ingresos también encontró que los niños de familias pobres y familias con más de un 
niño presentaban un mayor riesgo de retraso en la vacunación (Akmatov Manas, 2012) 
(Michelle M. Hughes, 2016). En el retardo de la vacunación que se estudió en Estados 
Unidos, se asoció con una madre que es menos educada, afrodescendiente, soltera, y 
utiliza la vacunación pública (Elizabeth T. Luman, 2005). En contraste con estos 
estudios, en nuestra población, el bajo nivel socioeconómico no fue un predictor 
significativo en el retardo de la vacunación. 
 
La metodología utilizada de un estudio de corte transversal es una forma viable de 
realizar encuestas en zonas rurales y muestra su capacidad para diferenciar distintos 
patrones epidemiológicos de la hepatitis B. Además, proporciona información basada en 
la población sobre la prevalencia de la exposición, del medio ambiente y del 
comportamiento, así como, de los marcadores virales. Además, confirma la efectividad 
de la vacunación infantil contra el VHB para la población del Amazonas en Colombia y 
Contenido XV 
 
demuestra la importancia de las dosis oportunas de nacimiento para la mayor reducción 
del riesgo. 
 
 
 
Palabras clave: hepatitis B, impacto de vacunación, seroprevalencia, 
epidemiología de la hepatitis B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
XVI Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunacióncontra hepatitis B 
 
Abstract 
This study evaluated the impact of hepatitis B vaccination in the Amazon, Colombia. As a 
first measure the impact of the dose of newborns was studied in an endemic area of 
hepatitis B in Colombia. To date there are Latin American studies have addressed this 
aspect of the impact of vaccination. In our study, children with doses of newborn hepatitis 
B have a probability of 0.09 times to have the marker HBsAg positive children without this 
dose and that difference is statistically significant (OR = 0.09, 95%CI 0.01-0.46). These 
findings demonstrate the impact of the inclusion of the dose of newborn in the Expanded 
Immunization Program - PAI and are comparable with the study of Keeble et al (Stuart 
Keeble, 2015), who studied 163 babies born to mothers positive HBsAg were followed to 
determine the integrity of immunization. They found that all babies who received doses of 
newborn had negative test surface antigen - HBsAg. 
 
The main impact of the newborn dose of hepatitis B, is chronic infection and its sequelae, 
death from liver cancer and cirrhosis. Several countries have shown an early reduction in 
mortality rates from these causes (LH Cao, 2015) (Chang MH, 1997) (MP Cooreman, 
2001), after the introduction of universal vaccination against hepatitis B. Mortality hepatitis 
B in the Amazon was 30.0% to 15.4% chronic hepatitis and liver carcinoma was 3.4%. 
The most important cause of liver-related mortality in this study was the non-alcoholic 
cirrhosis with a mortality rate rose from 3.91 per 100,000 inhabitants in 1997 to 5.77 per 
100,000 inhabitants in 2013, followed by mortality from liver carcinoma happened 3.41 to 
3.20 in the same period. In those causes increased mortality, the groups most affected 
were those over 45 years. In the case of alcoholic liver cirrhosis mortality rate of 0.62 per 
100,000 inhabitants in 1997 happened to 1.00 in 2013, being much higher in the whole 
period in men was found that in women (2.89 x 1000.000 hab men and 0.46 per 100,000 
inhabitants in women). It is important to note that for all the reasons mentioned in those 
under 20 years, a trend is observed to decline. 
 
In this study draws attention that no reports of deaths were found before 1997 for specific 
causes of mortality related to chronic hepatitis and hepatitis B. Rojas, J in Cali (Rojas, 
2000); calculated death rates from cirrhosis and liver carcinoma in 1994 not total mortality 
from liver disease. Rojas found for liver cancer rates between 6.3 and 18.0 per 100,000 
Contenido XVII 
 
inhabitants depending on the local health system - SILOS where deaths were located and 
cirrhosis between 4.9 and 32.1 per 100,000 inhabitants. 
 
We observed few cases of death from hepatitis B aged under 15 and also the absence of 
deaths in the age group of 0-5 years old. This significant reduction in death rates in 
children under 15 years shows the impact of vaccination against Hepatitis B Virus - VHB, 
who joined the Expanded Program on Immunization (EPI) from 1.994. These findings are 
similar to those described by Cabezas et al, who observed a reduction in the causes of 
death from liver disease in children under 14 years from the implementation of VHB 
vaccination in 1994 in Peru (Cabezas, 2007). Other studies in Latin America in countries 
such as Brazil, Peru and Colombia, showed cirrhosis mortality was around 19.8 per 
100,000 inhabitants in men and 4.31 in women for a period of time from 2000 to 2010, 
which differs from our results, It is much lower ours. (Goncalves & Goncalves, 2014). 
 
Another finding of our study is the observed mortality increased mortality was observed 
for all causes liver classified as focusing on age groups above 20 years have been less 
exposed to vaccination. Second, for some diagnostic death from liver disease decrease it 
was observed. As an example, are the causes of mortality associated with hepatitis B 
virus, chronic hepatitis with liver carcinoma and non-alcoholic cirrhosis. These changes 
were in some cases national figures and in other cases for some departments and some 
age groups, especially those under 15 or 20 years who were born after the vaccine was 
introduced. Also differences in the periods studied was found in some cases was 
observed for all periods studied while in other cases it was observed from 1998. These 
findings are consistent with the study by Chang et al (Chang MH, 1997), where 15 years 
after the start of vaccination of infants, the prevalence of HBsAg positivity in under 15 had 
fallen to 0.7%, mortality from fulminant hepatitis B in infants to 1.71 100,000 and the 
incidence of hepatocellular carcinoma in children aged 6-14 years to 0.36 per 100,000. 
Similarly, in Spain universal vaccination against infection, introduced in the early 1990s 
(Kane, 1998), it has reduced the incidence of infection by the hepatitis B virus, especially 
in the group of younger population (Salleras L, 2005) (Rodriguez C, 2003). The long term 
benefits will be even greater, since complications of chronic hepatitis B occur, especially 
in adults and the elderly. 
Our study explored the perinatal transmission of hepatitis. Few Latin American studies 
have addressed this issue. They do not carry the antigen HBsAg were found in children 
XVII
I 
Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
under 10 years, which could suggest progress in eliminating perinatal transmission in the 
Amazon attributable to universal vaccination. Children vaccinated against hepatitis B 
promptly had a probability of 0.50 times to have positive anti count core (anti-HBc), 
although this difference was not statistically significant. This may suggest that 
transmission is now more horizontal than vertical as the age of the children who were 
measured this antibody. We also found a decrease in the prevalence of hepatitis B after 
the introduction of the vaccine (15 years after the introduction of universal vaccination in 
Colombia). It is the third study in Latin America showing the effect of vaccination against 
hepatitis B and the first to evaluate the individual impact of vaccination on infection and 
HBsAg positivity. a prevalence of positive antigenemia HBsAg of 0.54% (n = 7) was found 
lower compared to that reported by De La Hoz and Collaborators (De la Hoz F PL, 2008), 
a study in the same indigenous communities, with the objective of evaluating the effect of 
monovalent vaccine in these populations, a prevalence of 6.2% for anti-HBc and 1.1% for 
HBsAg in children under 10 years values 1.7 and 2 was demonstrated, 2 times higher 
than those found by the present study, suggesting that control of transmission of hepatitis 
B virus in the area has advanced. 
 
Several can be the causes of the decline in prevalence. Among them we could mention 
the change of monovalent vaccine pentavalent, including dose newborn, and the herd 
effect that would occur by increasing the vaccinated population. In 2001, the country 
replaced the vaccine against hepatitis B monovalent for pentavalent vaccine (DPT + Hib 
+ HepB) which has improved coverage with three doses of hepatitis B by an increase in 
the acceptability of the vaccine to be less injections to which the child is subjected. 
Additionally, the number of women of reproductive age who are susceptible to infection 
with hepatitis B has decreased, because the universal vaccination began in 1994 and 
included children under 5 years, so most women under 25 years may be immune to 
infection because they were exposed to vaccination seroprevalence for anti-HBc and 
HBsAg 3.6% 0.5% was also found in samples from children; for mothers anti-HBc was 
positive in 30.8% and 8.6% HBsAg. This difference in the two groups is due mainly to 
increased exposure to the virus by mothers, and the protective effect of the vaccine inchildren, because the average age of mothers is 36 years and although no records of 
their vaccination status, it is likely that most of them have not been vaccinated, because 
Contenido XIX 
 
when we started the universal vaccination program most of them had more than 6 years 
old. 
Another important aspect relates found VHB mutations. The VHB vaccine is composed of 
VHB HBsAg mainly produced recombinant in Sacharomyses cerevisiae. The antibodies 
produced by the vaccine are directed against "a" determinant of HBsAg; conformational 
epitope which includes a 24 amino acid target which is caused by random and effect of 
selective pressure eliminating vaccine strains "Wild Type" mutations. These mutations 
are stabilized and do not affect as virus replication may spread virus populations (D. G. 
Ruff TA 1995). Mutations in this epitope are called escape variants vaccine that can 
evade the immune response to virus neutralizing antibodies, thus causing difficulty in 
controlling infection. Several escape mutants have been identified in the "a" determinant; 
among them, the best known are G145R and T126S. These mutations have been 
identified in high prevalence countries for VHB infection as Taiwan, but also in areas of 
medium endemicity such as Italy and Spain (Hong-Yuan Hsu, 2010) (Zhen-Hua Zhang, 
2016) (Zuckerman Jane, 2003) (Zuckerman., 2000) (Ramos B1, 2007) (Aragri M, 2016 
). 
7 that were genotyped sequences by sequencing in our study corresponding to isolated 
belonging to genotypes F (6 samples) were found, and to genotype (1 sample). Genotype 
F is the most prevalent in Central and South America and Alaska, was characterized for 
the first time in Colombia in 1993, in an isolated from an individual with chronic VHB 
infection (Campos RH MV, 2005). In previous studies in Latin America have recognized 
the F and H genotypes as indigenous to this region. With respect to F, it is more common 
in Central American countries, in Alaska and in most countries of South America, except 
Brazil and Argentina where genotype A is the most prevalent. Some studies suggest that 
the viral genotype would be related to the clinical course of the infection and the risk of 
development of hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B. According to the 
results of some studies, genotypes C and F are related to the development of 
complications in the course of chronic infection with hepatitis B. However, recent studies 
suggest that the determining factor would be the clinical course variants in the precore / 
core region of the genome of the hepatitis B virus (Cortés -Mancera FM, 2008) (Sánchez-
Tapias JM, 2002). The circulation of escape variants in the study population analyzed 
was held from 7 sequences obtained from the samples amplified by the strategy of the 
region S. 4 major mutations, one of which is fully identified as a variant of escape were 
detected previously described by Carman et al (Carman WF, 1989) and Cho et al (Choi 
XX Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
JW, 2009); another comes in a vaccinated child with occult infection by Hepatitis B - IOB 
and the remaining 2 are potential escape variants which have not yet been reported. 
 
The second mutation was detected W156, in a 4-year-old belonging to the village of 
Tarapaca and the Ticuna ethnic group. It should be noted that this mutation close to the 
determinant "a", has not yet been reported in the literature, nor are there any in vitro 
assays to assess its impact on the translation of the protein or the immunogenicity of 
HBsAg. It is important to note that the child was isolated which possessed the complete 
vaccination and yet was infected by the virus; what makes escape variant. In addition, 
both his mother and his three brothers were negative in tests HbsAg. Furthermore, it is a 
hidden infection, as the serum sample was negative for HBsAg; confirming that this 
protein is not occurring, or is doing in small amounts that fail to be detected by ELISA 
(Raimondo G, 2008). The stop codon in the W156 position, located at the carboxyl 
terminus of HBsAg, may primarily affect the production of the S, M and L protein, leading 
to not be affected by your additional domains in their amino-terminal ends, which could be 
compensating function missing region. This event can cause the proportions of the three 
forms of HBsAg (4 to form S,), change significantly decreasing the S form and having 
consequences in the secretion of viral particles. Additionally, in this individual may have 
coinfection quasispecies, which is suggested by the two Electropherogram of the 
sequences obtained, which can be the cause of infection. 
 
So far, biological and clinical significance of these mutations has not been established, 
nor the real consequences that these may have on the control of VHB infection 
worldwide. The emergence of variants within the "a" determinant or in nearby regions has 
had major implications for public health in the world; these mutations are related to 
hidden by Hepatitis B infection - IOB, VHB reactivation, failure detection of HBsAg by 
diagnostic tests, reinfection in patients transplanted liver and has been reported to be 
infected immunized individuals, since induced antibodies vaccine not neutralized. In 
addition, mutants are stable and can be transmitted horizontally and vertically in 
vaccinated and unvaccinated populations. Despite the findings of escape variants 
obtained in this study, additional studies are to assess the epidemiological profile of these 
mutants in this and other towns in our country, including a greater number of individuals 
Contenido XXI 
 
vaccinated in the molecular analysis and expand these studies in indigenous 
communities in other departments and also in the general population. 
 
For Amazon, this finding may possibly mean difficulties in diagnosis of hepatitis B, since 
the escape variants being impaired in virion proteins cannot be detected with existing 
laboratory tests. In addition, consideration should be possible loss of neutralizing activity 
of anti HBs antibodies, because there is a variation of glycine for arginine at position 145. 
These findings further suggest that excessive immunological pressure could select some 
VHB strains are escape the protective effect of anti-HBs. In this study, vaccination 
coverage is measured by calculating the number of doses applied in relation to the 
population at risk and missed opportunities for vaccination using survival analysis to 
calculate the median age of the first dose of vaccine Hepatitis B. coverage for pentavalent 
vaccine was found 89.7% (95 89.1% - 99.9%) in total. For the first dose of pentavalent 
vaccine coverage it was estimated at 89.7% (95 87.3% -90.6%) and of these only 58.9% 
had the first dose at 2 months (IC95 52.6% -61.7%). The second dose coverage was 
found in 89.7% (88.3% 95 -91.6%) and of these only 51.0% (95% CI 47.9-54.0) had dose 
at 4 months. Third dose coverage was found in 86.9% (95% CI: 85.0% -88.7%) and only 
41.0% (95% CI: 38.0% -43.9%) had the vaccine at 6 months of age. Only 24.3% of 
children completed the vaccination schedule in the first year of age, 26% in the second 
year, 14% in the third year, and 22% ended in the fourth year. 
 
The first dose of the pentavalent vaccine received on average 92.7 days (95% CI: 87.9 to 
97.6 days), with a median of 74 days and an interquartile range 37 days. The second 
dose had an average of 169 days (95% CI 163-176 days), with a median of 144 days and 
an interquartile range of 57 days. The third dose was administered to 251 days on 
average (95% CI 242-260 days) with median and interquartile range 209 to 71 days. Only 
15.7% of children were vaccinated as by the World Health Organization and guidelines 
EPI Colombia is recommended and comparing with the definitionsof opportunity used by 
the Pan American Health Organization (Pan American Health Organization and World 
Health organization, 2014), which is considered 42-90 days for the first dose of hepatitis 
B vaccine, 70 to 150 days for the Safety dose and 98 to 210 days for the third dose; This 
study shows that vaccination against Hepatitis B is inopportune. 
 
XXII Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, después 
de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
By Cox regression analysis, factors related to timely vaccination Hepatitis B. Proper 
vaccination for age with pentavalent vaccine increased among children who were born in 
a health center with an OR 1.5, 95% CI 1.1-2.1 were calculated or mothers finished high 
school with OR 1.085, 95% CI: 1.02 to 1.1. The median age of first Hepatitis B vaccine, 
which is estimated using survival curves was 18.3 weeks (95% CI: 17.6 to 19.1). 
 
The lack of differences in factors such as sex, observed in vaccination coverage and 
missed opportunities for vaccination, is consistent with previous global studies (Hilber 
AM, 2010). The reasons for delays vaccination related to low and middle income, lack of 
access to health services and family characteristics found in this study have also been 
described in other studies (Akmatov MK, 2012) (Gram L, 2014) (JJ Rainey, 2011) 
(Michelle M. Hughes, 2016). Newborns who were poorer, had mothers with less 
education, and living in rural areas compared with urban areas were significantly more 
likely to delay vaccination compared with infants whose mothers residing in urban centers 
and educated in higher income (Gram L, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). A study of 31 
low- and middle-income countries also found that children from poor families and families 
with more than one child at increased risk of delayed vaccination (Akmatov MK, 2012) 
(Michelle M. Hughes, 2016). In the delay vaccination was studied in the United States, he 
was associated with a mother who is less educated, African descent, single, and uses 
public vaccination (Luman ET, 2005). In contrast to these studies, in our population, low 
socioeconomic status was not a significant predictor delay vaccination. Our results are 
similar to previous results especially in the education of the mother and the number of 
children in the household being both significant predictors of delay vaccination. 
 
The lack of differences in factors such as sex, observed in vaccination coverage and 
missed opportunities for vaccination, is consistent with previous global studies (Hilber 
AM, 2010). The reasons for delays vaccination related to low and middle income, lack of 
access to health services and family characteristics found in this study have also been 
described in other studies (Akmatov MK, 2012) (Gram L, 2014) (JJ Rainey, 2011) 
(Michelle M. Hughes, 2016). Newborns who were poorer, had mothers with less 
education, and living in rural areas compared with urban areas were significantly more 
likely to delay vaccination compared with infants whose mothers residing in urban centers 
and educated in higher income (Gram L, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). A study of 31 
Contenido XXIII 
 
low- and middle-income countries also found that children from poor families and families 
with more than one child at increased risk of delayed vaccination (Akmatov MK, 2012) 
(Michelle M. Hughes, 2016). In the delay vaccination was studied in the United States, he 
was associated with a mother who is less educated, African descent, single, and uses 
public vaccination (Luman ET, 2005). In contrast to these studies, in our population, low 
socioeconomic status was not a significant predictor delay vaccination. Our results are 
similar to previous results especially in the education of the mother and the number of 
children in the household being both significant predictors of delay vaccination. 
 
The methodology used a cross-sectional study is a viable way to conduct surveys in rural 
areas and shows their ability to differentiate different epidemiological patterns of hepatitis 
B. It also provides population-based data on the prevalence of exposure, environmental 
and behavior, as well as viral markers. It also confirms the effectiveness of childhood 
vaccination against VHB for the population of the Amazon in Colombia and demonstrates 
the importance of timely birth dose for further risk reduction.. 
 
 
 
Keywords: hepatitis B, impact of vaccination, seroprevalence, epidemiology of 
hepatitis B 
 
Contenido XXV 
 
Contenido 
Pág. 
Resumen ......................................................................................................................... VII 
Lista de figuras ............................................................................................................ XXIX 
Lista de gráficas ........................................................................................................... XXX 
Lista de tablas ............................................................................................................. XXXI 
Introducción ....................................................................................................................... 1 
Definición y formulación del problema ............................................................................... 3 
Justificación ....................................................................................................................... 5 
Objetivos ........................................................................................................................... 7 
3.1. Objetivo general. .............................................................................................. 7 
3.2. Objetivos específicos. ...................................................................................... 7 
Hipótesis principales ......................................................................................................... 8 
4.1. Hipótesis nula .................................................................................................. 8 
4.2. Hipótesis alternativa ........................................................................................ 8 
5. Marco teórico ................................................................................................................. 9 
5.1. Sobre las hepatitis virales ................................................................................ 9 
5.1.1. Hepatitis virales ............................................................................................... 9 
5.1.2. Virus de la hepatitis B ...................................................................................... 9 
5.2. Marcadores serológicos de la infección por hepatitis B .................................. 11 
5.2.1. Marcadores de la fase aguda ......................................................................... 11 
5.2.2. Marcadores de la fase crónica ....................................................................... 12 
5.2.3. Marcadores de infección en mujeres gestantes ............................................. 14 
5.2.4. Genotipos del VHB ........................................................................................ 15 
5.2.5. Impacto de los genotipos del virus de hepatitis B ........................................... 20 
5.2.6. Mutaciones y variantes de escape del virus de hepatitis B ............................ 24 
5.2.7. Mutaciones reportadas en Colombia .............................................................. 29 
5.3. Cronicidad de la infección .............................................................................. 30 
5.4. Epidemiologia de hepatitis B .......................................................................... 31 
5.4.1. Epidemiología de la hepatitis B en América Latina ........................................ 31 
5.4.2. Epidemiología de hepatitis B enColombia ..................................................... 34 
5.4.3. Vacunas disponibles y Eficacia y Efectividad de la vacuna ............................ 37 
5.4.4. Eficacia y efectividad de las vacunas de hepatitis B ...................................... 38 
XXVI Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, 
después de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
5.4.5. Eficacia y Efectividad de la vacuna de acuerdo con el número de dosis ........46 
5.4.6. Efectividad de la dosis de recién nacidos .......................................................52 
5.4.7. Efectividad de la vacuna frente a cepas mutantes ..........................................54 
5.4.8. Efectividad de la vacuna en el estado de portador crónico .............................55 
5.4.9. Efectividad de la vacuna por tipo de vacuna (monovalente vs pentavalente) .56 
5.4.10. Efectividad de la vacuna en Colombia...................................................57 
5.5. Evaluacion de impacto en salud .....................................................................58 
5.5.1. Teoría del Programa (program theory) en la evaluación de programas de 
salud pública .............................................................................................................58 
5.5.2. Programa ampliado de inmunizaciones ..........................................................59 
Metodología .....................................................................................................................62 
6.1. Tipo de estudio ...............................................................................................62 
6.2. Población de referencia y muestra .................................................................62 
6.3. Estudio de corte transversal ...........................................................................63 
6.3.1. Población de estudio ......................................................................................64 
6.3.2. Tamaño de muestra .......................................................................................65 
6.3.3. Definición de caso ..........................................................................................66 
6.3.4. Definición de Exposición ................................................................................66 
6.3.5. Criterios de inclusión ......................................................................................67 
6.3.6. Criterios de exclusión. ....................................................................................67 
6.3.7. Procedimientos de laboratorio ........................................................................67 
6.3.8. Notificación de resultados a la población de estudio. .....................................68 
6.3.9. Variables ........................................................................................................68 
6.3.10. Análisis estadístico................................................................................69 
6.4. Estudio ecológico para explorar la mortalidad y morbilidad por enfermedades 
relacionadas con el virus de hepatitis B ....................................................................75 
6.4.1. Datos de mortalidad .......................................................................................75 
6.4.2. Población de estudio ......................................................................................75 
6.4.3. Variables ........................................................................................................75 
6.4.4. Análisis de la Mortalidad .................................................................................76 
6.4.5. Corrección de subregistro ..............................................................................78 
6.4.6. Tasas de mortalidad .......................................................................................78 
6.4.7. Control de calidad de los datos ......................................................................80 
6.5. Estudio Cualitativo para conocer la percepción de los individuos y autoridades 
sobre la vacunación. .................................................................................................81 
6.5.1. Aspectos éticos ..............................................................................................82 
RESULTADOS .................................................................................................................85 
7.1. ESTUDIO DE CORTE TRANSVERSAL .........................................................85 
7.1.1. Prevalencia de hepatitis B en los niños ..........................................................85 
7.1.2. Seroprevalencia de hepatitis B en los niños y nivel de anticuerpos contra 
hepatitis B .................................................................................................................88 
7.2. Factores de riesgo individuales y asociación con niños con la infección por 
hepatitis B .................................................................................................................88 
7.2.1. Características demográficas de los niños y asociación con Anti HBc positivo88 
7.2.2. Relación con el estado serológico de la madre...............................................90 
7.2.3. Condiciones socioeconómicas .......................................................................91 
7.2.4. Factores de riesgo individuales y el estado de portador de hepatitis B. (Anti 
HBc positivo + HBsAg positivo) .................................................................................92 
Contenido XXVII 
 
7.2.4.1. Características demográficas de los niños ........................................... 92 
7.2.5. Análisis multivariado ...................................................................................... 93 
7.3. Coberturas de vacunación de los niños encuestados .................................... 95 
7.3.1. Estimación de la cobertura de la vacuna contra la hepatitis B, 
monovalente y pentavalente, en un área de alta endemicidad de Colombia. ..... 95 
7.3.2. Modelos multivariados ....................................................................... 100 
7.3.3. Oportunidades perdidas de vacunación. ........................................... 101 
7.4. Identificación de mutantes del virus de la hepatitis B como línea de base, en la 
Amazonía colombiana. ........................................................................................... 103 
7.4.1. Identificación de variantes de escape en el ORF S del VHB ............. 103 
7.4.2. Genotipificación del VHB por secuenciación ..................................... 103 
7.4.3. Estudio serológico de las madres ...................................................... 103 
7.4.4. Descripción de los resultados de las condiciones de las viviendas por 
municipio ......................................................................................................... 104 
7.4.5. Seroprevalencia de hepatitis B en las madres y nivel de anticuerpos 
contra hepatitis B............................................................................................. 105 
7.4.6. Genotipificación del VHB por secuenciación ..................................... 106 
7.5. Factores de riesgo para infección por hepatitis B en las madres ................. 108 
7.5.1. Análisis de infección por hepatitis B en las madres y variables 
socioeconómicas ............................................................................................. 108 
7.5.2. Análisis multivariado ......................................................................... 109 
7.6. ESTUDIO ECOLOGICO .............................................................................. 110 
7.6.1. Mortalidad por enfermedades relacionadas con hepatitis B .............. 110 
7.6.1.1. Ajuste de subregistro......................................................................... 110 
7.6.2. Series de mortalidad corregidas por subregistro............................... 111 
7.6.2.1. Mortalidad por enfermedad hepática total ......................................... 111 
7.6.3. Mortalidad por Hepatitis B. ................................................................ 117 
7.6.4. Mortalidad por carcinoma hepático en Colombia ............................... 120 
7.6.5. Mortalidad por Cirrosis No Alcohólica en Colombia ........................... 124 
7.6.6. Mortalidad por Hepatitis Crónica en Colombia .................................. 127 
7.7. Análisis de SIVIGILA de 2000 a 2014, Colombia. ........................................ 131 
7.8. Estudio cualitativo de percepción de la vacunación en Amazonas ............... 134 
7.8.1. Percepción de las barreras para la cobertura de la vacunación 
adecuada por parte de la secretaría de salud de Amazonas y la empresa 
aseguradora de planes de beneficios- EAPB .................................................. 134 
Conclusiones y recomendaciones ................................................................................. 139 
8.1. Conclusiones del estudio transversal ........................................................... 139 
8.2. CONCLUSIONES DEL ESTUDIO ECOLÓGICO ......................................... 139 
8.3. Discusión ..................................................................................................... 140 
8.3.1. Sobre la evaluación de proceso, resultados e impacto ...................... 140 
8.3.2. Sobre el impacto de la vacunación contra Hepatitis B ....................... 141 
8.3.3. Sobre seroprevalencia en niños, riesgo de infección y estado vacunal146 
8.3.4. Sobre impacto de la dosis de recién nacido contra Hepatitis B ......... 148 
8.3.5. Sobre coberturas y oportunidades perdidas de vacunación .............. 150 
8.3.6. Sobre genotipos del virus de hepatitis B y mutantes encontradas. .... 153 
8.3.7. Sobre prevalencia de hepatitis B en las madres ................................ 166 
8.3.8. Limitaciones y fortalezas del estudio ................................................. 168 
8.4. Del estudio ecológico ................................................................................... 170 
8.4.1. Mortalidad relacionada con el virus de hepatitis B ............................. 170 
8.4.2. Limitaciones del estudio .................................................................... 174 
XXVI
II 
Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, 
después de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
A. Anexo: Principales estudios de seroprevalencia en Latinoamérica ......................... 179 
B. Anexo: Consentimiento informado .......................................................................... 197 
C. Anexo: Encuesta a los niños ................................................................................... 199 
D. Anexo: Encuesta a las madres ................................................................................ 201 
E. Anexo: Encuesta a viviendas .................................................................................. 203 
F. Anexo: procedimientos de laboratorio ..................................................................... 205 
Extracción y detección del genoma de VHB............................................................ 205 
Detección del genoma del VHB por PCR ................................................................ 207 
Variantes de escape de la vacuna de hepatitis B .................................................... 209 
Genotipificación del VHB por secuenciación ........................................................... 213 
G. Anexo: inserto de la prueba QIAGEN ...................................................................... 215 
H. Anexo: Códigos CIE-9 y CIE-10 utilizados en el análisis de mortalidad .................. 217 
Codificación CIE-9 de mortalidad por enfermedad hepática .................................... 217 
Clasificación CIE-10 de las enfermedades del hígado incluidas en al análisis de 
mortalidad ............................................................................................................... 218 
I. Anexo: análisis de tasas de mortalidad por departamentos, 1990 a 2013 ............... 221 
J. Anexo: Cálculos de efecto período, cohorte y edad en las tasas de mortalidad ...... 237 
k. Anexo: Tablas de número de casos de enfermedad hepática después de ajustar por 
subregistro ..................................................................................................................... 239 
L. Anexo: Estudios latinoamericanos que han identificado mutantes del virus de 
hepatitis B 247 
Bibliografía ..................................................................................................................... 249 
 
 
 
 
 
 
Contenido XXIX 
 
Lista de figuras 
Pág. 
 
Figura 1: Distribución geográfica de la incidencia de hepatitis B aguda detectada por el 
SIVIGILA. ....................................................................................................................... 35 
Figura 2: Actividades para vacunación realizadas por las Secretarías Municipal y 
Departamental ................................................................................................................ 59 
Figura 3: Población objetivo del trabajo de campo en Amazonas. .................................. 65 
Figura 4 Residuos deviance frente al índice de oportunidad de vacunación de los niños 
en el Amazonas. ............................................................................................................. 74 
Figura 5 Residuos deviance frente al índice de oportunidad de vacunación de los niños 
en el Amazonas. ............................................................................................................. 74 
Figura 6 Árbol filogenético sin raíz del gen S del VHB. ..................................................162 
Figura 7: Esquema de la región ORS del VHB amplificada con PCR ............................206 
Figura 8: Electroferograma entre los nucleótidos 569 y 595 de la secuencia del ORF S del 
VHB. ..............................................................................................................................210 
Figura 9: Electroferograma entre los nucleótidos 614 y 634 de la secuencia del ORF S del 
VHB. ..............................................................................................................................211 
Figura 10: Electroferograma entre los nucleótidos 530 y 559 de la secuencia del ORF S 
del VHB. ........................................................................................................................212 
Figura 11 Electroferograma entre los nucleótidos 470 y 490 de la secuencia del ORF S 
del VHB. ........................................................................................................................212 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
XXX Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, 
después de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
Lista de gráficas 
Gráfica 1: Cobertura de vacunación por edad, Amazonas, 2012 .................................... 97 
Gráfica 2: Curva de supervivencia para la edad mediana de la primera vacuna contra 
hepatitis B ..................................................................................................................... 102 
Gráfica 3: Comportamiento de la tasa de mortalidad por enfermedad hepática en 
Colombia de 1990 a 2013. ............................................................................................ 111 
Gráfica 4: Comportamiento de la tasa de mortalidad por enfermedad hepática en 
Colombia de 1990 a 2013 por sexo. .............................................................................. 112 
Gráfica 5: Comportamiento de la tasa de mortalidad por enfermedad hepática en 
Colombia en grupos de mayores de 15 años de 1990 a 2013. ......................................112 
Gráfica 6: Efecto de la edad, período y cohorte en la mortalidad por enfermedades 
hepáticas, 1990 a 2014. ................................................................................................ 114 
Gráfica 7: Tasa de mortalidad por enfermedad hepática en Colombia en grupos menores 
de 15 años de 1990 a 2013. .......................................................................................... 115 
Gráfica 8: Comportamiento de la tasa de mortalidad por hepatitis B en Colombia, 1997 a 
2013. ............................................................................................................................. 118 
Gráfica 9: Comportamiento de la tasa de mortalidad por hepatitis B en Colombia, 1997 a 
2013. ............................................................................................................................. 118 
Gráfica 10: Comportamiento de la tasa de mortalidad por carcinoma hepático en 
Colombia, 1997 a 2013. ................................................................................................ 121 
Gráfica 11: Tasa de mortalidad por carcinoma hepático en Colombia por sexo, 1997 a 
2013. ............................................................................................................................. 123 
Gráfica 12: Tasa de mortalidad por cirrosis no alcohólica en Colombia, 1997 a 2013. .. 125 
Gráfica 13: Comportamiento de la tasa de mortalidad por cirrosis no alcohólica por sexo, 
1997-2013 ..................................................................................................................... 126 
Gráfica 14: Comportamiento de la tasa de mortalidad por hepatitis crónica en Colombia, 
1997-2013 ..................................................................................................................... 128 
Gráfica 15: Comportamiento de la tasa de mortalidad por hepatitis crónica en Colombia 
por sexo, 1997-2013 ..................................................................................................... 129 
Gráfica 16: Comportamiento de la incidencia de hepatitis B con base en la notificación al 
SIVGILIA, 1997 a 2012 ................................................................................................. 132 
Gráfica 17 Comportamiento de las coberturas de eventos trazadores del PAI en 
Colombia, 1994 a 2014. ................................................................................................ 150 
Gráfica 18 Comportamiento de las coberturas de eventos trazadores del PAI en 
Colombia, 1994 a 2014. ................................................................................................ 152 
 
 
 
 
Contenido XXXI 
 
 
 
Lista de tablas 
Pág. 
 
Tabla 1: Clasificación de los subtipos y equivalencia de genotipos de VHB*. ................. 15 
Tabla 2: Comportamiento de las tasas de mortalidad x 100.000 hab en los países de 
Europa., 1990 a 2004. .................................................................................................... 32 
Tabla 3: Distribución de la población en los municipios seleccionados en el estudio. ..... 63 
Tabla 4: Categorías de análisis emergentes de las entrevistas semiestructuradas 
realizadas en el Amazonas ............................................................................................ 82 
Tabla 5: Características sociodemográficas de los niños y niñas del estudio ................. 86 
Tabla 6: Frecuencia de los marcadores serológicos y moleculares de la infección por el 
VHB en las muestras incluidas en el estudio. ................................................................. 88 
Tabla 7: Variables relacionadas con niños positivos para el marcador Anti HBc y factores 
asociados. ...................................................................................................................... 90 
Tabla 8: Relación de niños positivos para el marcador Anti HBc y madres positivas para 
el mismo marcador. ........................................................................................................ 91 
Tabla 9: Relación de niños positivos para el marcador Anti HBc y municipio de residencia.
 ....................................................................................................................................... 91 
Tabla 10: Relación de niños positivos para el marcador Anti HBc y factores 
socioeconómicos asociados. .......................................................................................... 92 
Tabla 11: Relación de niños positivos para el marcador HBsAg y factores demográficos y 
del niño. ......................................................................................................................... 93 
Tabla 12: Modelo multivariado para infección por hepatitis B y variables estudiadas. .... 94 
Tabla 13: Modelo multivariado para marcador AntiHBc+/HBsAg+ en niños y variables 
estudiadas. ..................................................................................................................... 95 
Tabla 14: Coberturas de vacunación con vacuna contra hepatitis B encontrada en los 
niños encuestados ......................................................................................................... 96 
Tabla 15: Coberturas de vacunación y variables relacionadas con los niños. ................. 98 
Tabla 16: Características de los niños encuestados y vacunación adecuada para la edad. 
Modelo de regresión logística final ................................................................................100 
Tabla 17: Factores de riesgo para inoportunidad de la vacunación contra hepatitis B en 
Amazonas. ....................................................................................................................102 
Tabla 18: Características sociodemográficas de las madres encuestadas ....................104 
XXXI
I 
Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, 
después de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
Tabla 19: Características sociodemográficas de las viviendas por municipio. ............... 104 
Tabla 20: Frecuencia de los marcadores serológicos y moleculares de la infección por el 
VHB en las muestras incluidas en el estudio. ................................................................ 105 
Tabla 21: Perfil de los marcadores serológicos y moleculares de la infección por el VHB 
en las muestras del estudio........................................................................................... 106 
Tabla 22: Infección por hepatitis B en las madres y factores socioeconómicos ............. 109 
Tabla 23: Variables sociodemográficas y económicas relacionadas con madres positivas 
para anti-HBc ................................................................................................................ 109 
Tabla 24: Variables sociodemográficas y económicas relacionadas con el estado de 
portador en las madres ................................................................................................. 110 
Tabla 25: Tasas de mortalidad por enfermedades hepáticas por sexo y edad en 
Colombia, 1990 a 2013 ................................................................................................. 113 
Tabla 26: Cálculo del efecto período, cohorte y edad en las tasas de mortalidad por 
enfermedades hepática, 1990 a 2010. .......................................................................... 114 
Tabla 27: Regresión de Joint point para estimar significancia de la tendencia al aumento 
de la mortalidad por Hepatitis B por departamento, 1997-2013. .................................... 116 
Tabla 28: Regresión de Joint point para estimar significancia de la tendencia de la 
mortalidad por enfermedades hepáticas en menores de 20 años y por departamento, 
1997-2013. .................................................................................................................... 117 
Tabla 29: Comportamientodel número de casos y tasas de mortalidad por Hepatitis B, 
1994-2012 ..................................................................................................................... 119 
Tabla 30: Regresión de Joint point para estimar significancia de la tendencia a la 
disminución de la mortalidad por Hepatitis B por departamento, 1997-2013. ................ 120 
Tabla 31: Comportamiento de la tasa de mortalidad por carcinoma hepático por grupos 
de edad, 1990-2013 ...................................................................................................... 122 
Tabla 32: Regresión de Joint point para estimar significancia de la tendencia de la 
mortalidad por carcinoma hepático en menores de 20 años y por departamento, 1997-
2013. ............................................................................................................................. 124 
Tabla 33: Comportamiento de la tasa de mortalidad por cirrosis no alcohólica por grupos 
de edad, 1997-2013 ...................................................................................................... 125 
Tabla 34: Comportamiento de la tasa de mortalidad por cirrosis no alcohólica en 
Colombia, 1997 a 2013. ................................................................................................ 127 
Tabla 35: Comportamiento de la tasa de mortalidad por hepatitis crónica por grupos de 
edad, 1997-2013 ........................................................................................................... 128 
Tabla 36: Tasa de mortalidad por hepatitis crónica en Colombia, 1997 a 2013. ............ 129 
Tabla 37: Tasas de mortalidad relacionadas con el virus de hepatitis B y su 
comportamiento por departamento, 1997 a 2013. ......................................................... 130 
Tabla 38: Barreras de accesibilidad a la vacunación de los niños en el Amazonas. ...... 134 
Tabla 39 Iniciadores de secuencias usados en el PCR ................................................. 208 
 
 
 
 
Introducción 
El virus de hepatitis B (VHB) es una causa importante de hepatitis crónica, cirrosis y 
carcinoma hepático en varias partes del mundo (R.Palmer Beasley, 1981). La mayoría de 
portadores crónicos de VHB se infectaron en edades tempranas en zonas endémicas, 
especialmente, antes de los 2 años (Cladd E. Stevens, 1975) (R. P. Beasley, 1982). Los 
programas de vacunación en todo el mundo recomiendan la vacunación universal con el 
fin de prevenir de manera temprana, la carga de enfermedad por el virus de Hepatitis B - 
VHB. Además, en 1992, la Organización Mundial de la Salud recomendó la vacunación 
de todos los recién nacidos y niños menores de 1 año de edad en combinación con la 
vacunación de los adolescentes. 
Varios estudios han mostrado que la vacunación ha sido efectiva en la disminución de la 
infección y en la prevalencia total de enfermedades relacionadas con el VHB, sobre todo 
en la población menor de 20 años que accedió a la vacunación (Gregory A. Poland, 
2004) (Hsu-Mei Hsu, 1999). 
En Colombia, se introdujo la vacuna al esquema del programa ampliado de 
inmunizaciones en 1994. De la Hoz et al (De La Hoz Fernando, 2008), en 1998 realizaron 
el primer estudio en Colombia con el fin de estimar el impacto de la vacunación en zonas 
endémicas. La evaluación de la endemicidad de diferentes regiones con respecto al VHB, 
se realiza con base en las tasas de detección de HBsAg en la población. Las regiones 
con las tasas de detección de HBsAg de más del 8%, se consideran hiperendémicas, 
aquellas con tasas de 2-7% son moderadamente endémicas, y los que tienen las tasas 
de ≤2 % son de baja endemia. Sobre la base de esta clasificación, el Amazonas se 
clasificó como departamento hiperendémico en Colombia. En la evaluación del estudio 
de De la Hoz et al (De La Hoz Fernando, 2008), se encontró que hasta el momento de 
ese estudio, no había una reducción del 60-70% en la prevalencia de la infección por el 
VHB y de la hepatitis medido como positividad del antígeno de superficie (HBsAg), desde 
la vacunación VHB. Recibir la primera dosis de vacuna contra el VHB en más de dos 
meses después del nacimiento fue uno de los factores asociados con el estado de 
2 Introducción 
 
portador del VHB. La infección materna por VHB también se asoció con la infección en el 
niño. 
La presente propuesta tiene como objetivo contribuir a la evaluación de la política de 
control de la infección por hepatitis B en Colombia, desde los resultados e impactos 
epidemiológicos de la introducción de la vacuna contra hepatitis B, del proceso de 
vacunación y sus resultados y los determinantes de la respuesta a la vacuna, 15 años 
después de su introducción. La hipótesis detrás de esta propuesta es encontrar una 
disminución de la incidencia y mortalidad por hepatitis B en el Amazonas significativa y 
asociada a la introducción de la vacuna. 
 
 
 
 
 
Definición y formulación del problema 
Luego de cerca de dos décadas de la introducción de la vacunación contra el virus de la 
hepatitis B (VHB) en Colombia, existe una brecha de conocimiento sobre la presencia de 
mutantes del VHB y la influencia del cumplimiento de los calendarios de vacunación en la 
efectividad de la vacuna en zonas de alta transmisión. Además, no se conoce la 
diferencia en efectividad entre la vacuna monovalente y la vacuna pentavalente que 
incluye además de hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y Difteria-Tosferina y 
Tétanos - DPT. 
De igual forma, se desconoce la prevalencia de la infección por VHB y de portadores 
crónicos con Antígeno e positivo (HBeAg) en una zona de alta endemicidad, posterior a 
la introducción de la vacunación, relacionados con la presencia de una alta frecuencia del 
marcador serológico de antígeno de superficie positivo (HBsAg) y/o con la posible 
relación con mutantes del VHB por deleción (mutación genética) de la proteína S en este 
virus. 
En las zonas endémicas, donde se supone que los niños son vacunados poco después 
del parto, se desconoce si esto se hace de forma sistemática. Si no se tuviera en cuenta 
este factor en zonas donde las mujeres tienen una alta prevalencia de HbeAg podría ser 
un problema importante. Como ejemplo de ello, en Lombok (Indonesia), los niños 
vacunados más de 7 días después del nacimiento, tuvieron una prevalencia de 3% de 
HBsAg en comparación con el 1,4% en los niños vacunados en los primeros 7 días del 
nacimiento (p <0,001) (Tilman A. Ruff, 1995). 
Los cumplimientos de los calendarios de vacunación son importantes dada la relación de 
efectividad de la vacuna con el número de dosis aplicadas. Por esto, es necesario 
identificar los factores que conducen a la dificultad de accesibilidad a los servicios de 
salud locales y las posibles soluciones que garanticen un adecuado programa de 
vacunación a los niños en poblaciones endémicas. Así, es importante establecer cuáles 
barreras (geográficas, económicas, culturales, administrativas), se asocian al 
4 Impacto de la vacunación contra la hepatitis b en la Amazonía colombiana, 
después de 15 años de vacunación contra hepatitis B 
 
incumplimiento del calendario de vacunación. Además de la barrera geográfica, es 
posible que las características sociales, culturales y económicas de las poblaciones 
objetivo impacten en las coberturas de vacunación o en el cumplimiento de los 
calendarios de vacunación. 
Todos estos aspectos permitirán responder la pregunta relacionada con: ¿Cuál es el 
impacto, proceso y determinantes de la respuesta a la vacuna contra la hepatitis B en 
una zona de alta endemicidad por hepatitis B (Amazonas), después de 15 años de la 
introducción de la vacuna contra hepatitis B?. 
 
Capítulo 1 5 
 
Justificación 
La hepatitis B es un problema de salud pública en varios países alrededor del mundo. Se 
estima que 350 millones de personas son portadoras del Virus de Hepatitis B (VHB). Una 
vacuna