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546 An Pediatr (Barc) 2004;61(6):546-50
NOTAS CLÍNICAS
Síndrome mieloproliferativo 
transitorio neonatal en ausencia
de síndrome de Down
P. Bastida Vilá, T. Olivé Oliveras, C. Díaz de Heredia Rubio y J.J. Ortega Aramburu
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d’Hebron. Barcelona. España.
El síndrome mieloproliferativo transitorio o leucemia
transitoria neonatal es una entidad que suele asociarse a
pacientes afectados de síndrome de Down. Se resuelve de
manera espontánea en 4 o 5 meses, salvo en el 25% de los
casos en que puede desarrollarse posteriormente una
leucemia megacarioblástica aguda, o bien un síndrome
mielodisplásico. Rara vez se ha descrito sin anomalías
constitucionales y aún menos en gemelos. Se presentan
3 pacientes, fenotípicamente normales, afectados por esta
enfermedad. Uno de ellos fue diagnosticado por presen-
tar un síndrome de “blueberry muffin baby”. El estudio
anatomopatológico de las lesiones cutáneas orientó el
diagnóstico. Los otros eran dos trillizas monocoriales. Su
hermana bicorial con las dos anteriores no presentó alte-
raciones hematológicas. En todos se descartó la cromoso-
mopatía constitucional. Sólo recibieron tratamiento de
soporte sin quimioterapia. La evolución fue favorable, de-
sapareciendo la blastosis medular y periférica en 4 o 5 me-
ses. Con un período de seguimiento de 18 y 19 meses no
han presentado nueva patología hematológica. Se debe ser
cauto antes de iniciar la quimioterapia en estos pacientes.
Se comenta el diagnóstico diferencial con la leucemia con-
génita y las implicaciones pronósticas y terapéuticas que
conlleva.
Palabras clave: 
Síndrome mieloproliferativo transitorio neonatal. Leu-
cemia transitoria neonatal. Leucemia congénita. Síndrome
de “blueberry muffin baby”. Síndrome de Down.
TRANSIENT NEONATAL MYELOPROLIFERATIVE
DISORDER IN THE ABSENCE OF DOWN
SYNDROME
Transient neonatal leukemia or transient neonatal mye-
loproliferative disorder is commonly associated with
Down syndrome. It usually resolves spontaneously in
4-5 months. However, 25 % of patients will subsequently
develop acute megakaryoblastic leukemia or myelodys-
plastic syndrome. It has seldom been described without
constitutional anomalies and is even less frequent in
twins. We present three phenotypically normal patients
with this disorder. One of them was diagnosed because he
presented blueberry muffin syndrome. Diagnosis was gui-
ded by pathological examination of the skin lesions. The
other two patients were monochorionic triplets. Their bi-
chorionic sister presented no hematological disorders.
Constitutional chromosomal abnormalities were ruled out
in all three patients. They received support treatment only
without chemotherapy. The clinical course was favorable
with disappearance of marrow and peripheral blastosis
in 4-5 months. Follow-up of 18 and 19 months has not re-
vealed any hematological disorders. Caution must be exer-
cised before initiating chemotherapy in these patients.
We discuss the differential diagnosis with congenital leu-
kemia and the prognostic and therapeutic implications
that this entails.
Key words:
Transient neonatal myeloproliferative disorder. Tran-
sient neonatal leukemia. Congenital leukemia. Blueberry
muffin syndrome. Down syndrome.
INTRODUCCIÓN
La leucemia aguda durante el período neonatal es poco
frecuente con una incidencia inferior al 1% de todas las
leucemias infantiles. Es la segunda causa de enfermedad
oncológica neonatal, siendo el neuroblastoma la prime-
ra, y la principal causa de mortalidad asociada a neopla-
sia en este período1. Es más frecuente la forma mieloide
que la linfoide y suele presentarse con hiperleucocitosis,
hepatosplenomegalia, afectación cutánea y de sistema
nervioso central (SNC).
El síndrome mieloproliferativo transitorio neonatal o
leucemia transitoria neonatal se define como una enfer-
Correspondencia: Dra. P. Bastida Vilá.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d’Hebron.
P.º Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
Correo electrónico: pbastida@vhebron.net
Recibido en febrero de 2004.
Aceptado para su publicación en septiembre de 2004.
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An Pediatr (Barc) 2004;61(6):546-50 547
Bastida Vilá P, et al. Leucemia transitoria neonatal
medad congénita, con blastosis en período neonatal, en
niños con síndrome de Down que se resuelve de forma
espontánea2. Ocasionalmente se ha descrito en recién na-
cidos fenotípicamente normales, algunos de ellos con
mosaicismos para la trisomía 21. Otros tienen alteraciones
cromosómicas que únicamente afectan a las células blás-
ticas y desaparecen al entrar en remisión3. Inicialmente es
indistinguible de la leucemia neonatal y la morbimortali-
dad acompañante puede ser elevada. Sólo la evolución
clínica establece el diagnóstico diferencial de manera de-
finitiva. Se presentan 3 pacientes afectados de esta pato-
logía y se comentan las implicaciones en cuanto al pro-
nóstico y tratamiento.
OBSERVACIONES CLÍNICAS
Caso 1
Niña de 24 días de vida que acudió por haber presen-
tado en los primeros días de vida un síndrome de “blue-
berry muffin baby”. Correspondía a una primera gesta-
ción de 41 semanas que cursó sin incidencias. El peso de
nacimiento fue de 3.600 g y las serologías maternas ha-
bían sido negativas. El estudio anatomopatológico de las
lesiones cutáneas informó de la existencia de un infil-
trado uniforme, que afectaba difusamente a la dermis
superficial y profunda (fig. 1), por células de núcleo arri-
ñonado e identado con cromatina fina y ausencia de nu-
cléolos; el citoplasma era escaso y de límites mal defini-
dos. El estudio inmunohistoquímico demostró intensa
positividad para lisozima y algo menos para CD117. Al-
gunas células mostraban también expresión de CD68 y
HLA-DR. Los marcadores de Langerhans CD1a y S100, los
linfoides CD79a, CD7, CD3 y TdT y los mieloides CD56 y
mieloperoxidasa fueron todos negativos. En la explora-
ción física no se observaron manifestaciones hemorrági-
cas ni hepatosplenomegalia ni características de síndrome
de Down. Persistía una lesión cutánea de 1 cm de diá-
metro, de coloración vinosa, residual del exantema pre-
vio. En el hemograma los leucocitos eran de 6,7 × 109/l
con una neutropenia de 1,1 × 109/l, el 94% eran linfocitos
de aspecto maduro con amplio citoplasma basófilo y el
6%, monocitos. La hemoglobina era de 17 g/dl y las pla-
quetas de 293 × 109/l. En médula ósea a microscopia óp-
tica se observó una infiltración del 32% por células de as-
pecto inmaduro, grandes, con núcleo arriñonado y
citoplasma amplio agranular con alguna vacuola, de as-
pecto monocitoide. La tinción de peroxidasas fue negati-
va y la de butirato esterasas positiva en el 100% de las cé-
lulas blásticas. Por citometría de flujo se detectó una
celularidad monocitaria inmadura del 39 % positiva para
CD11b, CD135, CD64, HLA-DR, CD65, CD33 y CD15. El
estudio citogenético mostró un cariotipo 46XX en 20 me-
tafases y la investigación de la reorganización del gen
MLL fue negativa en 200 núcleos analizados. Se conside-
ró que la paciente presentaba bien una leucemia mono-
blástica congénita o bien un síndrome mieloproliferativo
transitorio neonatal. Ante la posibilidad de que se tratara
del segundo diagnóstico, se mantuvo en observación con
controles hematológicos periódicos. La neutropenia se
hizo más acentuada con cifras mínimas de 0,160 × 109/l y
se instauró una intensa anemia de 6 g/dl que precisó
transfusión de concentrado de hematíes (tabla 1). A los
2 meses de vida se repitió el aspirado medular y se obtu-
vo una celularidad abundante con una infiltración leucé-
mica del 52% de morfología similar al diagnóstico inicial.
Como complicaciones infecciosas durante este período
presentó otitis y gastroenteritis que respondieron bien al
tratamiento administrado. Posteriormente, y de forma
progresiva, fueron mejorando las alteraciones hematoló-
gicas alcanzandocifras prácticamente normales a los
5 meses de vida. El estudio citológico e inmunológico
realizado en médula ósea demostró la desaparición de la
celularidad blástica observada anteriormente. Con un se-
guimiento de 18 meses no se ha observado nueva enfer-
medad hematológica.
Casos 2 y 3
Dos niñas de 24 h de vida fueron remitidas desde el
servicio de neonatología por leucocitosis y células blásti-
cas en sangre periférica. Eran la primera y segunda trilli-
zas de 1.370 y 1.110 g, respectivamente, fruto de una se-
gunda gestación de 30 semanas, bicorial y triamniótica,
que había cursado con transfusión fetofetal entre estas
dos hermanas monocoriales. Se había practicado fotocoa-
gulación con láser de las anastomosis placentarias a las
22 semanas de gestación. El estudio de cariotipo por am-
niocentesis fue de 46XX en los tres fetos. Las serologías
maternas a lúes, hepatitis, toxoplasma y virus de la in-
munodeficiencia humana (VIH) fueron negativas. El par-
to fue por cesárea por dinámica uterina espontánea. Las
2 pacientes presentaron enfermedad de membrana hiali-
na y precisaron ventilación mecánica. Los hemocultivos
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Figura 1. Infiltrado que afecta a la dermis superficial y
profunda respetando epidermis. Población ce-
lular uniforme de núcleo arriñonado e identa-
do con cromatina fina y ausencia de nucléo-
los. El citoplasma es escaso y de límites mal
definidos.
Bastida Vilá P, et al. Leucemia transitoria neonatal
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y cultivos de líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron negati-
vos. El grupo sanguíneo era O Rh+ en ambas. En la ex-
ploración a las 24 h de vida se observó hepatosplenome-
galia y máculas papulosas cutáneas.
El hemograma de la primera trilliza fue el siguiente:
leucocitos, 12 × 109/l, de los cuales el 44 % eran células
blásticas; hemoglobina, 14 g/dl, y plaquetas, 54 × 109/l.
En el aspirado de médula ósea de cresta tibial anterior se
observó una celularidad abundante con una infiltración
del 71 % por células blásticas (fig. 2) de tamaño media-
no, cromatina laxa, escasos nucléolos, abundante clas-
matosis y citoplasma basófilo muy escaso. La tinción de
peroxidasas fue negativa y en el estudio inmunohemato-
lógico se obtuvo positividad para CD34 (33%), HLA-DR
(17%), CD56 (21%), CD11b (37%) y CD45 (100%). Había
una positividad más débil para CD13 y CD33. El estudio
citogenético en médula ósea después de cultivo de 24 h
mediante técnica de bandas G mostró la existencia de
trisomía 21 en 20 metafases analizadas y por fluorescen-
cia e hibridación in situ se confirmó la existencia de una
señal extra del gen AML1 en 150 metafases analizadas. Al
mismo tiempo, el estudio cromosómico en linfocitos de
sangre periférica ayudó a descartar la cromosomopatía
constitucional, ya que todas las metafases analizadas pre-
sentaban un cariotipo 46XX. Se realizó estudio anatomo-
patológico de las lesiones cutáneas en el que se observó
la presencia de una infiltración de aspecto blástico. La
segunda trilliza, monocorial con la comentada anterior-
mente, presentaba alteraciones hematológicas similares.
Los resultados de los estudios citológicos, inmunológicos
y citogenéticos eran también de las mismas característi-
cas, con una infiltración medular y periférica al diagnós-
tico del 50% (tabla 1).
Ante la grave afectación del estado general, la inmadu-
rez, la enfermedad respiratoria y la posibilidad de que se
tratara de una forma transitoria, se consideró contraindi-
cada la administración de quimioterapia. Se mantuvieron
en observación, recibiendo únicamente ventilación me-
cánica, antibióticos y soporte transfusional. La blastosis
periférica fue disminuyendo, al mismo tiempo que las le-
siones cutáneas, la hepatosplenomegalia y las necesida-
des transfusionales. A los 2 meses de vida se repitió el
estudio citológico y citogenético en médula ósea que de-
mostró con ambas técnicas la desaparición de la pobla-
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TABLA 1. Evolución de las cifras hematológicas de las 3 pacientes
Al diagnóstico A los 3 meses A los 6 meses A los 12 meses
Leucocitos totales (×109/l)
Caso 1 6,7 6,4 10,1 7,8
Caso 2 12,1 22,8 5,9 8,2
Caso 3 21,1 3,9 5,8 6,4
Hemoglobina (g/dl)
Caso 1 17,1 6,4 11,xx 12,6
Caso 2 14,1 13,8 10,1x 13,1
Caso 3 12,8 6,4 8,8 12,1
Plaquetas (×109/l)
Caso 1 293,1 410,1 393,1 331,1
Caso 2 58,1 22,1 101,1 284,1
Caso 3 179,1 17,1 78,1 239,1
Blastosis periférica (%)
Caso 1 – – – –
Caso 2 44,1 1,5 – –
Caso 3 50,1 3,1 – –
Polimorfonucleares (×109/l)
Caso 1 1,1 0,160 2,1 2,1
Caso 2 2,1 1,3 1,6 2,7
Caso 3 4,1 0,6 2,1 3,1
Figura 2. Infiltrado medular de un 71 % por células in-
maduras de tamaño mediano, cromatina laxa
escasos nucleolos, abundante clasmatosis y ci-
toplasma basófilo muy escaso.
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Bastida Vilá P, et al. Leucemia transitoria neonatal
ción clonal existente anteriormente. En la actualidad, des-
pués de un seguimiento de 19 meses no han presentado
nueva patología hematológica.
La tercera trilliza, bicorial con las dos anteriores, no
presentó alteraciones hematológicas.
DISCUSIÓN
Las características clinicobiológicas de la leucemia con-
génita difieren significativamente de las del resto de leu-
cemias infantiles. El predominio de las formas mielomo-
nocíticas es bien conocido. Las alteraciones cromosómicas
afectan en el 50% a la región 11q23, con translocaciones
(4;11) o bien (11;19). Hay una elevada frecuencia de co-
expresión de marcadores mieloides y linfoides, que indica
la afectación de precursores hematopoyéticos muy indife-
renciados. El pronóstico es infausto, con unas tasas de
supervivencia inferiores al 30% en la mayoría de las series
publicadas2, si bien se han descrito casos de remisiones
espontáneas4. Las lesiones cutáneas son frecuentes y a
menudo constituyen el signo guía; preceden en el 7% de
los casos a la afectación medular y la biopsia cutánea pue-
de indicar el diagnóstico. Pueden estar constituidas por
nódulos subcutáneos o máculas papulosas azuladas dan-
do el aspecto de “blueberry muffin baby”5,6. Hay que rea-
lizar el diagnóstico diferencial con otras entidades como
infecciones virales intrauterinas, histiocitosis, neuroblasto-
ma u otras alteraciones hematológicas (hematopoyesis
dérmica). Así, en nuestro primer paciente el estudio ana-
tomopatológico de las lesiones cutáneas orientaba a una
leucemia monoblástica y fue el motivo de consulta.
Es de todos conocido que los pacientes con síndrome
de Down presentan una mayor predisposición a padecer
leucemias mieloides agudas durante el primer año de la
vida. Tienen diferenciación megacarioblástica y a menu-
do van precedidas de un síndrome mieloproliferativo
transitorio. Recientemente se ha descrito que existen mu-
taciones a nivel del factor de transcripción GATA1 que
pueden ser importantes en cuanto a la leucemogénesis
en estos enfermos7.
El síndrome mieloproliferativo transitorio o leucemia
transitoria neonatal, como prefieren denominarla algu-
nos autores8, se observa en el 10% de los niños con sín-
drome de Down. Cursa con blastosis medular y periféri-
ca de naturaleza clonal, hepatosplenomegalia y lesiones
cutáneas. Inicialmente tiene una morbimortalidad elevada
y es indistinguible de la leucemia congénita9. Remite de
forma natural en semanas o meses, salvo entre el 25 y el
30 % de los casos en que evoluciona posteriormente a
una leucemia aguda (LAM-M7) o un síndrome mielodis-
plásico, con un intervalo de normalidad de hasta 3 años
de duración10. La búsqueda de criterios para diferenciar la
leucemia congénita del síndrome mieloproliferativo tran-
sitorio hasta la actualidad ha sido infructuosa y sólo la
evolución clínica es definitiva, como ocurrió en nuestros
tres enfermos. Hayashi et al11 señalaron que los rasgos di-
ferenciales en la leucemia transitoria eran: hemoglobina
normal, plaquetas normales o ligeramente disminuidas,
hiperleucocitosis y menor porcentaje de células blásticas
en médula ósea queen sangre periférica11. Típicamente
desarrollan lesiones cutáneas al nacimiento o en la pri-
mera semana de la vida, la leucocitosis puede ser mayor
de 100 × 109/l y las células leucémicas en médula ósea
tienen las mismas características que las halladas en las
lesiones cutáneas1. Es imprescindible realizar el diagnós-
tico diferencial con entidades que puedan causar reaccio-
nes leucemoides en respuesta a infecciones, anemias he-
molíticas o hipoxia.
Este síndrome raramente se ha descrito en pacientes
fenotípicamente normales12. En estos casos se suele ob-
servar mosaicismos de la trisomía 2113 o alteraciones cro-
mosómicas limitadas a las células blásticas como marca-
dores de clonalidad, que desaparecen con la resolución
del cuadro hematológico14, como ocurrió en nuestros úl-
timos 2 casos. Se recuperan en semanas o meses sin qui-
mioterapia, pero se ha descrito la aparición posterior de
leucemias mieloides. En una reciente revisión de 10 pa-
cientes afectados de síndrome mieloproliferativo transi-
torio y mosaicismo para cromosoma 21, nueve sobre-
vivieron, pero dos habían desarrollado una leucemia
megacarioblástica al año y a los 2 años, respectivamente1.
Nuestros dos últimos pacientes presentaban trisomía
21 limitada a la clona leucémica y una señal extra del gen
AML1 según técnica de FISH (hibridación in situ con
fluorescencia). Se descartó la cromosomopatía constitu-
cional estudiando al mismo tiempo los linfocitos de san-
gre periférica. Eran trillizas monocoriales y la tercera
trilliza, bicorial con las dos anteriores, no presentó altera-
ciones hematológicas. Es bien conocida la existencia de
leucemia compartida en gemelos15-17. La hipótesis causal
es el inicio intrauterino en uno de ellos y la diseminación
de la clona leucémica a través de anastomosis vasculares
en una placenta monocoriónica. Habitualmente existe un
intervalo de tiempo entre ambos diagnósticos y casi nun-
ca se diagnostican en período neonatal inmediato. Se po-
dría decir que en nuestros últimos 2 casos hubo el mismo
mecanismo de transferencia placentaria entre las dos
trillizas monocoriales en forma de síndrome mieloprolife-
rativo transitorio neonatal. La ausencia de colonización
leucémica en la tercera trilliza, bicorial con las dos ante-
riores, confirmaría esta hipótesis.
En conclusión, la leucemia transitoria neonatal es posi-
ble en pacientes no afectados por el síndrome de Down,
las lesiones cutáneas pueden ser el signo guía y la trans-
ferencia placentaria también ocurre en esta enfermedad.
En cuanto al mecanismo de remisión espontánea en es-
tos enfermos se han postulado tres hipótesis: la primera
contempla la posibilidad de que no se trate de una ver-
dadera leucemia, sino de una proliferación mieloide tran-
sitoria; la segunda que la carga tumoral sea eliminada por
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el sistema inmunológico del paciente, y la tercera que las
células leucémicas representan una clona mieloide pro-
cedente de una célula progenitora con capacidad proli-
ferativa aumentada durante un tiempo limitado, que si
luego interviene algún otro factor desarrollaría una ver-
dadera leucemia4. Son necesarios estudios más completos
para sacar conclusiones definitivas.
Se recomienda que los recién nacidos diagnosticados de
leucemia congénita, ante la posibilidad de remisión espon-
tánea, reciban inicialmente tratamiento de soporte, y que se
reserve la quimioterapia para los casos de franca progre-
sión de la enfermedad. Es necesario mantener controles
hematológicos periódicos hasta un mínimo de 3 años.
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