Cap 39 - Farmacologia de la Hipertensión Arterial, la Insuficiencia Vascular Periferica y la Angiogénesis

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Capítulo I I 3 9
Farmacología de la hipertensión arterial, 
la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis
A. Sánchez-García y J. Saiz
I. Farmacología 
de la hipertensión arterial
A. introducción
El control de la hipertensión arterial constituye uno de los pilares esen­
ciales en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Se estima que 
afecta a un 26% de la población y que para el año 2025 casi un 30% de 
la población será hipertensa. En España, su prevalenda en adultos es de 
aproximadamente un 35%; de este grupo de personas, un 35% no es 
consciente de que tiene hipertensión, un 45% de los sujetos hipertensos 
no redbe tratamiento y dos tercios de los hipertensos tratados no están 
controlados de forma adecuada. La incidencia de hipertensión aumenta 
con la edad, hasta el punto de que más de la mitad de las personas de 
entre 60-69 años de edad y aproximadamente el 75% de los mayores 
de 70 años son hipertensos. En estudios observadonales, se demostró 
que en un intervalo de edades entre 40 y 89 años, por cada 20 mmHg 
de incremento de presión sistólica o 10 mmHg de presión diastólica, se 
duplicaba la mortalidad por isquemia miocárdica y derrame cerebral; y 
en estudios longitudinales se ha indicado que valores de presión arterial 
en los intervalos de 130-139 y 80-89 mmHg se asodan con un riesgo 
relativo de enfermedad cardiovascular dos veces superior a aquellos 
cuya presión arterial está por debajo de 120/80 mmHg.
En el año 2003 se publicaron dos amplios informes acerca del 
manejo del paciente hipertenso: el JNC 7, y b) el de la ESH/ 
ESC. Posteriormente, la ESH/ESC publicó una nueva guía para el 
tratamiento de esta enfermedad. La dasificación de los grados de 
hipertensión se refleja en la tabla 39-1. Ambos informes establecen 
como cifiras de hipertensión > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg en 
diabéticos). El protocolo norteamericano adopta unos criterios más 
sendllos y tiene como objetivos generales la concisión y la daridad. 
De esta manera, fusiona los antiguos estadios 2 y 3 en un único 
grado, e induye una nueva categoría denominada prehipertensión.
El grado de prehipertensión (120-139/80-89 mmHg) del JNC 7 no 
implica una enfermedad, sino más bien se establece para identificar 
a aquellos individuos en situación de alto riesgo para desarrollar 
esta patología. Estas personas no son tributarias de la utilizadón de 
fármacos, pero deben modificar su estilo de vida con el objetivo de 
mantener los valores de presión dentro de lo que se considera normal 
(< 120/80). Todos los individuos con hipertensión (grados 1 y 2), ade­
más de modificar su estilo de vida, deben ser tratados con hipotensores 
con el objetivo de obtener unos valores de presión < 140/90 mmHg.
Existen cinco grandes grupos de hipotensores: a) diuréticos;
b) inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (lECA);
c) antagonistas del receptor AT, de la angiotensina II (ARA-II);
d) p-bloqueantes, y e) bloqueadores de los canales de calcio. Nu­
merosos fármacos presentan también propiedades hipotensoras 
de interés, como es el caso de los inhibidores de renina, los a- 
bloqueantes periféricos, los vasodilatadores directos y los simpati- 
colíticos de acción central, que se describirán de forma más breve. 
Sus sitios críticos de acdón aparecen en la figura 39-1.
B. Fármacos diuréticos
Los diuréticos constituyen el grupo de fármacos más comúnmente 
utilizado para modificar el volumen y/o la composidón de los líqui­
dos corporales en varias situadones dínicas, induida la hipertensión 
arterial. Si bien todos incrementan la pérdida de sal y agua, con la 
consiguiente reducdón del volumen plasmático a corto plazo, actúan 
de manera diferente a nivel renal (v. cap. 47). Se emplean: a) las 
tiazidas (hidrodorotiazida, bendroflumetiazida) y sus derivados 
(dortalidona, indapamida, metolazona) que han sido el principal 
pilar del tratamiento antihipertensor durante más de 40 años y 
siguen siendo el grupo más extensamente utilizado; su eficada an- 
tihipertensora es superior a la de los otros dos grupos de diuréticos, 
pero predsan de una fundón renal aceptable (adaramiento de creati- 
nina > 30 mL/min) para ejercer su efecto hipotensor, a diferenda de 
lo que ocurre con: b) los diuréticos del asa (furosemida, torasemida) 
que pueden actuar con fundón renal disminuida, por lo que son 
utilizados en pacientes con insufidencia renal o cardíaca grave, y
c) los ahorradores de K*, que induyen los inhibidores de canales 
de Na* del epitelio renal (amilorida y triamtereno) y los antagonistas 
de receptores de mineralocorticoides (espironolactona y eplerenona).
1. Tiazidas
Las tiazidas y derivados inhiben la reabsordón de Na* en la por­
ción proximal del túbulo contorneado distal por un mecanismo 
que implica la inhibidón del cotransportador Na*-Cl" de la mem­
brana luminal, incrementando así la excredón de Na*, Cl" y agua; 
asimismo, aumentan la excredón de K* y Mg *̂, HCO, y fosfatos 
(v. acdones completas en cap. 47, apartado III). Los efectos sobre la 
excredón de Ca *̂ son variables; tras su administración crónica, las 
tiazidas disminuyen su excreción. De forma paralela, producen un 
descenso tensional dependiente de la dosis. La opinión generalizada 
era que dosis de hidrodorotiazida por encima de los 25 mg/día 
son ineficaces, pero estudios más recientes mostraron que dosis 
más elevadas logran mayor respuesta antihipertensora, aunque los 
efectos adversos se incrementan.
© 2014, Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 633
Sección V a p a r a t o c ir c u l a t o r io
Tabla 39-1 Clasificación de la hipertensión arterial según los protocolos del Joint National Committee on the Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7) y la European Society of Hypertension/European 
Society of Cardiology (ESH/ESC)
JNC-7 ESH/ESC
Categoría PAS PAD Categoría PAS PAD
Normal <120 y <80 Óptima <120 y <80
Prehipertensión 120-139 0 80-89 Normal 120-129 y/o 80-84
Límite alto de normalidad 130-139 y/o 85-89
Hipertensión Grado 1 140-159 y/o 90-99
Grado 1 140-159 0 90-99 Grado 2 160-179 y/o 100-109
Grado 2 >160 0 >100 Grado 3 >180 y/o >110
PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. 
Valores expresados en mmHg.
Clooídina
Re»e»ptna
Guanelidino
Metildopa
Rilmenídina
Moxomdma
a-bloqueantes
Bloqueantes de 
los canales 
de calcio (BCC) -
^-bloqueantes
■ ARA-ll 
■ Angtotensina II 
♦ -
Htdralazina
Inhibidores 
de renina
Angiolensánógeno
Ci ninas 
inactivas
Bradictninas
Figura 39-1 Principales puntos de actuación de los medicamentos antihipertensores. Linea continua: acción facilitadora; linea discontinua: acción 
inhibidora.
634
Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
Prwión
orlenal
\totumen
plasmático
Rftsistaooa
panfinca
V
Inicío del Primeras 
tratamiento semanas
Meses
posterkXBS
Figura 39-2 Esquema de los cambios hemodinámicos responsables de los 
efectos hipotensores de los diuréticos tiazídicos.
Los diuréticos, mediante el aumento inicial de la excreción de sodio y agua, 
reducen el volumen extracelular y el gasto cardíaco. Sin embargo, a pesar 
de que el gasto cardíaco y el volumen extracelular se normalizan durante 
un tratamiento prolongado, el efecto hipotensor se mantiene, debido a que 
las resistencias vasculares periféricas disminuyen (fig. 39-2). Se desconoce 
cómo ocurren estos hechos. Se ha propuesto que el efecto hipotensor de 
las tiazidas contribuya mediante la activación de los canales de K* regulados 
por ATP en las arteriolas de resistencia, con la consiguiente hiperpolarización 
de la membrana que impide la entrada de Ca *̂ y la contracción del músculo 
liso arteriolar, reduciendo a nivel sistémico la resistencia vascular periférica.
Los pacientes con valores bajos de renina (obesos, diabéticos, an­
cianos y afiroamericanos) son especialmente sensibles a las tiazidas.
Estudios clínicos controlados y a largo plazo han demostrado quepueden reducir la morbimortalidad cardiovascular. Disminuyen la 
incidencia de enfermedades coronarias e insuficiencia cardíaca y, 
en el anciano, reducen la mortalidad coronaria hasta en un 47%. 
Son particularmente efectivos en la prevención del accidente cere- 
brovascular cuando son comparados con lECA o p-bloqueantes. La 
evaluación ecocardiográfica ha demostrado que la clortalidona dis­
minuye la masa ventricular izquierda. Este efecto y la reducción de la 
mortalidad de la hidroclorotíazida completan la gama de acciones 
que hacen de este grupo la base del tratamiento antihipertensor.
La clortalidona tiene una más prolongada (40-60 firente a 8-15 h) 
que la hidroclorotiazida y una potencia antihipertensora de 1,5 a 2 
veces mayor, por lo que es el diurético de elección para el tratamiento 
de la hipertensión arterial, tanto por su mayor eficacia hipotensora 
como, y más importante aún, por la prevención de la morbimortalidad 
asociada a esta enfermedad. La eficacia antihipertensora de las tiazidas 
disminuye cuando la filtración glomerular desciende por debajo de 
30 mL/min; no así la de metolazona e indapamida, que conservan 
su eficacia. Los efectos antihipertensores de dosis bajas no se hacen 
evidentes hasta 4-6 semanas después de haber iniciado el tratamiento.
Las tiazidas se usan frecuentemente en combinación con los 
ahorradores de potasio, triamtereno o antagonistas de receptores 
de mineralocorticoides. Esta última asociación es muy efectiva 
para disminuir la presión arterial y reducir el riesgo de hipopota- 
semia y muerte súbita. El efecto de las tiazidas se añade al de otros 
antihipertensores por lo que son firecuentes las asociaciones con 
P-bloqueantes, lECA o ARA-II, porque los mecanismos de acción 
son complementarios y reducen la incidencia de reacciones adversas. 
Los diuréticos también minimizan la retención de sodio y agua 
causada por los vasodilatadores y algunos agentes simpaticolíticos.
Los efectos secundarios más importantes derivan de su acción renal 
(fig. 39-3). La hipopotasemia, dependiente de la dosis y tres veces más
Diuréticos
iíM bsorción de Na* (y Mg^*)------------► Hipomagn«Mmia
Hiponatrtmta SalurMi* y dKjrM>«
volumen plasmático
.r gasto cardiaco i flujo sartguirteo rertal
Hipotvrsión
postura/
ivelocidod filtración 
glomerular
ATOtemia
prerreru/
i reabsorción 
proxirrtal
Reabsorción distal 
de Ca**
 aclaramíento 
ácido úrico
Hip0niric«niia
 aclaramíento 
calcio
Hiporcotcmma
T a r p
T aldosterorta
Kalluresis
Hipopotasemia (¿7)
intolerancia a la glucoea
Figura 39-3 Esquema que resume los principales mecanismos involucrados en varias acciones adversas de los diuréticos tiazídicos, ARP: actividad de 
renina plasmática.
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Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
pronunciada con clortalidona que con hidroclorotiazida, es el más 
importante y frecuente. Predispone a la aparición de arritmias graves 
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia car­
díaca o cardiopatía isquémica crónica. Se ha descrito una interacción 
potencialmente letal al asociar diuréticos tiazídicos con quinidina, 
que puede ocasionar taquicardia ventricular polimórfica o torsades de 
pointes, un riesgo que aumenta en presencia de hipopotasemia. Favo­
recen también la pérdida de Mĝ *. La excreción de ácido úrico y de 
Ca *̂ está reducida, lo que significa un efecto beneficioso en pacientes 
ancianos con riesgo de osteoporosis y en sujetos con hipercalciuria.
Un efecto adverso habitual es la disfunción eréctil de carácter 
reversible, cuya incidencia es menor con dosis bajas. A pesar de 
que los diuréticos tiazídicos disminuyen la tolerancia a la glucosa 
y elevan los niveles plasmáticos de LDL-colesterol, colesterol total 
y triglicéridos totales, estudios recientes continúan demostrando su 
eficacia para disminuir el riesgo cardiovascular.
La dosis diaria antihipertensora de tiazidas recomendada ha disminuido de 
forma progresiva (tabla 39-2): 6,25 mg de hidrociorotiazida en combinación 
a 12,5-25 mg/día en monoterapia (a excepción de algunos pacientes en 
los que se lia demostrado la necesidad de aumentar la dosis a 50 mg/día). 
Con la clortalidona se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis de 
12,5 mg/d(a en pacientes jóvenes hasta una dosis máxima de 25 mg/día. Si 
con estas dosis no se reduce adecuadamente la presión arterial, debe aña­
dirse un segundo fármaco en lugar de aumentar las dosis de los diuréticos.
En cuanto a las interacciones con otros fármacos, los diuréticos 
tiazídicos pueden disminuir el efecto de los fármacos anticoagulan­
tes, uricosúricos y la insulina, y aumentar el de los anestésicos, los 
glucósidos digitálicos, el litio, los diuréticos del asa y la vitamina D. 
Los AINE disminuyen los efectos hipotensores de los diuréticos.
2. Otros diuréticos antihipertensores
Los diuréticos de asa bloquean la reabsorción de Cl" mediante 
la inhibición del cotransportador Na7 K7 2 Cl" en la membrana 
luminal de la porción diluyeme de la rama gruesa ascendente del 
asa de Henle. Favorecen la pérdida de Na*, K* y Ca *̂ (v. cap. 47, 
apartado II). Aunque son los diuréticos más potentes, su acción es 
breve y no son antihipertensores eficaces. Se reservan para pacientes 
con insuficiencia renal o cardíaca asociada. La torasemida tiene 
una duración de acción prolongada (mayor de 12 h). Es útil en 
pacientes con fallo renal, cuando las tiazidas no son efectivas o 
están contraindicadas; a dosis bajas es un buen antihipertensor con 
poco efecto diurético y efectos adversos mínimos, pues, además, no 
aumenta la eliminación de K*. La torasemida puede utilizarse en 
pacientes con diabetes mellitus.
Los diuréticos ahorradores de K* inhiben el intercambio NaYK* 
en el túbulo contomeado distal y en el colector (v. cap. 47, aparta­
do IV). Existen dos clases de ahorradores de K*: a) los antagonistas
Tabla 39-2 Dosificación oral de los hipotensores más comúnmente usados
Clase Fármaco Rango de dosis/día (mg/día) Frecuencia diaria
Diuréticos tiazídicos y análogos Clorotiazida 125-500 1-2
Clortalidona 12,5-25 1
Hidrociorotiazida 12,5-50 1
Indapamida 1,25-2,5 1
Metolazona 2,5-5 1
Politiazida 1-4 1
Diuréticos de asa Bumetanida 0,5-2 2
Furosemida 20-80 2
Torasemida 2,5-10 1
Diuréticos ahorradores de potasio Amilorida 5-10 1-2
Triamtereno 50-100 1-2
Antagonistas de aldosterona Epierenona 50-100 1
Espironolactona 25-100 1
Inhibidores de la enzima conversora 
de la angiotensina (lECA)
Benazepril 5-40 1
Captopril 25-100 2
Enalapril 5-40 1-2
Fosinopril 5-40 1
Lisinopril 5-40 1
Moexipril 7,5-30 1
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Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
Tabla 39-2 Dosificación oral de los hipotensores más comúnmente usados (cont.)
Clase Fármaco Rango de dosis/día (mg/día) Frecuencia diaria
Perindopril 4-8 1
Quinapril 5-40 1
Ramipril 1,25-20 1
Trandolapril 1-4 1
Antagonistas de los receptores AT, 
de angiotensina II (ARA-II)
Candesartán 8-32 1
Eprosartán 400-800 1-2
Irbesartán 150-300 1
Losartán 25-100 1-2
Olmesartán 20-40 1
Telmisartán 20-80 1
Valsa rtán 80-320 1
p-bloqueantes Atenolol 25-100 1
Betaxolol 5-20 1
Bisoprolol 2,5-10 1-2
Metoprolol 50-100 1
Nadolol 40-120 1
Propranolol 40-160 2
Timolol 20-40 2
p-bloqueantes con actividad 
simpaticomimética intrínseca (ISA)
Acebutolol 200-800 2
Penbutolol 10-40 1
Pindolol 10-40 2
a-p-bloqueantes Carvedilol 12,5-50 1
Labetaiol 200-800 2
Nebivolol 5-10 2
Bloqueadores de los canales de calcio 
no dihidropiridinas
Diltiazem 120-540 1
Verapamilo 120-360 1
Bloqueadores de los canales de calcio 
dihidropiridinas
Amiodipino 2,5-10 1
Felodipino 2,5-20 1
Isradipino 2,5-10 2
Nicardipino 60-120 1
Nifedipino 30-60 2
Nisoldipino 10-40 1
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Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
Promntna
Inhibidor»! 
 renina
Angíotefwnógarw ¿7 Arvgiotertsina(1-12)
i 
-► Rmna
lECA
t f ^
Bradicinma
Angiotvnsina (1 -9) Angiotensina 1 Angiotensina (2-10) Su»toncaa P
VMOConstrkxtón
FibrositApoptows
Irtflamación
Retenoón de Na‘/H?-0
Figura 39-4 Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Las flechas negras indican estimulación y las rojas inhibición. Las líneas discontinuas muestran 
vías alternativas basadas en estudios experimentales. Los p-bloqueantes, los inhibidores de renina, los inhibidores de la enzima de conversión (lECA) y los 
antagonistas del receptor AT, de la angiotensina II (ARA-II) reducen la actividad del sistema renina-angiotensina (SRA). AP: aminopeptidasa; AT-R: receptor 
de angiotensina; EGA: enzima de conversión; ECA2; enzima de conversión tipo 2; NEP: neprilisina o endopeptidasa neutra; PCP; prolil carboxipeptidasa. 
POP: prolil oligopeptidasa; R/P-R: receptor renina/prorrenina; TOP: thimet oligopeptidasa. (Modificado deStaessen etal., 2006.)
de receptores de mineralocorticoides (espironolactona, no selectivo, 
y eplerenona, selectivo), y los inhibidores de canales de Na+ del 
epitelio renal (triamtereno y amilorida). La espironolactona y la 
amilorida poseen una actividad hipotensora moderada. Consiguen 
mantener mejor las concentraciones celulares de K* que adicionan­
do suplementos de este ion, por lo que se utilizan en asociación 
con las tiazidas. La amilorida parece tener efectos vasodilatadores 
adicionales. La espironolactona disminuye la presión arterial, es­
pecialmente en pacientes con concentraciones bajas de renina y 
elevadas de aldosterona, y muestra propiedades antifibróticas 
y antiproliferativas por bloquear las acciones vasculares y cardíacas de 
la aldosterona. La adición de este fármaco al tratamiento habitual de la 
insuficiencia cardíaca reduce de forma significativa la morbimortalidad. 
La eplerenona posee mayor especificidad que la espironolactona por el 
receptor mineralocorticoide, por lo que no produce ginecomastia. Su 
efecto antihipertensor parece ser independiente de sus acciones sobre 
el transporte epitelial de fluidos y electrólitos. Mejora la función dias- 
tólica y disminuye la proteinuria en pacientes afectos de una nefropatía
diabética. La adición de este fármaco reduce la morbimortalidad en 
pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con una dis­
función ventricular izquierda. En el caso de los ahorradores de potasio, 
puede aparecer hiperpotasemia marcada, especialmente si se asocian a 
fármacos que inhiben la excreción renal de K*, como los lECA, ARA-II 
y AINE, o se usan en pacientes con deterioro de la función renal.
C. Fármacos que interfieren el sistema 
renina-angiotensina
El sistema renina angiotensina (SRA) es un sistema hormonal pep- 
tídico formado por varias enzimas, péptidos activos e inactivos, 
que, en conjunto, desempeñan un papel importante en la fisiología 
cardiovascular, al regular la presión arterial y la homeostasis de 
volumen (v. cap. 22) (fig. 39-4).
Consta de dos ejes distintos contrarreguladores. El clásico, formado por la 
enzima de conversión (ECA)/angiotensina ll/receptor AT,, es responsable
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Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
de las acciones vasoconstrictoras, proliferativas, hipertensoras y fibróticas. Su 
hiperactividad se asocia a hipertensión arterial y enfermedades cardiovascula­
res, como hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovas- 
cular e insuficiencia renal terminal. Este eje es el objetivo fundamental para 
el tratamiento antihipertensor. El otro eje, formado por ECA2/angiotensina 
(l-7)/receptor IVlas, es una vía alternativa que representa un mecanis­
mo intrínseco al inducir acciones vasoprotectoras opuestas al eje clásico, 
produciendo efectos beneficiosos en enfermedades cardiovasculares, y es 
un posible objetivo para nuevas estrategias terapéuticas. Los receptores 
ATj pueden, asimismo, participar en este efecto contrarregulador (v. más 
adelante). El descubrimiento reciente de un nuevo péptido, angiotensina 
(1-12), como sustrato alternativo que se forma intracelularmente a partir 
del angiotensinógeno, por mecanismos no dependientes de renina, y que 
da lugar a angiotensina II y angiotensina (1-7), aumenta la complejidad de 
este sistema.
El SRA puede ser inhibido a distintos niveles. Los 3-bloqueantes 
reducen la liberación de renina, los lECA impiden la formación de 
angiotensina II y la inactivación de bradicinina, los ARA-II bloquean 
la acción de angiotensina II sobre el receptor AT, y los inhibidores 
de renina bloquean el sistema en su origen.
1. Inhibidores orales de renina
El aliskirén, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arte­
rial, inhibe con alta afinidad y especificidad la renina humana al 
fijarse a su lugar catalítico, bloqueando de esta forma el SRA en su 
punto de activación. Al contrario que lECA y ARA-II, que incremen­
tan la actividad plasmática de renina (APR), el aliskirén reduce la 
APR al inhibir directamente la capacidad de la renina para generar 
angiotensina I a partir del angiotensinógeno. Además, reduce la 
formación de angiotensina II formada por vías no dependientes de 
la EGA e inhibe la activación de la prorrenina.
Su dosificación es de 150-300 mg/día, con una biodisponibilidad oral menor 
del 3% y una t,^j plasmática de unas 24 h; los alimentos ricos en grasa dis­
minuyen su absorción oral. Sus concentraciones plasmáticas en equilibrio 
estacionario se alcanzan después de 5-8 días de tratamiento. Entre un 
47-51% está unido a las proteínas plasmáticas independientemente de su 
concentración. Ligeramente metabolizado (20%) a través del CYP3A4, se 
elimina fundamentalmente por vía biliar y heces.
Presenta buena tolerabilidad; los efectos adversos más comunes son 
diarrea, cefaleas, nasofaringitis, mareos, fatiga, hipotensión y trastornos 
gastrointestinales. Al igual que el resto de los fármacos que interfieren con 
el SRA, está contraindicado en el embarazo y en pacientes con estenosis 
bilateral de la arteria renal. Debe tenerse precaución en pacientes con ci­
rrosis biliar. Está contraindicada su asociación con inhibidores potentes de la 
glucoproteína-P por aumentar los niveles de aliskirén. El zumo de pomelo, 
al inhibir el CYP3A4, y los transportadores hepáticos (0ATP2B1 y OATPl A2) 
disminuyen los niveles de aliskirén. Finalmente, asociado a furosemida dis­
minuye significativamente las concentraciones de esta.
No se recomienda su uso en combinación con lECA o ARA-ll, porque au­
menta el riesgo de hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y alteraciones 
de la función renal, incluyendo insuficiencia renal, muy especialmente en 
pacientes diabéticos o con alteración de la función renal.
2. Inhibidores de la enzima de conversión 
de la angiotensina (lECA)
La EGA es una enzima no específica responsable del metabolismo 
de varios péptidos pequeños, incluida la conversión de angiotensi­
na I en II. Acorde con el radical que se fija al átomo de cinc de la 
molécula de EGA, los lEGA se clasifican en varios grupos: sulfhidrilo, 
carboxilo y fosforilo (v. caps. 22 y 36). A excepción del captopril y 
el lisinopril, la mayor parte (fig. 39-5) actúan como profármacos 
que precisan una transformación previa a nivel hepático. No existen
CHj
T
COOH
HSCHjC-C-N 
I II V 
M o
Captopril
NH;
I COOH 
COOH (CH,)4 
’ H ’ 
 C H jC H iC —N -C —C -N
: ; II ^ 
H H O
Liainophl
CHtCH:
COOCiH}, 
’ H H
B«na2»príl
COONa
O
II /
CH^HjCHjCH^—CHr-C-N 
I II
O O
I
CHjCH,COOCHCH(CH»)j
Fosinopril
,CHjCHr-C
coq^H jj 
* H
N----
H
COOH
CH,
T / —
-C -C -N
: " v _
H o
Enalapril
n-butilo
Lottortán
Figura 39-5 Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina 
(lECA) y antagonistas de los receptores AT de la angiotensina II (ARA-ll).
diferencias significativas entre ellos en cuanto a su eficacia clínica, 
si bien las hay de tipo farmacocinético.
Inicialmente reducen la formación de angiotensina II, pero, con 
el tiempo, las concentraciones del péptido se incrementan, debido, 
probablemente, a su síntesis a partir de vías no dependientes de la 
EGA (cimasa), por lo que la persistencia de su efecto hipotensordebe explicarse por otros mecanismos.
La ECA es la misma enzima que degrada la bradicinina, por lo que, al 
inhibirla, se incrementan las concentraciones de este péptido vasodilatador, 
que, a su vez, aumenta la formación de NO, factor hiperpolarizante derivado 
del endotelio, y de prostaglandinas vasodilatadoras (los AINE disminuyen el 
efecto hipotensor de los lECA). Asimismo, la tos que a veces aparece en 
el tratamiento con lECA, y que obliga a suspender su uso, es atribuida al exce­
so de bradicinina y sustancia P Además, los lECA elevan las concentraciones
639
Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
de angiotensina (1-7) por dos mecanismos: a) inhibir su degradación por 
la ECA, y b) aumentar las concentraciones de angiotensina I (v. fig. 39-4).
Los lECA disminuyen la resistencia vascular periférica total que no se 
acompaña de taquicardia refleja, debido, al parecer, a un efecto sobre baro- 
rreceptores, estimulación vagal y/o disminución de la actividad simpática. 
Reducen las concentraciones plasmáticas de adrenalina, noradrenalina y 
vasopresina. Puede aparecer una hipotensión brusca con la primera dosis en 
sujetos con elevada actividad de renina plasmática, principalmente si tienen 
depleción de volumen por restricción de sodio o tratados con diuréticos. 
Las personas de raza negra, que suelen presentar concentraciones bajas de 
renina, así como los ancianos, responden peor a los lECA que los pacientes 
de raza blanca y los jóvenes.
Incrementan el flujo sanguíneo renal que promueve la excreción 
de sodio y agua. Sin embargo, la velocidad de filtración glomerular 
no se modiñca o desciende ligeramente y así disminuye la fracción 
de filtración. Esto se debe a una mayor dilatación de la arteriola 
eferente sobre la aferente, que conduce a una reducción de la presión 
hidrostática en el capilar del glomérulo. Frenan la progresión de 
microalbuminuria hacia una manifiesta proteinuria, previniendo 
el desarrollo de nefropatía, atenuando la progresión a insuficiencia 
renal en pacientes con nefropatías y retrasando la progresión a una 
nefiropatía en pacientes diabéticos dependientes de insulina. Junto 
con los ARA-II, son los hipotensores que han demostrado mayor 
eficacia en la prevención de la nefropatía diabética. La mejoría 
hemodinámica favorece la reversión de la hipertrofia tanto en el 
corazón como en los vasos. Por ello, la disminución de la presión 
arterial por los lECA se realiza de una forma que tiende a proteger 
la función de dos órganos vitales: el corazón y los riñones.
La aparición de hiperpotasemia no es frecuente en pacientes con 
una función renal normal. Esta es más común en personas con insu­
ficiencia renal, diabéticas o en los pacientes tratados con diuréticos 
ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina o AINE.
La dosificación se resume en la tabla 39-2. La adición de un 
diurético a dosis bajas (6,25 mg de hidrocloroüazida) aumenta su 
eficacia mucho más que el incremento de las dosis del lECA. Su aso­
ciación a bloqueadores de los canales de calcio tiene también efectos 
hipotensores aditivos y, por su acción venodilatadora, reduce el 
edema maleolar que estos provocan. Se ha demostrado que, cuando 
coexisten otras patologías, como insuficiencia cardíaca (v. cap. 36), 
diabetes (v. cap. 54) o un riesgo elevado de enfermedad cardiovas­
cular, los lECA se muestran superiores a otros antihipertensores.
Están contraindicados en pacientes con estenosis de la arteria 
renal, ya sea bilateral o de riñón único, en el embarazo o con ante­
cedentes de edema angioneurótico. Si el angioedema es producido 
por lECA no se deben utilizar y, si se cambiara a un ARA-II, al no 
excluir la recurrencia del cuadro, se hará con extrema precaución. 
Hay que suspender su administración si las concentraciones de 
K* > 6 mmol/L o la creatinina aumenta más del 50% o por encima 
de 256 mmol/L. La mejor forma de solucionar la tos que en algunos 
sujetos (5-10%) producen los lECA es cambiarlos por un ARA-II. 
Los antiácidos reducen su biodisponibilidad.
3. Antagonistas de los receptores AT̂ 
de la angiotensina II
El losartán fue el primer ARA-II clínicamente útil. Posteriormente 
fue sintetizado el resto de los sartanes, y algunos de ellos son profár­
macos (candesartán dlexetilo y olmesartán medoxomilo). Difieren 
en varios aspectos: a) cararterísticas farmacodnéticas; b) tipo de an­
tagonismo (competitivo o insuperable); c) afinidad relativa por el re­
ceptor AT,, y dj velocidad de disociación del receptor. Estas distintas 
propiedades farmacológicas pueden tener importancia clínica en re­
lación con su duración de acción. Teniendo en cuenta las diferencias
farmacodinámicas sobre el tipo de bloqueo del receptor AT,, 
sus propiedades farmacológicas independientes del bloqueo 
ATj y las distintas características farmacodnéticas, parece que no se 
puede hablar de un efecto de clase y que, posiblemente, estemos 
ante fármacos con propiedades distintas.
La angiotensina II ejerce sus efectos biológicos al unirse con alta afinidad 
a dos subtipos de receptores distintos AT, y AT̂ . La mayoría de los efectos 
de la angiotensina II se deben a la activación de receptores AT,. No está 
aún clara la importancia funcional de los receptores AT̂ , pues se expresan a 
menudo en concentraciones muy bajas en el sistema cardiovascular. Existe, al 
parecer, un complejo mecanismo regulatorio cruzado entre ambos subtipos 
de receptores que sugiere que el receptor AT, pudiera controlar la expresión 
del receptor AT̂ . Así, el receptor AT̂ se expresó en la pared vascular de las 
arterias de resistencia periférica de pacientes diabéticos hipertensos solo en 
presencia de bloqueo del receptor AT, con ARA-ll. Finalmente, el estímulo 
de receptores AT̂ contrarresta la mayoría de los efectos que la angiotensi­
na II tiene al activar los receptores AT, al producir efectos vasodilatadores, 
dependientes de NO, antiproliferativos y antiapoptósicos. Los ARA II son blo­
queantes selectivos del receptor AT, e incrementan, al suprimir el feedback 
negativo de la secreción de renina, la formación de angiotensina 1 y II, lo que 
provoca que: a) la angiotensina II active los receptores AT̂ , y ¿9 aumente la 
formación de angiotensina (1-7) directamente a partir de la angiotensina II 
por la ECA, e indirectamente al aumentar la actividad de la ECA2 utilizando los 
otros sistemas enzimáticos formadores de angiotensina (1-7) (v. fig. 39-4).
Los ARA-II disminuyen las resistencias vasculares periféricas y la 
presión arterial, alcanzando valores estables al cabo de 4-6 sema­
nas. El efecto hipotensor no se acompaña de taquicardia refleja, 
no aparece tolerancia en tratamientos crónicos y no se produce 
hipertensión de rebote tras la suspensión brusca del tratamiento. 
Se ha descrito un efecto renoprotector en pacientes con nefropatía 
diabética tipo 2. Puede aparecer hipotensión brusca en pacientes 
cuya presión arterial dependa en exceso de la angiotensina II, por 
lo que en ellos se empezará con dosis bajas. La incidencia de hi­
perpotasemia aumenta si los ARA-II se asodan a lECA, diuréticos 
ahorradores de K*, suplementos de K* o fármacos que liberen este 
catión (heparina). Por el contrario, la asodadón de ARA-II a tiazidas 
o diuréticos de asa, además de potendar el efecto hipotensor de cada 
fármaco por separado, contrarresta la hipopotasemia tiazídica. Los 
AINE puedan inhibir las acdones vasodilatadoras y natriuréticas 
de los ARA-II.
Son fármacos muy bien tolerados y, a diferencia de los lECA, la 
aparición de tos y angioedema es mucho menos frecuente. Están 
contraindicados en el embarazo, así como en la estenosis de la 
arteria renal, ya sea bilateral o de riñón único. La dosificadón está 
expuesta en la tabla 39-2.
D. Bloqueantes ^-adrenérgicos
Los p-bloqueantes, analizados en el capítulo 17, apartado II mues­
tran diversos perfiles farmacológicos que se traducen en diferentes 
propiedades hemodinámicas, vasculares y metabólicas. Disminuyen 
la fuerza contráctil del miocardio y la frecuendacardíaca, por lo que, 
inidalmente, reducen el gasto cardíaco. Esto provoca un mecanismo 
reflejo, mediado por barorreceptores, que incrementa la resistencia 
periférica para mantener la presión arterial a través del bloqueo de 
los receptores vasodilatadores y la activación del simpático que 
estimula los receptores a^-adrenérgicos vasoconstrictores, a pesar 
de lo cual la presión arterial desdende. Estos cambios inidales son 
más evidentes con los p-bloqueantes desprovistos de actividad 
simpaticomimética intrínseca (ISA). Sin embargo, cuando la admi- 
nistradón se prolonga, la resistencia periférica total se normaliza e 
induso disminuye en pacientes hipertensos, persistiendo la acdón 
hipotensora y bradicardizante.
640
Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
En la acción hipotensora partídpan varios componentes. El efecto 
cardíaco |3-bloqueante propiamente dicho parece ser el de mayor 
relevancia. Pero a ello, se suman la actividad hiporreninémica, los 
cambios de la sensibilidad del barorreceptor, el aumento de la bio- 
síntesis de prostaddina y los efectos sobre el sistema nervioso central 
(SNC), en donde se atenúa la activadón adrenérgica, en espedal para 
los preparados más liposolubles, como el propranolol. No obstante 
el hecho de que la eficada antihipertensora es compartida por todos 
los p-bloqueantes, independientemente del grado de presentación 
de otras propiedades (liposolubilidad, estabilizadoras de membrana, 
ISA y vasodilatadoras), es el bloqueo de los receptores (5̂ a nivel 
cardiovascular, unido al bloqueo de los p^-adrenoceptores presináp- 
tícos, con la consiguiente disminución de las resistendas periféricas, 
la explicadón más plausible de su acdón antihipertensora. Las dife- 
rendas mencionadas probablemente influyen en la farmacodnética 
dínica y el espectro de efectos adversos de los fármacos.
La mayoría de los efectos adversos son consecuenda del bloqueo 
de los receptores 3, y están descritos en el capítulo 17. En el SNC, los 
P-bloqueantes ejercen varios efectos caracterizados portrastomos del 
sueño (pesadillas, insomnio) y tendenda depresiva. Sin embargo, 
no existe una correladón dara entre las características lipofilicas y la 
inddenda de estos efectos adversos. La suspensión brusca de algunos 
P-bloqueantes puede produdr un síndrome de abstinenda proba­
blemente debido a un estado de hipersensibilidad por aumento del 
número de receptores p-adrenérgicos, lo cual puede dar lugar a la 
aparidón de angina en padentes con insufidenda coronaria; por eso, 
ha de suspenderse la administradón de estos fármacos poco a poco, 
disminuyendo la dosis en un espado de tiempo entre 10 y 14 días.
Potencian los efectos hipotensores de los vasodilatadores, blo- 
queadores de los canales de calcio, diuréticos y a-bloqueantes, 
pudiendo asodarse con ellos. Pero la asociadón con verapamilo o 
diltiazem aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia y bloqueo 
auriculoventricular. La asodadón con fenilpropanolamina, seudoe- 
fedrina, efedrina y adrenalina puede causar elevadón de la presión 
arterial debido a la vasoconstricción mediada por la activación de 
receptores o inducida por estos agentes. Asimismo, los AINE pueden 
minimizar el efecto antihipertensor de algunos p-bloqueantes; tal 
efecto puede deberse a la inhibición de la síntesis vascular de pros­
taddina y también a la retención de Na*.
Estos fármacos deben utilizarse con precaudón en padentes con hi- 
perreactividad bronquial, diabetes mellitus y daudicadón intermiten­
te. Están contraindicados en padentes con bradicardia grave, bloqueo 
auriculoventricular de segundo o tercer grado, y, especialmente los 
no cardioselecüvos, en el asma o broncoespasmo moderado a grave.
La primacía de los p-bloqueantes como fármacos de primera línea en el 
tratamiento de la hipertensión se ha cuestionado debido a dos hechos:
a) los p-bloqueantes tradicionales, en especial el atenolol, son menos efectivos 
para reducir las complicaciones cardiovasculares y la incidencia de accidentes 
cerebrovasculares que otros hipotensores, especialmente en ancianos, y
b) existen datos que sugieren que algunos p-bloqueantes podrían tener 
menor efecto sobre la presión aórtica central que otra clase de agentes 
hipotensores. Sin embargo, son fármacos de elección en pacientes hiper- 
tensos con enfermedades concomitantes tales como infarto de miocardio, 
insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda con fallo 
cardíaco, cardiopatía isquémica, arritmias, disección aórtica, migraña, hiper- 
tiroidismo y circulación hipercinética (taquicardia, palpitaciones, ansiedad). 
Véase la dosificación en la tabla 39-2.
E. Antagonistas de receptores a., y p
El labetalol, forma racémica de cuatro estereoisómeros, posee actividad anta­
gonista adrenérgica p,, p ̂y a,, y actividad p^-agonista parcial e inhibición de la 
recaptación de noradrenalina (v. fig. 39-6). Por su capacidad para bloquear los
a,-adrenoceptores, disminuye las resistencias vasculares sin reducción 
del gasto cardíaco. La ausencia de taquicardia refleja es consecuencia del 
bloqueo p. El efecto adverso más importante es la hepatotoxicidad. La 
actividad hipotensora es intensa y rápida, pero se acompafla de hipotensión 
ortostática, en particular al inicio del tratamiento. Por ello, su interés queda 
restringido a las urgencias y emergencias hipertensoras.
El carvedilol posee una potencia antagonista de receptores a, y p en 
proporción 1:10. Posee también actividad antioxidante que repercute en 
sus efectos cardioprotectores. Reduce la mortalidad en pacientes con dis­
función sistólica e insuficiencia cardíaca cuando se utiliza como tratamiento 
coadyuvante con diuréticos e lECA. Además de su efecto a-bloqueante débil, 
produce vasodilatación, porque incrementa la síntesis de NO endógeno. 
A diferencia de los p-bloqueantes tradicionales, no tiene efecto sobre la 
sensibilidad a la insulina ni sobre el perfil lipídico.
El nebivolol es un antagonista selectivo de los receptores p, con una 
propiedad adicional vasodilatadora por un mecanismo dependiente del 
endotelio. La elevada selectividad de este fármaco explica también el mínimo 
efecto que causa sobre la reactividad respiratoria en pacientes asmáticos 
y la ausencia de efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Es altamente 
efectivo y seguro como antihipertensor cuando se utiliza en monoterapia 
o en asociación. Además, ha mostrado ser muy beneficioso en el paciente 
con insuficiencia cardíaca, por lo que puede ser un tratamiento alternativo 
viable en la hipertensión con insuficiencia cardíaca.
F. Bloqueadores de los canales de calcio
Estos fármacos modulan distintas fundones dependientes del caldo 
en el músculo liso vascular, miocitos cardíacos y tejido de conduc­
ción en el corazón (v. cap. 37). Los prototipos son el nifedipino, 
el diltiazem y el verapamilo. Todos comparten la capacidad de 
inhibir la entrada de Ca^* a través de canales sensibles al voltaje 
tipo L, pero existen diferencias significativas entre ellos en cuanto 
al lugar de unión y estructura, que en parte son responsables de 
sus diferentes efectos clínicos en relación con el dromotropismo, 
el inotropismo negativo y la selectividad vascular. La relación entre 
selectividad vascular e inotropismo negativo se estima es de 1 0 :1 
para nifedipino, y quizá de 1 .0 0 0 :1 para algunas dihidropiridinas 
de segunda generación, en comparadón con la reladón 1 : 1 para el 
diltiazem y el verapamilo. Así, a dosis dínicas, las dihidropiridinas 
apenas presentan efectos inotropos negativos, mientras que sí apa­
recen con diltiazem y verapamilo.
Su efecto hipotensor se debe a su capaddad relajante del músculo 
liso arteriolar y a la disminución de la resistenda vascular periférica. 
Los más usados como hipotensores son las dihidropiridinas de 
segunda generadón, como amlodipino, felodipino y nicardipino, y 
los preparados de liberadón mantenida de diltiazem y verapamilo. 
Aumentanel aporte miocárdico de oxígeno por dilatadón coronaria 
y prevendón de la constricción, y por reducir la demandas mio- 
cárdicas de oxígeno al disminuir la presión sistólica (v. cap. 40). 
Muestran mayor efecto hipotensor en andanos y mayor protección 
frente a acddentes cerebrovasculares. Por el contrario, se observa 
mayor inddenda de insufidenda cardíaca en hipertensos tratados 
con estos fármacos. En los pacientes de raza negra se obtiene una 
respuesta hipotensora equiparable a la de los diuréticos, y mejor 
que la observada con lECA ARA-II o p-bloqueantes. La asodadón 
a un diurético muestra efectos hipotensores aditivos.
Los efectos adversos e interacciones son analizados en el capítu­
lo 37. La hipotensión puede ser pronundada con preparadones de 
dihidropiridinas de liberadón inmediata, y provocar una isquemia 
coronaria por la taquicardia refleja y el incremento de las demandas 
miocárdicas de oxígeno. Esta hipotensión se acentúa si las dihidro­
piridinas se administran a pacientes que están siendo tratados con 
P-bloqueantes. Los cambios rápidos y pronundados de la presión 
arterial no suelen ser produddos por los preparados de liberación 
lenta o las dihidropiridinas de larga duración. Los efectos adversos
641
Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
espedficos de las no dihidropiridinas se relacionan con el bloqueo 
de los canales de Ca^* en los nodos senoauricular y auriculoven- 
tricular, y con el inotropismo negativo. Tales efectos bradiarrítmicos 
se potencian si se asocian a (3-bloqueantes, digoxina, amiodarona y 
otros fármacos que disminuyen la frecuencia cardíaca o afectan la 
función del nodo senoauricular. Inhiben el CYP3A, incrementando 
las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Su eficacia hace que 
se recomienden como tratamiento inicial en pacientes con hiper­
tensión sistólica aislada, ancianos y, especialmente, para reducir la 
incidencia de derrame cerebral.
G. Bloqueantes ot-adrenérgicos
Sus principales características farmacológicas se han descrito en el 
capítulo 17. El más empleado en la actualidad para el tratamiento 
de la hipertensión arterial es la doxazosina, y en menor grado la 
prazosina, y la terazosina. La terazosina y la doxazosina tienen una 
t ,̂ 2 más larga y su efecto puede durar 18 y 36 h, respectivamente, 
lo que permite una dosis única diaria. Puesto que los receptores 
«j-adrenérgicos son los encargados del mantenimiento del tono vas­
cular a través de la contracción del músculo liso de arteriolas y venas, 
su bloqueo produce vasodilatación tanto de los vasos de resistencia 
como de las venas, provocando la disminución de las resistencias 
periféricas y la hipotensión. En muchos pacientes aparece retención 
de Na* y agua, por lo que es aconsejable la asociación de un diuréti­
co. Los ttj-bloqueantes parecen inducir efectos favorables sobre los 
lípidos plasmáticos y las lipoproteínas: reducen las concentraciones 
plasmáticas de triglicéridos, así como el colesterol total, las LDL y 
las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), e incrementan los 
valores de las HDL. Asimismo, mejoran la tolerancia a la glucosa y la 
resistencia a la insulina. Tras el tratamiento prolongado disminuyen 
la masa ventricular izquierda en pacientes con hipertensión e hiper­
trofia ventricular izquierda.
El efecto adverso más común de los -bloqueantes es la aparición 
de una acentuada hipotensión, en particular de índole postural, que 
aparece, por lo general, con la primera dosis, con cefalea, mareo y 
síncope. El paciente anciano tratado con otros antihipertensores, 
diuréticos o bloqueadores de los canales de calcio, o con cierto 
grado de depleción de volumen, es más susceptible a presentar 
este cuadro. Se puede prevenir iniciando el tratamiento con dosis 
mínimas, 1 mg por vía oral, a la hora de acostarse, e incrementar 
gradualmente la dosis cada 2 semanas en función de la respuesta. 
No es probable que dosis superiores a los 20 mg/día mejoren una 
respuesta no obtenida previamente. Producen, además, congestión 
nasal, cefalea, debilidad y somnolencia. La doxazosina incrementa 
la frecuencia cardíaca, y su uso en monoterapia incrementa el riesgo 
de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes hipertensos con 
o sin diabetes
Los ttj-bloqueantes se utilizan en el tratamiento de la hiper­
tensión arterial leve o moderada y principalmente asociados a 
diuréticos, p-bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y 
otros hipotensores.
H. Hipotensores de acción central
La utilización desde hace años de fármacos antihipertensores, 
como la ct-metildopa y la clonidina, permitió profúndizar en el 
conocimiento sobre cómo el SNC interviene en la regulación de 
la presión arterial. Las fibras del tracto solitario y el núcleo res­
pectivo constituyen la vía aferente que recoge señales desde los 
barorreceptores periféricos del seno carotídeo y cayado de la aorta. 
Las áreas bulbares presoras y depresoras integran estas aferencias y 
corrigen, vía autonómica, la modificación inicial. Los mecanismos
neuroquímicos implicados son predominantemente de naturaleza 
adrenérgica. La ct-metildopa y la clonidina, entre otros, modifican la 
transmisión adrenérgica a nivel central. Aunque su interés clínico ha 
disminuido ante la eficacia y tolerabilidad de los fármacos anterior­
mente descritos, sirven como fármacos de segunda o tercera línea, 
en determinadas situaciones infrecuentes, o en terapia combinada.
Nuevos fármacos activos a nivel central son los agonistas imida- 
zólicos moxonidina y rilmenidina, que actúan como agonistas de 
los receptores imidazólicos I, causan inhibición simpática central 
comparable a la de los agonistas centrales, y su perfil hemodi- 
námico es similar al de la clonidina y análogos, si bien por su baja 
afinidad por los centrales presentan un perfil menor de efectos 
adversos más favorable.
La clonidina es un derivado imidazólico cuyos efectos hipotensores se deben 
a la activación de los a^^-adrenoceptores en el tronco cerebral, determinando 
una disnninudón de las descargas pre- y posganglionares en el sistema nora- 
drenérgico, lo que origina hipotensión, bradicardia y disminución del gasto 
cardíaco. Parte de sus acciones son mediadas por receptores imidazólicos 
del tipo l| en el tronco cerebral, por los cuales la clonidina presenta afinidad. 
La activación de estos receptores I, provoca también la inhibición del tono 
simpático periférico. Así, la clonidina se considera un agonista mixto que es­
timula ambos tipos de receptores, e I,. Adicionalmente, la activación de 
los receptores a^-presinápticos inhibe la liberación de noradrenalina de los 
nervios simpáticos posganglionares. Así pues, los a^-agonistas disminuyen 
la presión arterial mediante un efecto sobre el gasto cardíaco y sobre la 
resistencia periférica. Otros agonistas a^’Presinápticos son el guanabenz y 
la guanfacina, no disponibles en España.
Debido a la propia naturaleza de sus efectos, tiende a producir hipotensión 
ortostática de escasa relevancia clínica, excepto en situaciones de hipovo- 
lemia. La disminución del tono simpático cardíaco reduce la contractilidad 
del miocardio y la frecuencia cardíaca; este hecho podría precipitar una 
insuficiencia cardíaca en pacientes susceptibles.
Con elevada frecuencia produce xerostomía, que suele ir acompañada 
de sequedad de ojos y tumefacción y dolor de las glándulas parótidas, 
sequedad de mucosas y reacciones adversas de naturaleza central, sedación 
y especialmente somnolencia, así como disfunción sexual, impotencia, tras­
tornos del sueño y tendencia a la depresión. Se desarrolla cierta tolerancia 
a estos efectos centrales. La clonidina puede desencadenar un síndrome 
de abstinencia tras la suspensión del tratamiento, sobre todo si se han 
utilizado dosis elevadas (superiores a 0,3 mg/día). El síndrome se caracteriza 
por sudoración, taquicardia, palidez, cefaleas y dolor abdominal, y puede 
acompañarse, de entrada, por un incremento tensional señalado.
Dentro de los esquemas terapéuticos actualesde la hipertensión arterial, 
su uso está prácticamente descartado. Puede utilizarse para el diagnóstico 
de un feocromocitoma en un paciente con hipertensión. La clonidina y la 
guanfacina pueden ser útiles también en el síndrome de hiperactividad con 
déficit de atención, si cursa con marcada hiperactividad e impulsividad 
(v. cap. 34, II, 5).
La tt-metildopa, un análogo de la dihidroxifenilalanina (DOPA) (fig. 39-6), 
estimula los a^-adrenoceptores centrales, previa transformación en a-me- 
tildopamina y a-metilnoradrenalina, sustancia que actúa como falso neuro- 
transmisor a^-agonista en el área ventrolateral rostral del bulbo, provocando 
así una acción hipotensora. Esta acción se debe principalmente a la dis­
minución de resistencias periféricas, con poca repercusión sobre el gasto o 
de la frecuencia cardíaca. El efecto tiene una duración prolongada de hasta 
24 h, tras un efecto máximo entre 6 y 8 h, a pesar de que su absorción oral 
es rápida y su semivida es corta. Puede producir retención de sal y agua, por
lo que es necesario asociarla a diuréticos. Se emplea en el tratamiento de la 
hipertensión de la embarazada y como hipotensor de reserva para formas 
resistentes a otras opciones mejor toleradas, a dosis de 0,5-1 g repartido 
en dos tomas diarias, hasta un máximo de 2 g/día.
La acción a^-adrenérgica central provoca sedación, somnolencia, torpeza 
mental y tendencia depresiva. Se ha descrito disminución de la libido, parkinso­
nismo, ginecomastia y galactorrea. Puede aparecer sequedad de boca, cefaleas 
y mareos. Otras reacciones adversas no relacionadas con su acción principal 
son la hepatitis, habitualmente reversible, anemia hemolítica y, con menor 
frecuencia, leucopenias, trombocitopenias, síndrome lupoide y pancreatitis.
642
Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
HO C H j
I
C H j—C —COOH
I
NH]
o-maUdopa
c
ci
ci
Clontdirui
 C H j N H - C
NH
//
Figura 39-6 Estructura química de diversos 
fármacos antihipertensores.
NH;
GuMi«lkJlno
I '"o
NH,
MnoxidM
CNCNI
N C -F e -C N
/ \
ON CN
2Na‘
NitropruMato «ódlco
O
H
C-NM̂
O O
"TgCX,
DtazóxkSo
RflrTwnkttrui
HN — NHí
H id ralu iiH i
La moxonidina y la rilmenidina (esta última no disponible en España) 
son antihipertensores de acción central por su acción agonista sobre re­
ceptores imidazólicos (v. fig. 39-6). Existen tres subtipos de receptores de 
esta clase con una distribución diferenciada. Los I, quedan restringidos al 
área ventrolateral rostral, concretamente al área C1 del núcleo reticular, 
hipocampo, hipotálamo y cuerpo estriado, lugar donde los receptores 
son menos abundantes. La activación de estos receptores se correlaciona 
con el efecto hipotensor de estos fármacos. La moxonidina presenta una afi­
nidad tres veces mayor por estos receptores que la rilmenidina, y una afinidad 
por los receptores I, 40 veces mayor que por los por lo que tiene menos 
reacciones adversas que la clonidina. Los receptores imidazólicos I, se 
localizan también en los túbulos renales. Ambos sitios podrían contribuir a 
las acciones antihipertensoras y natriuréticas de las imidazolinas. Junto con 
la acción antihipertensora y sin que modifiquen el gasto cardíaco, revierten 
parcialmente la hipertrofia ventricular izquierda.
Tras un tratamiento prolongado, reducen las concentraciones de triglicé- 
ridos y colesterol LDL o, en algunos casos, de colesterol total, en pacientes 
con hiperiipidemia, y la rilmenidina incrementa los valores de colesterol 
HDL Reducen la resistencia a la insulina, mejoran la tolerancia a la glucosa y 
facilitan la secreción de insulina, en especial en sujetos obesos o en pacientes 
que presentan resistencia a la insulina, por lo que se utilizan en pacientes con 
síndrome metabólico.
La dosis de moxonidina es de 0,2 a 0,4 mg/día. Se absorbe bien por vía 
oral, con una t,^j de 2 h. La eliminación es prácticamente total por vía renal, 
sin modificar el 50%, por lo que la farmacocinética se altera profundamente 
en caso de insuficiencia renal.
No produce hipotensión ortostática ni síndrome de abstinencia de tipo 
clonidina; el perfil de efectos adversos es similar al de los otros hipotensores
centrales, pero con menor frecuencia e intensidad. Los efectos más frecuen­
tes son sequedad de boca, para la que se desarrolla tolerancia, cansancio, 
inquietud y cefalea.
I. Vasodilatadores periféricos
1. Hidralazina
Es un derivado ftalazínico (v. fig. 39-6) que produce relajación del músculo 
arteriolar con escasa actividad sobre el territorio venoso. Interfiere en la 
acción de IP3 sobre la liberación de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico. 
Incrementa la frecuencia y el gasto cardíaco por aumento de la descarga 
simpática mediada por barorreceptores, y por estimulación directa cardíaca. 
El descenso de la presión arterial y la hiperactividad simpática favorecen la 
liberación de renina y la retención de sodio, contrarrestando aún más los 
efectos vasodilatadores. Por ello, se debe asociar siempre a un diurético y 
un p-bloqueante.
Su biodisponibilidad es escasa por el efecto primer paso (el 16% en 
acetiladores rápidos y el 35% en acetiladores lentos). Si bien sufre una 
importante acetilación hepática con repercusión en las concentraciones plas­
máticas, dependiendo del fenotipo acetilador lento o rápido, en la práctica 
otras vías metabólicas también deben ser importantes para la eliminación, 
ya que el aclaramiento plasmático no difiere notablemente entre ambos 
grupos de pacientes. Su t,^j es de 1-2 h, pero sus efectos vasodilatadores 
persisten durante 6-8 h.
Provoca tres tipos de reacciones adversas debidas a la activación simpática 
refleja, la reacción tipo lupus y los trastornos inespecíficos. La taquicardia.
643
Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
cefaleas y rubefacción se pueden prevenir con antiadrenérgicos. Hay que 
tener precaución al administrarla a pacientes con isquemia coronaria y debe 
evitarse en sujetos con aneurisma disecante de aorta o hemorragia cerebral 
reciente a la vista del incremento del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo 
cerebral. El síndrome tipo lupus suele aparecer tras tratamiento crónico, y su 
incidencia guarda relación con la dosis, el género, el fenotipo acetilador y la 
raza. Cursa con artralgias, fiebre, artritis y esplenomegalia. Finalmente, puede 
producir anorexia, náuseas, vómitos y diarrea, y con menor frecuencia una 
polineuropatía, que se corrige con la administración de piridoxina. Asimismo, 
se han descrito hepatopatías y discrasias hemáticas.
Puede ser útil en algunos sujetos con hipertensión grave y en el trata­
miento de las emergencias hipertensoras en embarazadas. La dosis oral es 
de 25 a 100 mg dos veces al día, con un máximo de 200 mg dos veces al 
día para reducir la probabilidad del síndrome tipo lupus.
2. Nitroprusiato
Es el vasodilatador arteriovenoso más rápido y eficaz que existe. Actúa 
relajando intensamente la fibra muscular de los vasos tanto de resistencia 
como de capacitancia. En la propia célula genera óxido nítrico (NO), cuyo 
papel vasodilatador está mediado por CMPc (v. cap. 36).
Por su potente acción venodilatadora, disminuye las presiones capilar 
pulmonar y telediastólica del ventrículo izquierdo, mejorando los signos de 
congestión pulmonar; por su potente acción vasodilatadora arteriolar, dis­
minuye las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, aunque 
apenas modifica la frecuencia cardíaca. A nivel coronario, además de los 
vasos epicárdicos, dilata los vasos pequeños de resistencia, por lo que puede 
dar lugar a «robo» coronario. No obstante, es útil en la insuficiencia cardíaca 
del infarto agudo de miocardio con hipertensión (v. cap. 36, apartado I, D, 1).
Se administra en goteo intravenoso continuo. Su acción comienza al 
cabo de 1-2 min, persistiendo durante solo 3-5 min, ya que el fármaco es 
captado rápidamente por los eritrocitos, donde interactúa con grupos -SH 
y se convierte en iones cianuro. Estees reducido por la rodanasa hepática a 
tiocianato, que se elimina lentamente por vía renal. La acumulación de este, 
en infusiones prolongadas, provoca un síndrome psicoorgánico.
Los efectos tóxicos a corto plazo se deben a una vasodilatación excesiva 
y, consecuentemente, hipotensión intensa. Con menor frecuencia, pueden ser 
consecuencias de la conversión del nitroprusiato en cianuro y tiocianato. La 
acumulación tóxica del primero ocasiona mareos, acidosis metabólica y arrit­
mias. La acumulación de tiocianato puede producir anorexia, náuseas, fatiga, 
desorientación y psicosis tóxica. Las concentraciones excesivas de tiocianato 
pueden ocasionar también hipotiroidismo, ya que este inhibe la captación 
de yodo por el tiroides. El nitroprusiato agrava la hipoxemia arterial en sujetos 
con enfermedad pulmonar obstructiva al inhibir la vasoconstricción pulmonar 
hipóxica y producir un desacoplamiento entre la ventilación y la perfusión.
Por su potente y rápida acción vasodilatadora, es el fármaco de elección en 
el tratamiento de las emergencias hipertensoras (accidente cerebrovascular, 
encefalopatía hipertensora), en los pacientes con aneurisma disecante de 
la aorta (asociado a un p-bloqueante para reducir la frecuencia y velocidad de la 
contracción cardíaca) y para producir hipotensión controlada durante la cirugía.
Se recomienda, al igual que ocurre con los otros vasodilatadores «directos», 
la asociación con diuréticos con el fin de prevenir la sobrecarga de fluidos y 
asegurar, de ese modo, la continuidad de la respuesta hipotensora. Se trata 
de un medicamento para empleo en unidades de cuidados intensivos. La 
velocidad de infusión inicial es de 0,25 a 1 ixg/kg/min en solución de dex- 
trosa al 5% y protegida de la luz, aumentándose a intervalos de 5 min hasta 
alcanzar unos valores de presión capilar pulmonar que vayan acompañados 
del máximo incremento del volumen minuto sin producir hipotensión arterial.
3. Minoxidilo
El minoxidilo (v. fig. 39-6) ejerce una potente acción hipotensora, eficaz 
frente a formas graves o resistentes de hipertensión arterial, por lo que 
es una alternativa a la nefrectomía bilateral —hipertensiones malignas— y 
en hipertensiones refractarias a las dosis máximas de combinaciones de 
fármacos estándar.
Actúa por un metabolito activo —minoxidilo-N-O-sulfato— sobre los canales 
de K* dependientes de ATP que pueden ser responsables del mantenimiento 
del tono vascular durante los episodios de isquemia y en otros estados fisio-
patológicos con concentración reducida de ATP intracelular. Constituyen un 
nexo entre el metabolismo energético celular y el tono contráctil. La apertura 
de estos canales provoca hiperpolarización con relajación de la fibra vascular 
arteriolar, disminución de las resistencias periféricas, hipotensión potente y 
duradera, taquicardia y aumento del gasto cardíaco. No actúa sobre los vasos 
de capacitancia. Incrementa el flujo sanguíneo en piel, músculo estriado, tubo 
digestivo y corazón. El incremento del flujo sanguíneo cardíaco da lugar a un 
aumento reflejo de la contractilidad y gasto cardíaco.
Es absorbido por vía oral, biotransformado en el hígado y aproximadamen­
te un 20% de la dosis administrada se excreta por vía renal sin transformar. 
La t,^ plasmática es de aproximadamente 3-4 h, pero su efecto se prolonga 
durante 1-2 días, debido a que se acumula en el músculo liso vascular.
Produce retención hídrica con edemas ocasionalmente refracta­
rios, efusiones pericárdicas (el 3% de los pacientes), angina, anoma­
lías electrocardiográficas e hipertricosis sin anomalías endocrinológicas 
(v. cap. 72). Está contraindicado en las mujeres embarazadas y en los pacien­
tes con arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca o valvulopati'as. Es excretado 
en la leche materna.
Se reserva su utilización para el tratamiento de la hipertensión grave 
que no mejora con otros antihipertensores, en particular en varones con 
insuficiencia renal. La dosis media es de 10 a 40 mg/día y, en caso de 
utilizarse, debe ser asociado a diuréticos y/o p-bloqueantes.
4. Diazóxido
Es una tiazida (v. fig. 39-6) sin acción diurética, probablemente debido a 
la carencia del grupo sulfonamídico. Descartada pronto para uso como 
antihipertensor de uso crónico, se ha empleado, hasta la introducción del 
nitroprusiato, como fármaco de elección en las emergencias hipertensoras 
en administración intravenosa.
El mecanismo de acción es similar al del minoxidilo, con efectos exclusi­
vamente arteriolares. También incrementa la frecuencia y el gasto cardíacos. 
La intensidad de la respuesta es difícilmente previsible y de duración muy 
variable, entre 4 y 20 h. Se administra a dosis de 1 a 3 mg/kg, habitual­
mente hasta un máximo de 150 mg en administración única. También se 
puede administrar en infusión lenta (15-30 mg/min hasta 20 o 30 min). 
Es recomendable la administración conjunta con furosemida para prevenir 
la sobrecarga hídrica y evitar la expansión de volumen. La extravasación 
produce intenso dolor local.
Las reacciones adversas más características, independientes de su propio 
efecto hipotensor, son los trastomos gastrointestinales, cefalea, rubefacción, 
hiperglucemia, así como reacciones de hipersensibilidad.
J. Consideraciones finales
El objetivo terapéutico es lograr valores de <140/90 mmHg para 
todos los pacientes con hipertensión arterial sin complicaciones, 
y de < 130 /80 mmHg en pacientes con diabetes o insuficiencia 
renal crónica. La adopción de un estilo de vida sano, basado en 
el control del peso, aumento de la actividad física, dieta saludable 
(DASH), restricción de la ingesta de sodio, moderado consumo de 
alcohol (tabla 39-3) y abandono del tabaco es esencial para todos 
los pacientes hipertensos. Estas modificaciones en el estilo de vida 
reducen la presión arterial, previenen o retrasan la incidencia de 
hipertensión, aumentan la eficacia de los fármacos hipotensores y 
disminuyen el riesgo cardiovascular.
Si la adopción de estas medidas no es suficiente para alcanzar el 
objetivo de dfiras de presión arterial, se iniciará un régimen farmaco­
lógico. En la figura 39-7 se presenta un algoritmo para el tratamiento 
de la hipertensión. La elección del fármaco estará influida por diversos 
factores: la experiencia previa con ese fármaco, el perfil de riesgo 
cardiovascular, la presencia de lesión en órganos diana, enfermedades 
concomitantes, efectos adversos de los fármacos, la edad del paciente 
y el coste. A pesar que las tiazidas fueron recomendadas en el JNC-7 
como fármacos de primera elección en el inicio del tratamiento en la 
mayona de los pacientes con hipertensión, datos recientes sugieren 
un enfoque más flexible. En el estadio 1 de hipertensión se aconsejan
644
Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
Tabla 39-3 Modificaciones en el estilo de vida para prevenir y tratar la hipertensión arterial
Modificación
Recomendaciones para personas hipertensas 
o con prehipertensión
Reducción 
de la PAS (mmHg)
Reducción de peso Mantener un peso corporal normal (índice de masa corporal < 25 kg/m^) 5-20 cada 10 kg
Adoptar una dieta tipo DASH Consumir una dieta rica en frutas, vegetales, productos lácteos bajos en grasa, 
potasio, calcio y magnesio. Reducir el contenido de grasa total y saturada
8-14
Reducción de la ingesta de sodio No más de 100 mmol/día (2,4 g de sodio o 6 g de cloruro sódico/día) 2-8
Actividad física Realización de ejercicio físico aeróbico, como caminar a buen ritmo (al 
menos 30 min/dfa la mayoría de los días de la semana)
4-9
Moderado consumo de alcohol* Limitar el consumo a no más de 30 mL de alcohol/día en hombres, y 15 mL 
de alcohol/día en mujeres o personas delgadas
2-4
DASH: Dietary Approaches to Stop Hypertension; PAS: presión arterial sistólica.
*15 mL de alcohol/día equivalen a unos 300 rtiL de cerveza o 150 mL de vino (12% alcohol) o 25 mLde w/hisky de 35°.
Sin indicactooM 
especlficai
Modific«cion«a 
•n«I Millo da vtda
No logrado at objotivo da presMin 
artenal (< 14<V90 mmHg)
(< 130/80 mmHg en duMttoo* 
O insuTicteocta renal)
Iniciar tratam4ento 
farmacológico
Con indicacione* 
eapacificaa
Orado 1 
d« hip«rtan*i¿n 
(PAS 140-169 
o PAO 90-99 mmHg) 
OiurAtiooa liazidieos 
en la nayoriá da loa po^antat, 
Puadan considor nrte lECA. 
ARA-n. |)-t]Í0qiJ0Bn(es 
B CC o aacdacianaa
Grado 2 
de hipartanMOn
(PASst 160 
O 100 rrunHg)
Lo m ^oria da bi9^»ociacioooa 
da doa btrmaooa, por (o ganaral 
un E ró tico iKUidico 
asociado a lECA. o ARA-II.
O B CC. ^bioqueantas
Fármaco* indicados 
•n MtuaóionM aapedfism 
(V. tabla 39-()
Otroa h^joianiooas 
(durSScoa. lECA. 
ARA-II. (iC C , 
|t-bloqueant«sj, 
según 9®a oec-ísarto
No *• cor«*lgua ei objetivo 
de preeión arterial
Optimixar añada Utmacoa oAcionatea- 
hasta oonaaguu al obfARO da prw dn. 
CoTMidefar la danvación d«l paciente 
a aapacialistas an tiipertenaión
Figura 39-7 Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión arterial. ARA-II: antagonistas del receptor ATj de la angiotensina II; BCC: bloqueadores 
de los canales de calcio; lECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión artenal diastólica; PAS: presión arterial sistólica. 
(Modificado de Chobanian e t al., 2003.)
645
Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
cambios en el estilo de vida antes de iniciar la terapia con fármacos. 
Puede administrarse inicialmente cualquiera de los cuatro grupos 
más relevantes: diuréticos tipo tiazida, lECA, ARA II o bloqueadores 
de los canales de calcio, en función de la experiencia del médico, la 
aceptación del paciente y la presencia de enfermedades concomitante 
(tabla 39-4). Estudios recientes indican que los p-bloqueantes tradicio­
nales, como atenolol y metoprolol, no son tan eficaces en la reducción 
del riesgo de accidente cerebrovascular como las otras cuatro clases, 
por lo que su uso como agentes de primera línea, particularmente en 
ancianos, debe limitarse a pacientes con patologías asociadas. No está 
claro si el uso de nuevos |3-bloqueantes con propiedades vasodilata­
doras, como carvedilol, deben ser, de igual forma, restringidos. En el 
estadio 2 de hipertensión, el tratamiento farmacológico debe iniciarse 
de inmediato junto con cambios en el estilo de vida.
En algunos pacientes se puede iniciar la terapia con asociaciones de dos 
fármacos. La mayoría de las combinaciones incluyen dosis bajas de una 
tiazida que potencia el efecto de los otros hipotensores (lECA, ARA-II, 
p-bloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio). La evaluación de 
hipertensión secundaria debe ser considerada cuando tres o más fármacos 
antihipertensores de diferentes clases no controlan la presión arterial.
La mujer embarazada hipertensa debe ser controlada cuidadosamente 
debido al elevado riesgo tanto para la madre como para el feto. La metil- 
dopa, el labetalol y bloqueadores de los canales de calcio son los fármacos 
preferidos para garantizar la seguridad del feto.
Finalmente, la terapia combinada debería abordarse desde una perspectiva 
globalizadora, indagando en el beneficio de combinar los hipotensores 
actuales con fármacos que, como las estatinas y las glitazonas, y tal vez los 
antioxidantes y antiagregantes, pudieran mejorar el perfil antihipertensor 
de las estrategias hipotensoras actuales, reafirmando la concepción fisio- 
patológica actual de la enfermedad cardiovascular como el proceso final 
común de gran cantidad de entidades, hasta hace poco consideradas de 
forma inconexa.
II. Farmacología de la hipertensión 
arterial pulmonar
A. Concepto
La hipertensión arterial pulmonar es un trastorno incapacitante 
crónico de la vasculatura pulmonar, que se caracteriza por aumento 
de la presión arterial pulmonar como resultado del incremento de 
la resistencia vascular pulmonar. Si no se trata, evoluciona a una
insuficiencia cardíaca derecha con una supervivencia media de 2 ,8 
años. Su patología no se conoce exactamente, pero se caracteriza 
por vasoconstricción pulmonar vascular, proliferación celular del 
músculo liso y trombosis. Estos cambios son el resultado de un 
desequilibrio entre: a) sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, 
óxido nítrico, péptido intestinal vasoactivo) y vasoconstrictoras 
(tromboxano  , endotelina, serotonina); b) inhibidores de creci­
miento y factores mitógenos, y c) factores antitrombóticos y pro- 
trombóticos. El tratamiento va dirigido a restablecer el equilibrio 
entre estos sistemas. La OMS la clasifica en dnco grupos etiológicos 
y cuatro grupos funcionales (I-IV). Los antagonistas de receptores de 
la endotelina (bosentán, ambrisentán, sitaxentán), los inhibidores 
de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo) y la prostaciclina 
(epoprostenol, iloprost, teprostinil, beraprost) representan las dife­
rentes clases de fármacos que se usan actualmente en monoterapia 
y en combinación para el tratamiento de este cuadro (fig. 39-8).
B. Estrategias terapéuticas
1. Terapia básica
Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar tienen una circula­
ción pulmonar restringida, por lo que una demanda incrementada 
de oxígeno podna agravar dicha hipertensión y provocar un fallo 
cardíaco derecho. Debido a este hecho, estos pacientes deben realizar 
actividades adecuadas a su capacidad fi'sica. Pero, cuando se instaura 
una hipoxemia crónica, está indicado un suplemento de oxígeno con el 
objeto de mantener una saturación de oxígeno mayor del 90%. Aunque 
no existen estudios clínicos concluyentes, el uso de anticoagulantes 
orales (con una International Normalized Ratto [INR] entre 1,5 y 2,5; 
V. cap. 45, apartado III, D) se basa en la existencia de factores de riesgo 
que favorecen la tromboembolia venosa, como insuficiencia cardíaca, 
sedentarismo y una predisposición trombofílica. Los pacientes con 
insuficiencia cardíaca derecha descompensada mejoran notablemente 
con diuréticos que reducen el llenado ventricular derecho. La digoxina 
puede incrementar el gasto cardíaco y disminuir los niveles circulan­
tes de noradrenalina; será más beneficiosa si la hipertensión arterial 
pulmonar cursa con una fibrilación auricular crónica o intermitente.
2. Prostaciclina y derivados
La prostaciclina intravenosa, epoprostenol, mejora la tolerabilidad 
al ejercicio, la hemodinámica y la supervivencia en un número
Tabla 39-4 Recomendaciones para el uso de hipotensores en situaciones específicas basadas en evidencias de ensayos clínicos
Indicación específica Fármacos recomendados
Diurético BB lECA ARA-II BCC ANT-ALDO
Insuficiencia cardíaca
Antecedentes de infarto de miocardio
Alto riesgo cardiovascular
Diabetes
Insuficiencia renal crónica
Prevención de recidiva de ACVA
ACVA: accidente cerebrovascular; ANT-ALDO: antagonista de la aldosterona; ARA-II: antagonista del receptor AT, de la angiotensina; BB: p-bloqueante; 
BCC: bloqueador de los canales de calcio; lECA: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina.
646
Farmacología de la hipertensión arterial, la insuficiencia vascular periférica y la angiogénesis Capítulo 3 9
Figura 39-8 Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. BCC: bloqueantes de los canales de calcio; FC l-IV: clases funcionales 
según la OMS; HAP: hipertensión arterial pulmonar; inh; inhalatoria; i.v.: intravenosa; s.c.: subcutánea. (TomadodeAndersonandNawarskas, CardioiRev, 2010.)
elevado de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, y 
consigue reducir la necesidad de un trasplante pulmonar. Debe 
administrarse únicamente en infusión intravenosa continua de­
bido a su corta t̂ ^̂ (3 min) y a su inactivación a pH bajo. Para su 
administración crónica, el epoprostenol es infiindido por bomba 
de infusión portátil conectada a la vena subclavia. La dosis óptima 
depende de cada paciente. Por lo general, se necesitan varios meses 
para ajustar poco a poco la dosis y obtener eficacia clínica óptima; 
frecuentemente se sitúa entre 25 y 50 ng/kg/min.
A pesar de mejorar la función clínica en algunospacientes, la 
infijsión de epoprostenol no es el tratamiento ideal, debido a que 
no resulta cómoda para el paciente y tiene un coste elevado. Los 
efectos secundarios comunes son dolor mandibular, congestión 
facial, jaqueca y diarrea. El principal problema es la infección en la 
zona de inserción del catéter venoso.
El teprostinil es un análogo estable de la prostaciclina que puede 
ser administrado en infusión subcutánea, con lo que disminuyen 
algunas de las complicaciones potenciales relacionadas con el 
catéter venoso central. Existen preparados para administración in­
travenosa. El beraprost oral es el primer análogo de la prostaciclina 
biológicamente estable y activo por vía oral. Se absorbe rápidamente 
tras la administración oral, alcanza la concentración máxima a los 
30 min y su semivida es de 35 a 40 min. El iloprost inhalado es 
un análogo químicamente estable de la prostaciclina que puede ser 
administrado por inhalación. Una de sus desventajas es su corta 
duración de acción, que obliga a inhalar entre 6 y 1 2 veces al día. 
Puede producir tos y síntomas relacionados con vasodilatación sis- 
témica. Se han descrito casos de síncope y aún no se ha establecido 
su eficacia a largo plazo.
3. Antagonistas de los receptores de endotelina
El bosentán, antagonista no selectivo del receptor de endotelina 
(v. cap. 22, apartado I, C, 4), ha sido aprobado como tratamiento 
por vía oral para pacientes con hipertensión pulmonar primaria de 
las clases funcionales III y IV de la OMS que no mejoran con las 
terapias tradicionales. Los efectos de la endotelina 1 están mediados
a través de sus receptores ET̂ y ETj. La activación de los recepto­
res ET̂ causa vasoconstricción sostenida y proliferación de las células 
del músculo liso vascular, mientras que los receptores ETj median 
el aclaramiento de la endotelina pulmonar e inducen la producción 
de óxido nítrico y prostaciclina por las células endoteliales. El bo­
sentán es un antagonista dual (ET ̂y ET )̂ del receptor de endotelina 
activo por vía oral. Es metabolizado por el hígado y puede inducir 
una elevación de las concentraciones de aminotransferasa. Las 
alteraciones hepáticas parecen ser dependientes de la dosis, y es 
obligatorio el control mensual de la fundón hepática y cada 3 meses 
del hematocrito. Al ser metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4, su 
asociación con inhibidores de estas isozimas no está recomendada. 
Si se asocia a sildenafilo, metabolizado por CYP3A4, se incrementan 
hasta el 50% las concentraciones de bosentán, mientras disminuyen 
un 50% las de sildenafilo. Finalmente, por incrementar significa­
tivamente las concentraciones de bosentán está contraindicada su 
coadministración con ciclosporina, gliburida o ritonavir El fármaco 
está contraindicado en el embarazo debido a su potencial efecto 
teratogénico, existiendo riesgo de infertilidad en el varón.
El sitaxentán y el ambrisentán son bloqueadores selectivos del 
receptor ET̂ y son activos por vía oral. Estos fármacos podrían 
bloquear los efectos vasoconstrictores de los receptores ET̂ mien­
tras mantienen los efectos vasodilatadores de los ETj. En pacientes 
bajo tratamiento con antagonistas de los receptores ET̂ se han des­
crito casos de hepatitis aguda, lo que obliga a controlar la función 
hepática.
4. Otras terapias
4.1. Óxido nítrico
Si en la hipertensión arterial pulmonar existe un defecto en la producción 
de óxido nítrico y, por tanto, una menor vasodilatación, este agente ha sido 
considerado como una terapia potencial en esta enfermedad. En la especie 
humana, la inhalación aguda de óxido nítrico tiene efectos vasodilatadores 
pulmonares específicos. Algunos estudios sugieren, además, que la adminis­
tración con L-arginina, el sustrato de la enzima óxido nítrico sintetasa, reduce 
la presión en la arteria pulmonar y aumenta la tolerabilidad al ejercido en 
pacientes con hipertensión pulmonar.
647
Sección V apa rato c ir c u l a t o r io
4.2. Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa
Dos características importantes patológicas de la hipertensión arterial pul­
monar son la disminución de la producción de óxido nítrico endotelial y el 
aumento de la expresión y actividad de la 5-fosfodiesterasa en el músculo 
liso de la arteria pulmonar y en las células del miocardio ventricular derecho. 
El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble, que estimula la producción 
de GMPc, y la 5-fosfodiesterasa hidroliza al GMPc. La disminución en la 
producción de óxido nítrico y el aumento de la actividad de la 5-fosfodies- 
terasa disminuyen los niveles de GMPc, lo que, a su vez, aumenta el calcio 
y potasio intracelular, promoviendo vasoconstricción, proliferación de células 
de músculo liso y resistencia a la apoptosis.
Mediante la inhibición de la hidrólisis del GMPc, los inhibidores de 5-fos- 
fodiesterasa sildenafilo, taladafilo y vardenafilo (este último aún no apro­
bado por la FDA para este uso) aumentan sus niveles, con los consiguientes 
efectos vasodilatadores, antiproliferativos y proapoptósicos, que pueden 
invertir el remodelado de la arteria pulmonar (v. cap. 21, apartado II, 6.3). 
La 5-fosfodiesterasa se expresa a niveles mínimos en los vasos sistémicos, 
distintos de la circulación del pene, permitiendo la selectividad relativa de 
estos fármacos a la circulación pulmonar. Además, existen datos que indican 
que los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa pueden aumentar directamente 
la contractilidad del ventrículo derecho a través de la inhibición mediada por 
el GMPc de la 3-fosfodiesterasa. Por lo tanto, el efecto combinado de los 
inhibidores de la 5-fosfodiesterasa en el ventrículo derecho y en la arteria 
pulmonar es aumentar el inotropismo del ventrículo derecho y disminuir la 
poscarga del ventrículo derecho.
Los efectos adversos son similares para sildenafilo y taladafilo, des­
tacando dolor de cabeza, dispepsia, dolor de espalda y extremidades, 
sofocos, epistaxis, diarrea, mialgia, pirexia, insomnio y edema. Su uso se 
asocia con alteraciones visuales debidas, al parecer, a la inhibición de la 
6-fosfodiesterasa de la retina. Se ha descrito, además, la aparición de una 
neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica con pérdida repentina de 
la visión en uno o ambos ojos. En ocasiones aparece también una pérdida 
de la audición. Una de las principales preocupaciones de seguridad del uso 
de estos fármacos es el riesgo de hipotensión. Debido a su metabolismo 
hepático por CYP450, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa están sujetos 
a interacciones farmacológicas por fármacos que inhiban o induzcan esas 
isoenzimas. La dosis de sildenafilo (t, „ = 4 h) es de 20 mg/3 veces/día, y la 
detadalafilo (t,/j=15 h), de 40 mg/día. La dosis de taladafilo debe reducirse 
a la mitad con CICr entre 31-80 mL/min, y evitarlo con CICr < 30mL/min 
o en hemodiálisis.
4.3. Terapia combinada
La combinación de fármacos que actúan por diferentes mecanismos puede 
maximizar sus beneficios clínicos. La terapia adyuvante con sildenafilo o 
bosentán ha producido mejorías importantes en algunos pacientes que 
recibían análogos de prostaciclina por vía oral, inhalatoria o intravenosa.
III. Farmacología de la insuficiencia 
vascular periférica
La farmacología de la enfermedad vascular periférica está dirigida 
a prevenir, suprimir o restituir en lo posible las obstrucciones de 
la luz vascular, con el fin de evitar o aliviar las lesiones reversibles 
originadas en el correspondiente órgano tributario. Entre las arte- 
riopatías orgánicas oclusivas, destacan, sobre todo, la arterioesclerosis 
obliterante y la oclusión arterial aguda por embolia arterial, y son 
menos firecuentes la tromboangitis obliterante y otras arteritis. Entre 
las vasculopatías/wndonafeí destacan la enfermedad y el síndrome 
de Raynaud, la acrocianosis, la livedo reticularis, el eritema pernio y 
el pie de trinchera.
Dentro de la enfermedad arterioesclerótica, destacan: el territorio 
miocárdico, cuya farmacología se expone en el capítulo 40, las oclu­
siones vasculares