Integración metabólica

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Integración metabólica
La estrategia básica del metabolismo es formar ATP, poder reductor y precursores para la biosíntesis.
Vías metabólicas involucradas: gluconeogénesis, glucogenogénesis, glucólisis, glucogenolisis, síntesis y
degradación de ácidos grasos, actividad del Ciclo de Krebs, cetogénesis, metabolismo de aminoácidos,
síntesis de proteínas, proteolisis y síntesis de urea.
Conexiones claves del metabolismo: Glucosa-6-P, Piruvato y Acetil-CoA
Estas moléculas tienen varios orígenes y destinos diferentes
1. La GLUCOSA que ingresa dentro de la célula se fosforila rápidamente a glucosa-6-P, la cual puede:
El PIRUVATO deriva fundamentalmente de la glucosa-6P, lactato y alanina
● almacenarse como glucógeno,
● degradarse vía piruvato
● convertirse en ribosa-5P.
Cuando la glucosa-6P y el ATP abundan se forma glucógeno. Por el contrario, cuando se requiere ATP
o esqueletos carbonados para la biosíntesis, la glucosa-6P se degrada por la vía glucolítica.
Así es como la conversión de glucosa-6P en piruvato puede ser un proceso tanto anabólico como
catabólicas.
El tercer destino principal de la glucosa es transformarse en las vías de las pentosas y suministrar
NADPH para la síntesis y ribosa-5P para la síntesis de nucleótidos.
La glucosa-6P puede formarse por movilización de glucógeno o puede sintetizarse por la vía
gluconeogénica a partir de piruvato y aminoácidos glucogénicos.
El bajo nivel de glucosa en sangre estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis en hígado y en riñón.
Estos órganos se distinguen por tener glucosa-6 fosfatasa que posibilita la liberación de glucosa así en
la sangre.
2. El PIRUVATO deriva fundamentalmente de la glucosa-6P, lactato y alanina
El lactato es la forma reducida del piruvato. La fácil reducción del piruvato catalizada por la lactato
deshidrogenasa sirve para generar NADH, el cual a su vez permite que la glucólisis pueda proseguir en
condiciones anaeróbicas.
El lactato que se forma en los tejidos activos como el músculo en contracción se oxida seguidamente a
piruvato principalmente en el hígado.
Otra reacción fácilmente reversible en el citosol es la transaminación del piruvato a alanina
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Transaminación➔ Por esta vía varios aminoácidos pueden entrar en las rutas metabólicas centrales,
inversamente por esta vía pueden sintetizarse varios aminoácidos a partir de precursores glucídicos. Así
pues la transaminación constituye la principal conexión entre el metabolismo de aminoácidos y
azúcares.
Un tercer destino del piruvato es su carboxilación a oxalacetato en el interior de la mitocondrias. Esta
reacción y la posterior conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato desconecta una parte
irreversible de la glucólisis y así permite sintetizar glucosa a partir de piruvato.
La carboxilación de piruvato es también importante para reponer los intermediarios del Ciclo de Krebs.
Cuando este ciclo es insuficiente debido a la escasez de oxalacetato, la síntesis de este compuesto se
ve favorecida por la activación de la piruvato carboxilasa, gracias a la acción del AcetilCoA como
modulador alostérico positivo.
Por otro lado, cuando el Ciclo de Krebs queda inhibido por la abundancia de ATP, el oxalacetato
sintetizado a partir de piruvato se desvía hacia la vía gluconeogénica.
El cuarto destino importante del piruvato es su descarboxilación oxidativa a Acetil CoA, esta reacción
irreversible realizada en el interior de la mitocondrias es decisiva en el metabolismo.
Compromete los átomos de C de los azúcares y de los aminoácidos hacia su oxidación en el Ciclo de
Krebs o hacia la síntesis de lípidos. El complejo piruvato deshidrogenasa que cataliza esta etapa
irreversible es rigurosamente controlada por múltiples interacciones alostéricas y modificaciones
covalentes.
➔El piruvato se convierte rápidamente en Acetil CoA solamente si necesita ATP o fragmentos
bicarbonados para la síntesis de lípidos.
3. Otro punto importante para comprender las conexiones metabólicas es el ACETIL COA.
El Acetil CoA proviene principalmente de la descarboxilación del piruvato y de la Beta oxidación de
ácidos grasos.
El Acetil CoA también puede derivar de los aminoácidos cetogénicos.
El destino del Acetil CoA a diferencia de muchas moléculas es muy restringido;
● Puede oxidarse completamente a dióxido de carbono en el Ciclo de Krebs,
● Tres moléculas de Acetil CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA que es una
precursora del colesterol y de cuerpos cetónicos, una forma de transportar acetilos entre el
hígado y algunos tejidos periféricos.
● Salida al citosol en forma de citrato para sintetizar ácidos grasos.
Es importante reiterar que el Acetil CoA en los mamíferos no puede convertirse en piruvato, como
consecuencia los mamíferos son incapaces de transformar los lípidos en azúcares.
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Utilización de combustible
Las pautas metabólicas del cerebro, el músculo, el tejido adiposo e hígado son profundamente
diferentes.
Estado de saciedad
En el caso de saciedad, estado post ingesta, luego de ingerir alimentos, la relación insulina-glucagón va
a ser elevada. Va a estar aumentada la concentración de insulina en sangre.
Incorporación y utilización de nutrientes en los diferentes tejidos
Inmediatamente después de la absorción de nutrientes, la glucosa y los aminoácidos son volcados a la
vena porta y de ahí llegan al hígado.
También hay que tener en cuenta que el intestino metaboliza parcialmente ciertos aminoácidos como es
el aspartato, asparagina, glutamina, para obtener energía.
Por su parte, las grasas exógenas provenientes de los alimentos llegan a la sangre desde el intestino
por el sistema linfático en forma de QM.
Como resultado del aumento de la concentración de glucosa, se produce la secreción de insulina por las
células Beta del páncreas.
Las células beta de los islotes pancreáticos funcionan como un sensor energético en general, y de la
glucemia en particular.
La llegada del alimento al tubo digestivo y su posterior absorción se acompañan de numerosas señales
que son aumentos de los niveles de glucosa y de otros metabolismos en plasma, secreción de
hormonas gastrointestinales y activación de nervios parasimpáticos, entre otras. Es decir que la
secreción de insulina está en relación directa a la abundancia de energía y justamente la insulina es la
que desempeña una función primordial en el almacenamiento de la energía.
La insulina va a estar elevada, por lo tanto van a estar activadas las vías metabólicas, las vías de
síntesis y de reservas de nutrientes para cuando el organismo esté en periodos de no ingesta de
alimentos o ayuno.
Hígado: la glucosa la puede almacenar en forma de glucógeno, a partir de la vía glucogénica.
Puede convertir la glucosa en piruvato por glucólisis y el piruvato puede ser oxidado a CO2 en el Ciclo
de Krebs o puede ser transformado en citrato (sale del citoplasma, se transforma en citrato y va a ir a la
síntesis de lípidos o lipogénesis).
Además una parte de la glucosa va a la síntesis de ribosa-5P para síntesis de nucleótidos y a la síntesis
de poder reductor, del NADPH para la utilización en vía de biosíntesis.
En cuanto a las proteínas dietarias, van a ser absorbidas a nivel intestinal, y las células intestinales van
a usar algunos aminoácidos como fuente de energía.
El hígado capta aminoácidos absorbidos y vehiculizados por el torrente circulatorio pero los deja pasar a
través de él, a menos que la concentración de los aminoácidos sea lo suficientemente altas, esto es
especialmente importante si tomamos en cuenta que los aminoácidos esenciales son necesarios en
todos los tejidos corporales para síntesis de proteínas.
El hígado utiliza aminoácidos para transporte de ácidos grasos, vitaminas y minerales.
El hígado puede catabolizar aminoácidos, de hecho los aminoácidos son el combustible utilizado
preferentemente por este tejido para satisfacer sus requerimientos energéticos. Pero los valores de QM
para cada uno de los aminoácidos correspondientes a las enzimas involucradas en el catabolismo son
lo suficientemente altos y por lo tantolos aminoácidos deben estar presentes en exceso antes de que el
catabolismo se active.
Es evidente entonces que el exceso de aminoácidos puede ser metabolizado según necesidades.
Pueden ser oxidados completamente a CO2 y agua para proveer la energía necesaria o para
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desaminación (el grupo amino va a ser desviado al ciclo de la urea y su utilización como sustrato para
lipogénesis).
Aporte de grasas: debemos diferenciar entre las grasas endógenas y las exógenas.
Una vez absorbidas las grasas, en la célula intestinal se forman las lipoproteínas, el quilomicrón, y allí
se transportan hacia los tejidos a través del sistema linfático. Atraviesan el conducto torácico y llegan a
la sangre. Tenemos una enzima, lipoproteinlipasa LPL, en el endotelio vascular, que es la enzima que
hidroliza los triacilglicéridos del QM en ácidos grasos y glicerol.
Los ácidos grasos son tomados por el tejido adiposo, dentro del tejido adiposo se esterifican con glicerol
y se almacenan como triglicéridos. Y el glicerol vuelve al hígado, que puede ser utilizado en cada caso
de necesitar glucosa, en la vía de la gluconeogénesis.
En el caso del cerebro, la glucosa es el único combustible utilizado. Consume aprox 120 gr de glucosa
por día, que es el 60% de la glucosa consumida por el organismo en estado de reposo.
En el caso del músculo, el músculo va a recibir la glucosa y puede reservar glucosa en forma de
glucógeno.
Eritrocito: realiza glucólisis anaeróbica, va a estar enviando lactato al hígado.
Ayuno
Acto de abstenerse de todo tipo de comida y en algunos casos de ingesta de líquidos, por un período de
tiempo.
Ayuno corto o fisiológico: periodos entre ingestas, de 4 horas, o ayuno corto cuando durante la noche no
comemos (aprox de 8 hs).
Ayuno prolongado: más allá entre los periodos entre ingestas o de la noche.
En el periodo del ayuno, hay una menor relación de concentración de insulina-glucagón. La insulina va a
estar disminuida y la concentración de glucagón va a estar elevada.
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El factor más poderoso que controla la secreción de glucagón por las células Alfa del páncreas es la
disminución en la concentración sanguínea de glucosa.
Durante la hipoglucemia se sintetizan y secretan grandes cantidades de glucagón, esto aumenta a su
vez la producción hepática de glucosa y a su vez actúa como potente factor corrector del estado de
hipoglucemia.
También estimula, la secreción de glucagón, concentraciones elevadas de aminoácidos, sobre todo
alanina y arginina, y el glucagón fomenta entonces la conversión de aminoácidos en glucosa poniendo
más glucosa a disposición de los tejidos.
Por su parte un ejercicio cuadruplica o quintuplica la concentración sanguínea de glucagón aun sin
haber descensos marcados de glucemia y algunos sugieren que el incremento de glucagón en el
ejercicio podría deberse al incremento de aminoácidos circulantes.
No es tan fácil establecer reglas en cuanto al ayuno, esto va a depender tanto de la duración como de
las adaptaciones metabólicas de cada individuo.
Ayuno corto
Ceca la entrada de combustibles a nivel intestinal.
En estas condiciones la glucogenolisis hepática va a ser indispensable para mantener la glucemia
normal.
La lipogénesis hepática se va a detener para permitir que el lactato, piruvato y los aminoácidos sean
desviados hacia la gluconeogénesis, contribuyendo a la provisión de glucosa puesto que su aporte
externo está interrumpido.
En estas condiciones, el Ciclo de Cori es una vía importante para mantener los niveles de glucosa
sanguínea.
El lactato producido por glucólisis en los tejidos periféricos, como pueden ser los glóbulos rojos, el
músculo, es convertido en glucosa por la vía gluconeogénica en el hígado, y esta glucosa va a ser
enviada nuevamente a los tejidos periféricos que lo necesitan.
También cobra importancia el Ciclo de la Alanina, en el cual los carbonos utilizados para la
gluconeogénesis llegan desde los tejidos periféricos en forma de alanina.
Otro aspecto a remarcar es que en estas condiciones el catabolsimo de los aminoácidos para la
obtención de energía se verá notablemente disminuido puesto que no existe el aporte de aminoácidos
del intestino. Entonces en este ciclo de ayuno corto lo más importante es la glucogenolisis hepática para
mantener la glucemia normal, y en caso de ser necesario, la gluconeogénesis a partir de lactato,
piruvato y aminoácidos, para enviar glucosa a los tejidos periféricos que lo necesitan.
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Ayuno prolongado
Si el ayuno se prolonga se hace necesaria la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y glicerol.
A la no llegada de nutrientes desde el intestino se suma que se ha consumido todo el glucógeno
hepático, por lo tanto aquellos tejidos que necesitan glucosa van a depender de la gluconeogénesis
hepática a partir de lactato, glicerol y alanina. De modo que los Ciclos de Cori y Alanina son ahora muy
importantes.
Sin embargo estos ciclos no producen una síntesis neta de glucosa, si no que la glucosa sintetizada por
el hígado a partir del lactato y alanina solo reemplazan a la que fue metabolizada y convertida en estos
productos por los tejidos periféricos.
Mientras tanto el cerebro oxida completamente glucosa a CO2 y agua. Por esto en el ayuno prolongado
es indispensable que se realice una síntesis neta de glucosa a partir de alguna otra fuente de hidrato de
carbono.
El glicerol obtenido como subproducto de la lipólisis del tejido adiposo es uno de los sustratos utilizado
para síntesis de glucosa en este tipo de ayuno.
Es muy importante tener claro que los ácidos grasos no pueden ser utilizados en los animales para la
obtención de glucosa ya que el Acetil CoA obtenido por el catabolismo de los ácidos grasos no puede
ser obtenido en intermediarios de 3 carbonos de la gluconeogénesis, sin embargo, las proteínas
especialmente las del músculo esquelético, aportan mayoritariamente los carbonos para la síntesis neta
de glucosa.
Así las proteínas son hidrolizadas dentro de las células musculares produciendo aminoácidos, la
mayoría de ellos no son liberados al torrente circulatorio, sino metabolizados dentro de la misma célula.
Solo 3 de estos aminoácidos, la alanina, la glutamina y la glicina, son liberados en grandes cantidades a
la circulación general de donde pueden ser captados por el riñón y el hígado que se encargaran de la
síntesis neta de glucosa.
La alanina es cuantitativamente el sustrato más importante para la gluconeogénesis en estas
condiciones.
La glutamina liberada a sangre después de la hidrólisis muscular es transformada a alanina por el
epitelio intestinal, y volcada nuevamente a la circulación general llegando luego al hígado. Es
importante tener en cuenta que tanto músculo como riñón oxidan preferentemente ácidos grasos
dejando a la glucosa disponible para otros tejidos.
Es evidente que la gluconeogénesis hepática a partir de aminoácidos en el ayuno prolongado está
estrechamente ligada a la síntesis de urea puesto que los aminoácidos transferirán su grupo amino a un
alfa cetoácido antes de ser utilizado como sustratos para síntesis de glucosa. Ese grupo amino
eliminado tendrá como destino último la síntesis de urea, por lo tanto una activa gluconeogénesis será
acompañada por un aumento en el ciclo de la urea.
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Como puede esperarse, la intervención del tejido adiposo es transcendental; recordemos que
justamente esos TAG almacenados en el tejido adiposo constituyen la reserva energética más
importante del organismo.
En el ayuno prolongado, la relación insulina-glucagón es muy baja por lo cual la lipólisis está muy
activada.
Esto trae aparejado un aumento en la concentración de ácidos grasos en sangre, que serán utilizados
en lugar de glucosa por muchos tejidos tales como el músculo, corazón, en los cuales la oxidación de
ácidos grasos inhibe la glucólisis.
Por su parte, el cerebro no puede utilizar ácidos grasos como fuente de energía puesto que ellos no
pueden atravesar la barrera hematoencefálica.
En contraste, en el hígado la oxidación de los ácidos grasos provee la mayor parte del ATP necesario
parala gluconeogénesis. Una cantidad de Acetil CoA es oxidado completamente en el Ciclo de Krebs y
el resto es convertido en restos cetónicos en las mitocondrias hepáticas.
Estos cuerpos cetónicos son liberados a la circulación y pueden servir como fuente de energía para
aquellos tejidos que cuentan con las enzimas necesarias para introducirlos en el Ciclo de Krebs
produciendo un ahorro notable de glucosa.
Es importante que los cuerpos cetónicos si pueden atravesar la barrera hematoencefálica,
constituyendo un combustible alternativo para el cerebro cuando están presentes en concentraciones
suficientemente altas. Hay que tener en cuenta que los cuerpos cetónicos son incapaces de reemplazar
totalmente a la glucosa como combustible del cerebro.
La presencia de los cuerpos cetónicos en cantidades considerables disminuye considerablemente la
proteolisis del músculo esquelético, de manera que mientras se mantenga elevada la concentración de
los mismo en sangre habrá menos necesidad de glucosa y de aminoácidos gluconeogénicos y por
consiguiente, menos necesidad de utilizar el tejido muscular como fuente de aminoácidos.
En los primeros momentos luego de la realimentación la glucosa no es retenida por el hígado y por lo
tanto la síntesis de glucógeno, así como la glucólisis, no se restablecen inmediatamente sino que este
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tejido continúa realizando gluconeogénesis durante unas pocas horas después de la realimentación. Las
grasas absorbidas son metabolizadas tal como eran en un individuo bien alimentado.
Es la gluconeogénesis hepática la que provee glucosa-6P para sintetizar glucógeno.
Esta gluconeogénesis hepática se realiza a partir de productos tales como lactato, obtenidos por el
metabolismo de la glucosa en tejidos periféricos, o a partir de aminoácidos específicos absorbidos en el
intestino provenientes de los alimentos ingeridos.
Después de haber transcurrido unas pocas horas después de una buena alimentación se restablece el
patrón metabólico estudiado anteriormente.
La velocidad de la gluconeogénesis disminuye mucho, se restablece la glucólisis hepática y el depósito
de glucógeno se mantiene por síntesis directa a partir de glucosa incorporada en los alimentos.
Mecanismos que aseguran el mantenimiento de la glucemia
Fase I: de buena alimentación. La glucosa proviene de los carbohidratos de la dieta, por lo cual los
valores de glucemia descienden a medida que los distintos tejidos captan la glucosa del torrente
circulatorio para cubrir las necesidades energéticas.
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Fase II: surge la necesidad de mantener esos niveles de glucemia por glucogenólisis hepática , es decir
que el glucógeno es el depósito de reserva de uso inmediato, esta reserva es minúscula comparada al
depósito de grasa.
Fase III: es a partir de la gluconeogénesis hepática que comenzó en la fase anterior, y se torna
realmente importante, constituye la principal fuente de glucosa sanguínea. A las 20 hs de ayuno.
Fase IV: después de varios días de ayuno y de la dependencia de gluconeogénesis, no está marcada.
Los cuerpos cetónicos han alcanzado concentraciones lo suficientemente altas para ser captados y
utilizados por el cerebro satisfaciendo parte de sus necesidades energéticas.
El riñón contribuye realizando una significativa gluconeogénesis tratando de compensar el
decrecimiento de esta actividad por parte del hígado.
Fase V: cuando el ayuno es realmente prolongado, más de 20 días. El aporte de glucosa a partir de
gluconeogénesis es cada vez menor y por lo tanto las necesidades energéticas de casi todos los tejidos
del organismo son cubiertas por la oxidación de ácidos grasos o cuerpos cetónicos.
Mientras la concentración de cuerpos cetónicos se mantengan no se activará en forma notable la
proteolisis muscular, por lo cual se asegurará la conservación de proteínas musculares, enzimas y otras
proteínas indispensables para la movilidad.
Si esta situación continúa hasta que prácticamente se hayan consumido los depósitos de grasa,
después de la cual el único camino a seguir será el consumo de proteínas musculares comprometiendo
el normal funcionamiento del organismo.
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