FÁRMACOS ARA II

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TEMA
FÁRMACOS ARA II
FARMACOLOGÍA MÉDICA II
CONTENIDO
PARTICIPACIÓN DE LOS ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA 2 EN EL
MECANISMO DE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 2
CLASIFICACIÓN DE LOS BRA-ARA II 2
DIFERENCIAS ENTRE ARA II Y IECAS 3
CLASIFICACIÓN DE LOS BRA-ARA II 4
DIFERENCIAS ENTRE ARA II Y IECAS 5
USOS TERAPEUTICOS 9
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 14
PARTICIPACIÓN DE LOS ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA 2 EN EL
MECANISMO DE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
El mecanismo se activa cuando hay una perfusión en el volumen a nivel
yuxtaglomerular, donde se activarán vías para que se logre secretar renina,
estas son; mácula densa, barorreceptores intrarrenales, receptores
adrenérgicos b1 . estos harán que se convierta en la prorenina a renina, esta
renina activará al angiotensinógeno y lo convertirá en angiotensinógeno 1, el
cual tendrá un corto tiempo en la sangre, aquí es donde llegará el ECA(enzima
convertidora de angiotensina que se encuentra en el endotelio pulmonar, renal
y vascular), este conjunto al angiotensinógeno 1 convertirá el angiotensinógeno
2, el cuál tendrá efectos a diferentes órganos blancos como el sistema
simpáticos el cual liberará neurohormonas como catecolaminas que tendrán
acción adrenérgicas en la presión arterial, lo cual su función es que aumente la
frecuencia cardiaca para que se regule la perfusión a nivel renal; también
actuará en la absorción tubular de sodio, cloro, la retención de potasio y agua,
lo que generará es aumentar el nivel sanguíneo para reponer la presión arterial;
aumentará la secreción de aldosterona al perturbar la corteza suprarrenal;
generará vasoconstricción en a nivel vascular; activará a la glándula pituitaria,
lo que generará una mayor secreción de ADH( antidiuresis). Todos estos
mecanismos activados como los son la retención de agua y sal, volemia
aumentada, perfusión yuxtaglomerular aumentada hará que se inhiba la renina.
Entonces los fármacos antagonistas de angiotensina 2, su función es inhibir la
acción de la angiotensina 2 cuando se active en los órganos o sistemas
blancos, esto hará que inhiba la acción simpática,inhibir la producción de
aldosterona, vasodilatación vascular e inhibir la acción de la hormona
antidiurética.
CLASIFICACIÓN DE LOS BRA-ARA II
Históricamente, los antagonistas de receptores de AngII, se concentraron en
análogos de péptidos de la angiotensina (Saralasin, 1-sarcosina, 8-isoleucina,
etc.) sin valor clínico por su poca biodisponibilidad.
En la década de 1980 se emplearon los derivados del ácido imidazol-5-acético
(en ratas) con efectos hipotensores.
Después, compuestos como S-8307 y S-8308, receptores antagonistas no
peptídicos del receptor AngII, demostraron ser altamente específicos, pero muy
débiles.
En 1995 se aprobó el uso en EE. UU del antagonista selectivo del receptor AT1
no peptídico, potente y oralmente activo Losartán(1).
Los ARA II se clasifican según dos grupos químicos:
Bifeniltetrazoles: Losartán, valsartán, irbesartán, olmesartán, candesartán.
No bifeniltetrazoles:
derivados del ácido
tienilmetilacrílico
(tienilmetilacrilato): eprosartán, telmisartán.
DIFERENCIAS ENTRE ARA II Y IECAS
Los ARA II reducen la activación de los receptores AT1 más eficazmente. (Los
ARA II bloquean la acción de la AngII con independencia de su formación).
Los ARA II permiten la activación de los receptores AT2, la AngII circulante
terminara uniéndose a los receptores AT2 y activándolos.
Los IECAS y ARA II aumentan los niveles de Ang(1-7), pero por diferentes
mecanismos:
IECAS: La inhibición de la ECA aumenta los niveles de Ang (1-7).
ARA II: La AngII circulante, se transforma en Ang (1-7) por la ECA2.
Los IECAS aumentan los niveles de varios sustratos de la ECA
(bradicinina y Ac-SDKP) (1,2).
CLASIFICACIÓN DE LOS BRA-ARA II
Históricamente, los antagonistas de receptores de AngII, se concentraron en
análogos de péptidos de la angiotensina (Saralasin, 1-sarcosina, 8-isoleucina,
etc.) sin valor clínico por su poca biodisponibilidad.
En la década de 1980 se emplearon los derivados del ácido imidazol-5-acético
(en ratas) con efectos hipotensores.
Después, compuestos como S-8307 y S-8308, receptores antagonistas no
peptídicos del receptor AngII, demostraron ser altamente específicos, pero muy
débiles.
En 1995 se aprobó el uso en EE. UU del antagonista selectivo del receptor AT1
no peptídico, potente y oralmente activo Losartán(1).
Los ARA II se clasifican según dos grupos químicos:
Bifeniltetrazoles: Losartán, valsartán, irbesartán, olmesartán, candesartán.
No bifeniltetrazoles: derivados del ácido tienilmetilacrílico (tienilmetilacrilato):
eprosartán, telmisartán.
DIFERENCIAS ENTRE ARA II Y IECAS
Los ARA II reducen la activación de los receptores AT1 más eficazmente. (Los
ARA II bloquean la acción de la AngII con independencia de su formación).
Los ARA II permiten la activación de los receptores AT2, la AngII circulante
terminara uniéndose a los receptores AT2 y activándolos.
Los IECAS y ARA II aumentan los niveles de Ang(1-7), pero por diferentes
mecanismos:
IECAS: La inhibición de la ECA aumenta los niveles de Ang (1-7).
ARA II: La AngII circulante, se transforma en Ang (1-7) por la ECA2.
Los IECAS aumentan los niveles de varios sustratos de la ECA
(bradicinina y Ac-SDKP) (1,2).
Azilsartán medoxomilo
Se trata de un profármaco activo por vía oral que tiene la característica de
convertirse de manera rápida a su metabolito activo. Bloquea selectivamente el
receptor de angiotensina II.
Se administra por vía oral y se hidroliza en el tracto GI a su forma activa. La
biodisponibilidad es de aproximadamente del 60% y no se ve afectada por los
alimentos, las concentraciones plasmáticas se alcanzan de 1.5 a 3 horas.(1)
Su eliminación de vida media es de 11 horas y se metaboliza principalmente
por CYP2C9. La eliminación del fármaco es de 55% en las heces y 42% en la
orina. 15% de la dosis se elimina como azilsartán inalterado en la orina.(1)
Se administra con vía oral con una administración inicial de 40 mg/día con una
dosis máxima 80 mg/día. Pacientes de 75 años a más se inicia con 20 mg/día y
pacientes con pérdida de volumen intravascular se inicia con 20 mg/día.(2)
Candesartán
Antagonista de receptores angiotensina II, selectivo para AT1 , se une
fuertemente y se disocia lentamente, se trata de un profármaco éster inactivo
que se hidroliza completamente en el tracto GI a la forma activa.
Se obtienen concentraciones máximas de 3-4 horas después de la
administración oral, tiene una vida media de 9 horas aproximadamente. Su
depuración plasmática se debe a la eliminación renal 33% y ala excreción biliar
67%.(1)
Su depuración se ve afectada en insuficiencia renal pero no por insuficiencia
hepática leve o moderada.
En HTA y ancianos se inicia con 8 mg/día, duplicando la dosis hasta un máximo
de 32 mg/ día. En paciente con Volumen intravascular reducido, problema renal
o con insuficiencia hepática se administra 4 mg/ día. En paciente con
insuficiencia cardiaca y ancianos se inicia con 4 mg/día doblando la dosis en
intervalos de 2 semanas hasta un máximo de 32 mg/día.(3)
Eprosartán
Es un fármaco sintético, no tetrazol no bifenilo y activo por vía oral. Inhibe el
efecto sobre la presión arterial, flujo sanguíneo renal y secreción de
aldosterona.
Se obtienen niveles plasmáticos de 1 a 2 horas después de la administración
oral, con una vida media de 5 a 9 horas. Se metaboliza en parte al conjugado
glucurónido. La eliminación es renal y por excreción biliar. La depuración o
eliminación se ve alterada por un insuficiencia renal y hepática.(1)
Se administra por vía oral en adultos de 600 mg/día y en insuficiencia renal
moderada-grave no exceder los 600 mg/día. Se administra con o sin
alimentos.(4)
Irbesartán
Inhibidor de los efectos de la angiotensina II, se presenta en comprimidos de
150 mg, se absorbe bien en la vía oral.
Posee una biodisponibilidad de 60-80%, con una fijación a proteínas
plasmáticas, con un Vd de 53 a 93litros. Sus niveles máximos plasmáticos se
obtienen aproximadamente de 1.5 a 2 horas. Posee una vida media de 11 a 15
horas. Se metaboliza en parte al conjugado glucurónido. Se suprime por
eliminación renal en un20% y excreción biliar 80%.(1,5)
Se tiene que tener en cuenta su aclaramiento en una insuficiencia hepática
renal de leve a moderada.
Se administra vía 150 mg/día con o sin alimentos hasta un máximo de 300
mg/día, en ancianos mayores de 75 años y pacientes con hemodiálisis 75
mg/día, con intensidad de 1 vez al día.(6)
Losartán
Es el primer fármaco antagonista del receptor de angiotensina II de estructura
no peptídica, es un derivado del ácido tienilmetilacrílico(5).
Su administración es por vía oral, tienen una biodisponibilidad del 33%, el 14%
de esta dosis se metaboliza en el metabolito activo EXP3174, este metabolito
se une con mayor eficacia al receptor AT1, ambos llegan a su concentración
plasmática máxima de entre 1 a 3 horas, y su metabolismo ocurre en el
hígado(1,7).
El losartán tienen un tiempo de vida media de 2 horas, mientras que su
metabolito es de 6 a 9 horas, ambos se eliminan por vía renal (75%) y biliar
(25%)(1).
Dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg/día máx 100 mg/día en casos de
hipertensión arterial(8).
En niños (6-18años) entre 20 y 50 kg se administra 25mg/día; mayores a 50kg
se administran 50 mg/día, en casos de hipertensión arterial.
En pacientes con enfermedad renal, hipertensión y DM2, dosis inicial de
50mg/día hasta 100 mg al día.
Presentación en tabletas de 50 mg y 100 mg.
Olmesartán medoximil
Es un profármaco derivado del acído tienilmetilacrilico, el olmesartan medoximil
se hidroxiliza en su forma activa olmesartán(5).
Su administración es por vía oral, tiene una biodisponibilidad del 26%, llega su
concentración plasmática máxima en 1 a 2 horas, su tiempo de vida media es
de 13 horas y se elimina por vía renal (40%) y biliar (60%)(1,5).
Dosis inicial 10 mg/día, dosis optima 20 mg/día en casos de hipertensión
arterial(9).
En niños (6-18años: 10 mg/día, Máx. de 20 mg/día, en niños mayores de 35kg
se puede aumentar a 40 mg, en casos de hipertensión arterial.
En pacientes con DM2 se inicia en 150 y se ajusta a 300mg por día.
Presentación en tabletas de 40 mg.
Telmisartán
Es un fármaco derivado del acído tienilmetilacrilico(5).
Su administración es por vía oral, tiene una disponibilidad del 40 al 60 %, llega
a su concentración plasmática máxima en 0.5 a 1 hora, su tiempo de vida
media es de 24 horas y se elimina solo por vía biliar(1,5).
Dosis inicial en casos de hipertensión arterial.
Dosis inicial de 40 mg/día; se debe ajustar la dosis de 20mg/día hasta
80mg/día, el efecto máximo se alcanza a las 4-8 semanas(10).
Prevención cardiovascular: 80 mg/día
Presentación en tabletas de 25 mg; 40 mg y 80 mg.
Valsartán
Es un fármaco derivado del acído tienilmetilacrilico(5).
Su administración es por vía oral, tiene una biodisponibilidad aproximada del
25%, llega a su concentración plasmática máxima en 2 a 4 horas, su tiempo de
vida media es de 6 horas y se elimina por vía renal (20%) y biliar (80%)(1,5).
Dosis en caso de hipertensión arterial
Dosis inicial de 80 mg/día, si no se controla se incrementa 160 mg/día, con un
máximo de 320 mg/día(11).
En niños (6 a 18 años) si su peso es menor a 35Kg, dosis máximas:
≥18 kg a <35 kg: 80 mg
≥35 kg a <80 kg: 160 mg
≥80 kg a ≤160 kg: 320 mg.
Presentación en tabletas de 40 mg; 80 mg y 160 mg.
USOS TERAPEUTICOS
El sistema renina angiotensina es una compleja cascada enzimática que
termina en la formación de angiotensina II. La angiotensina II mantiene la
presión arterial por dos vías:
– A nivel vascular produce vasoconstricción.
– A nivel renal inhibe la excreción de agua y sodio.
Existen dos tipos de receptores celulares de la angiotensina II, denominados
AT1 y AT2. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)
actúan bloqueando la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 que
están presentes especialmente en vasos sanguíneos y corteza adrenal,
impidiendo la vasoconstricción y la producción de aldosterona. La consiguiente
reducción de las resistencias periféricas, así como la disminución de la volemia,
da lugar al descenso de la presión arterial.
En pacientes tratados con ARA II se ha observado un incremento de los niveles
de renina, angiotensina II y aldosterona. Se ha sugerido que el bloqueo del
receptor AT1 favorecería la unión de la angiotensina II al receptor AT2, que se
ha asociado a efectos vasodilatadores, antiproliferativos, diuréticos y
natriuréticos, aunque este punto no está esclarecido totalmente.
Los ARA II pertenecen a dos grupos químicos:
– Bifeniltetrazoles: losartán, valsartán, irbesartán, olmesartán, candesartán.
– No bifeniltetrazoles: eprosartán, telmisartán.
¿Para quién es?
El primer paso a la hora de dispensar un ARA II es averiguar a quién va dirigido
dicho medicamento, si al propio paciente que solicita la receta o a otra persona
distinta, con el objetivo de que toda la información sobre el tratamiento llegue
de forma correcta a su destinatario final.
- Embarazo
- Lactancia.
- Niños
- Ancianos
- Personas de raza negra
¿Existe alguna contraindicación?
Antes de proceder a la dispensación es importante verificar la ausencia de
criterios de no dispensación, como alergias, contraindicaciones, etc.
¿Es alérgico?
En este aspecto el principal riesgo no se debe a los fármacos sino a los
excipientes de los medicamentos. En la tabla 1 se muestran los ARA II
comercializados con los excipientes de declaración obligatoria obtenidos de las
fichas técnicas de cada uno de ellos.
¿Presenta otro problema de salud?
Hay que tener en cuenta las siguientes contraindicaciones:
– Candesartán está contraindicado en caso de padecer insuficiencia hepática
grave y/o colestasis.
– Eprosartán no debe administrase en insuficiencia hepática grave y en
enfermedad renovascular bilateral hemodinámicamente significativa, o
estenosis grave de un único riñón en funcionamiento.
– Losartán está contraindicado en insuficiencia hepática grave.
– Olmesartán no debe administrarse en pacientes que presenten obstrucción
biliar.
– Telmisartán está contraindicado en caso de trastornos obstructivos biliares y
en insuficiencia hepática grave.
– Valsartán está contraindicado cuando el paciente presenta insuficiencia
hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
– Los ARA II no deben administrarse en pacientes que presentan
hiperaldosteronismo primario.
– El uso concomitante de dichos medicamentos con preparados que contienen
aliskireno está contraindicando en pacientes que presentan diabetes mellitus o
insuficiencia renal.
¿Toma otros medicamentos?
No se recomienda la administración concomitante de sales de litio con ARA II
porque aumenta la concentración de este metal en sangre y se incrementa el
riesgo de toxicidad. En el caso de que fuese necesaria esta combinación se
recomienda monitorizar los niveles de litio.
El uso de ARA II junto con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) podría
reducir el efecto antihipertensivo, puesto que estos fármacos inhiben la síntesis
de prostaglandinas vasodilatadoras. Además, esta asociación puede
incrementar el riesgo de empeoramiento de la función renal, con posible
insuficiencia renal aguda e hiperpotasemia.
El uso concomitante con otros anti-hipertensivos puede aumentar el efecto
hipotensor de estos medicamentos. También existen medicamentos como
antipsicóticos, baclofeno, amifostina y antidepresivos tricíclicos, que pueden
potenciar el riesgo de hipotensión.
La asociación con diuréticos ahorradores de potasio o medicamentos que
pueden aumentar las concentraciones de este metal (heparina), suplementos
de potasio o sustitutos de la sal que lo contengan, pueden originar un
incremento de los niveles de potasemia; por lo que se recomienda monitorizar
dichos niveles.
No se recomienda la combinación con fármacos inhibidores de la ECA puestoque aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función
renal (tabla 2). También está contraindicada la asociación de ARA II con
aliskirén en diabéticos tipo 2, ya que se incrementa el riesgo de
hiperpotasemia, hipotensión y deterioro de la función renal y complicaciones
microvasculares.
Telmisartán aumenta las concentraciones de digoxina en sangre, por lo que se
recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de este fármaco.
Su efecto hipotensor puede verse disminuido con la administración
concomitante de corticoesteroides.
Losartán es metabolizado principalmente por el citocromo P450 y da lugar al
metabolito activo carboxiácido. Fluconazol disminuye la exposición al
metabolito activo. De igual manera, el uso de losartán junto a la rifampicina
produce también una reducción de la concentración plasmática de dicho
metabolito activo.
La asociación de olmesartán con colesevelam (agente secuestrador de ácidos
biliares) reduce los niveles en sangre de olmesartán, por lo que se recomienda
administrar estas 4 horas antes del colesevelam.
La administración conjunta con indometacina puede disminuir el efecto
hipotensor de eprosartán.
Efectos adversos de los antagonistas del receptor de Angiotensina ll
(ARA)
“Los ARA II muestran, en general, buena tolerancia clínica. Las reacciones
adversas descritas suelen ser leves y transitorias, desaparecen al suspender el
tratamiento y se suelen ir atenuando en los días posteriores a iniciarlo”(1).
La mayoría de los efectos adversos se suelen deducir por su mecanismo de
acción, por ejemplo, la hiponatremia causada por la diuresis al bloquear la
reabsorción de Na que se produce al bloquear los efectos de la aldosterona por
la aldosterona, o de igual manera la hiperpotasemia que acurre por la
disminución de la excreción de K+.
Cardiovascular: Los ARA y todos los antihipertensivos tienen como afecto
adverso la hipotensión, hipotensión ortostática, edema (se presume que
sucede por la vasodilatación, lo que provoca mayor filtración y la extravasación
del líquido hacia el espacio intersticial) (2).
Hiperpotasemia: Los ARB pueden causar hiperpotasemia en pacientes con
enfermedad renal, y en pacientes que toman suplementos de K+ o diuréticos
ahorradores de K+ (espironolactona) (3).
Sistema nervioso: Pueden provocar mareos, astenia, cefalea.
Respiratorios: Tos, infección respiratoria de vías altas, congestión nasal. Todos
estos efectos en menor medida en comparación a los IECA (3).
Al igual que los IECA los ARA-ll son potencialmente teratogénicos, es decir
pueden producir efectos patológicos durante el desarrollo fetal, por lo no
deberían utilizarse durante el embarazo.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Garay, I., Vega, L., & Ganado, E. (2017). Curso básico sobre
hipertensión. Tema 2. Antagonistas de los receptores de la angiotensina
II. Farmacia Profesional, 31(2), 22–30.
https://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profesional-3-articulo-curso-b
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2. Brunton L, Hilal R, Knollmann B. Goodman y Gilman: Las bases
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3. Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Portolés A, Leza C, Moro A, et al.
Velázquez Farmaco log ía Básica y Clíni ca. 19°. Las Bases
Farmacológicas de la Terapeútica. 2018. 1–1282 p.
4. Hardman J. Las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y
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6. Vademecum. ★ Candesartán ? [Internet]. [cited 2023 Apr 29]. Available
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7. Vademecum. Eprosartán [Internet]. [cited 2023 Apr 29]. Available from:
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8. Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Portolés A, Leza C, Moro A, et al.
Velázquez Farmaco log ía Básica y Clíni ca. 19°. Vol. ققثقث , Las Bases
Farmacológicas de la Terapeútica. 2018.
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10.Alvarado J. Apuntes de farmacología medica. 3ra ed. Lima; 2009. 1–320
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11. Vademecum. Principio activo de Losartan. VADEMECUM WEB. 2022.
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13.Vademecum. Telmisartán. VADEMECUM WEB. 2022.
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https://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profesional-3-articulo-curso-basico-sobre-hipertension-tema-X0213932417608747
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16.Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Portolés A, Leza C, Moro A, et al.
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