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APUNTES SOBRE LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA DEL ADULTO MAYOR EN LA ATENCIÓN ESTOMATOLÓGICA Autores: Christian de Jesús Dacosta Herrera1, Ariana Fernández García2 1 Alumno ayudante de Farmacología, estudiante de segundo año de la carrera de Estomatología, 2 Especialista en Farmacología, Departamento de Ciencias Biomédicas. Facultad de Estomatología “Raúl González Sánchez”, Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, La Habana, Cuba. e-mail: ariana.fdez@infomed.sld.cu RESUMEN Introducción: Los cambios fisiológicos en los sistemas corporales del adulto mayor lo hacen más susceptibles a los riesgos del consumo de fármacos que disminuyen paulatinamente su calidad de vida. Objetivo: Describir aspectos relevantes de las bases farmacológicas de la terapéutica del adulto mayor para la atención estomatológica. Materiales y métodos: Se realizó una revisión bibliográfica en las bases de datos digitales “Ibecs”, “Lilacs”, “PudMed” y el motor de búsqueda Google Académico. En total se seleccionaron 20 trabajos principalmente de los últimos 5 años. Resultados y discusión: Los adultos mayores corresponden al grupo etario con más consumo de fármacos. La seguridad de los medicamentos en el adulto mayor se puede alterar por cambios en la farmacocinética, farmacodinamia y cavidad bucal. La presencia de varias enfermedades, la polifarmacia y la automedicación incrementan el riesgo de interacciones farmacológicas e incidencia de reacciones adversas a medicamentos. En la atención estomatológica se debe considerar la posibilidad de interacciones farmacológicas, que se incrementa con la cantidad de fármacos consumidos, fundamentalmente por analgésicos y antibióticos. Conclusiones: En la práctica estomatológica se debe indagar sobre los farmacos que consume el adulto mayor y valorar su deterioro fisiológico para usar racionalmente aquellos medicamentos que se administran e indican. Palabras clave: Adulto Mayor, Automedicación, Cavidad Bucal, Farmacocinética, Polifarmacia, Interacciones farmacológicas. INTRODUCCIÓN La transición demográfica y epidemiológica asociada al aumento en la esperanza de vida tiene repercusiones importantes en los sistemas de salud de todo el mundo. El envejecimiento poblacional es uno de los fenómenos demográficos más importantes a nivel global. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, un adulto mayor es alguien mayor de 60 años hasta los 74 años, de 75 a 90 años se considera anciano y mayor de 90 años anciano longevo.1,2 Actualmente unos 1050 millones de personas tienen 60 años o más, lo que representa el 13,5 % de la población mundial. Éste grupo de población crece más rápidamente que las personas más jóvenes. Se espera que el número de personas de 60 años o más, se duplique para 2050 y triplique para 2100; así, más de 2000 millones de personas en 2050 y 3100 millones en 2100 serán adultos mayores. En Cuba, en el 2021 el 21,6 % de las personas tiene 60 años y más de edad, y la esperanza de vida al nacer para hombres es 76,50 y para mujeres 80,45.3,4 El consumo de medicamentos es una práctica común en el adulto mayor, y tiende a aumentar conforme avanza en edad. Los cambios fisiológicos con el envejecimiento, las enfermedades sistémicas y las interacciones farmacológicas hacen al adulto mayor más susceptibles al consumo de fármacos y a los problemas relacionados con el uso de medicamentos, que disminuyen paulatinamente la calidad de vida. Las bases farmacológicas de la terapéutica del adulto mayor constituyen un pilar importante en la atención gerontológica integral.5 En Cuba, varios estudios se refieren a diversas aristas de la problemática del consumo de medicamentos en el adulto mayor.5-8 Ramírez Pérez et al.,8 en su investigación caracterizaron las posibles interacciones medicamentosas en un àrea de salud. Se encontró predominio de adultos mayores, y las interacciones medicamentosas se presentaron como un problema de salud imperceptible para la población.8 OBJETIVO Describir aspectos relevantes de las bases farmacológicas de la terapéutica del adulto mayor para la atención estomatológica. MATERIALES Y MÉTODOS Se trata de una revisión bibliogáfica, donde se definió como pregunta de investigación: ¿Qué aspectos de las bases farmacológicas de la terapéutica del adulto mayor son relevantes para la atención estomatológica?. La recolecta de datos se realizó durante los meses de junio a septiembre de 2023, por dos revisores pareados de manera independiente, que resultó en 168 artículos. Los estudios evaluados por elegibilidad fueron 52. El total de registros seleccionados en la muestra final fue de 20 artículos. En la presente investigación se realizó una búsqueda de los últimos años de la literatura (2018-2023) por medio de las bases de datos digitales “Ibecs”, “Lilacs”, “PudMed” y el motor de búsqueda Google Académico. Se emplearon los descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS): “Adulto mayor”, “Farmacocinética”, “Polifarmacia”, “Automedicación”, “Interacciones farmacológicas” y “Cavidad Bucal”. Los descriptores se cruzaron entre sí, por medio del operador “and”. Los artículos fueron categorizados en dos ejes temáticos: cambios fisiológicos en el adulto mayor que afectan el efecto farmacológico, y riesgos del consumo de medicamentos en el adulto mayor. Éstos fueron sometidos a los siguientes críterios de inclusión: artículos disponibles a texto completo, en idioma español, portugués e ingles cuyo título y resumen se relacionaran con el tema de investigación entre enero del 2018 a junio del 2023. Los criterios de exclusión fueron artículos duplicados, con acceso limitado, los estudios de reportes de casos, protocolos, cartas, opiniones o comunicaciones cortas que no presentaban una metodología clara y específica. RESULTADOS Y DISCUSIÓN I. Farmacocinética y farmacodinamia en el adulto mayor Los cambios en la respuesta a medicamentos con la edad se relacionan con las alteraciones de la farmacocinética y la farmacodinamia. En el adulto mayor, todos estos procesos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo, eliminación) están alterados en mayor o menor medida. En el adulto mayor, se observa hipocinesia del estómago y los intestinos, lo que significa que el fármaco ingresa más tarde al intestino delgado, lo que debe tenerse en cuenta cuando se usan fármacos con un tiempo de vida media corto. La disminución en la tasa de absorción también puede deberse a cambios atróficos en la membrana mucosa del estómago y los intestinos, y suministro insuficiente de sangre. A menudo se produce aclorhidria, lo que conduce a una disminución de la absorción y, en consecuencia, una disminución de la biodisponibilidad de fármacos con propiedades ácidas débiles. La absorción de calcio, hierro, vitaminas y otros fármacos, que se absorben por transporte activo, se reduce significativamente. El suministro insuficiente de sangre a los músculos esqueléticos y la baja actividad física reducen la absorción del fármaco cuando se administra por vía intramuscular.9 Dado que los adultos mayores a menudo tienen hipoalbuminemia, en particular como resultado de una disminución en la velocidad de su síntesis por parte del hígado, aumenta la concentración de la fracción libre (activa) de fármacos en la sangre, lo que es especialmente importante en el caso de prescribir fenitoína, warfarina, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Una disminución en la masa muscular y el volumen de agua en los tejidos y un aumento en la cantidad de tejido adiposo también afectan la distribución de los fármacos en esta categoría de pacientes.9 El suministro insuficiente de sangre al hígado, el deterioro de sus funciones de síntesis proteica y de desintoxicación, provocan una menor intensidad de la primera fase del metabolismo del fármaco. Se encuentra una disminucióndel tamaño hepático entre un 20% y un 40% a lo largo de la vida adulta. Con el envejecimiento, se ha descrito además una reducción de la actividad del citocromo P450 (CYP450). Con respecto a la actividad de las enzimas de la primera fase, se ha demostrado que las oxidasas del CYP450 pueden disminuir en aproximadamente un 30% entre las personas de 70 años o más en comparación con los adultos jóvenes. Esto puede conducir a una disminución significativa en la tasa de eliminación de los sustratos de la isoforma citocromo 3A4 (CYP3A4).9 La función excretora renal se deteriora con la edad debido a una disminución en el número de nefronas funcionales, una disminución del flujo sanguíneo renal, filtración glomerular y secreción tubular. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir fármacos que se excretan predominantemente por los riñones, por ejemplo, gentamicina, atenolol, y digoxina. Debido a cambios relacionados con la edad en la densidad y sensibilidad de los receptores farmacológicos, suministro insuficiente de sangre a los tejidos, hipovitaminosis, etc.; los pacientes de edad avanzada pueden desarrollar reacciones difíciles de predecir, atípicas, inadecuadas e incluso paradójicas al tomar glucósidos cardíacos, glucocorticosteroides, nitratos, simpaticomiméticos y bloqueadores adrenérgicos, analgésicos, tranquilizantes benzodiacepínicos, antiparkinsonianos y antiepilépticos. Estas características de la farmacocinética de los fármacos en los adultos mayores requieren una reducción de las dosis iniciales en un 30-50%. Luego, aumentando gradualmente la dosis, se determina la tolerancia individual al fármaco. Después de lograr un efecto terapéutico, la dosis se reduce a una dosis de mantenimiento, por regla general, es más baja que la dosis que se prescribe a los pacientes de mediana edad. También se necesita simplificar el modo de recibir los fármacos; es recomendable tomar fármacos 1-2 veces al día. Debe evitarse la administración oral de formas farmacéuticas líquidas, ya que la disminución de la agudeza visual y los temblores de las manos en pacientes adultos mayores pueden complicar la dosis. II. Cavidad bucal del adulto mayor Los adultos mayores tienen un riesgo elevado de afección buco-dental. El creciente número de prescripciones hace cada vez más probable que el estomatólogo encuentre alteraciones en la cavidad bucal del adulto mayor ocasionadas por los medicamentos utilizados. Las reacciones adversas más frecuentes son los efectos colaterales, las reacciones alérgicas y los efectos tóxicos. Las alteraciones más comunes son hiperplasia gingival, decoloración de los dientes, xerostomía, candidiasis, lesiones provocadas por productos químicos y alteraciones en la percepción del sabor. El estomatólogo es el principal prestador de cuidados de salud que reconoce, diagnóstica, trata y previene estas situaciones.10 Las modificaciones en la cavidad bucal del adulto mayor, también predisponen a las reacciones adversas. El esmalte sufre cambio de coloración, se ve mate, sin brillo y más oscuro, también presenta un desgaste natural que puede provocar una pérdida de la longitud del diente y adelgazamiento. Las piezas dentarias se vuelvan más frágiles por aumento de la mineralización dentinaria. Hay disminución del tamaño de la cámara pulpar, provocando la disminución de la función sensitiva. A nivel gingival se va produciendo una recesión del tejido dejando descubierta parte de la raíz dental. También la disminución del número de papilas gustativas en la cara dorsal de la lengua disminuye la percepción de los sabores. Los cambios en la estructura microscópica de la matriz ósea y su composición química afecta la fortaleza del hueso y en la cavidad bucal, incrementando la pérdida de dientes o la reabsorción del reborde alveolar en los pacientes edentulos. La producción de saliva disminuye, su estructura se torna más acuosa y de menor calidad. Esta disminución del flujo salival afecta negativamente, impide el efecto de arrastre y disminuye considerablemente el aporte de inmunoglobulinas salivares, favoreciendo la aparición de caries radiculares. Se producen alteraciones degenerativas en el cartílago de la articulación temporomandibular. Existe una disminución en la sensibilidad de las fibras periodontales que en ocasiones no permite reconocer la presencia de patología agregada por disminución en la precepción de dolor. III. Polifarmacia y automedicación en el adulto mayor La administración simultánea injustificada e irracional de varios fármacos a un paciente se denomina polifarmacia, que es un tema relevante en el adulto mayor. En la práctica, para el tratamiento de una enfermedad, como promedio se prescriben de 3 a 5 fármacos. Si un paciente tiene varias enfermedades, la probabilidad aumenta cuando dos o más especialistas le prescriben fármacos sin un acuerdo previo sobre la posibilidad de la administración simultánea de estos fármacos, y su número total puede alcanzar los 10 o más fármacos. El riesgo de desarrollar reacción adversa cuando se toman más de seis fármacos aumenta 14 veces. La tendencia a nivel mundial de consumir medicamento sin prescripción médica, conocida como automedicación, es practicada principalmente por los adultos mayores. Aunque, los prospectos, que el fabricante agrega a cada fármaco, instan al paciente a consultar a un médico antes de tomar el fármaco. En los adultos mayores la automedicación presenta un mayor riesgo que en otros grupos poblacionales. Éstos pacientes tienen usualmente varias enfermedades crónicas con tratamiento farmacológico establecido. La automedicación junto con la farmacoterapia controlada puede generar interacciones farmacológicas, que puede disminuir calidad de vida del paciente adulto mayor.11 Los pacientes que acuden al estomatólogo, más de un tercio, tienen enfermedades concomitantes (vasculares, endocrinas, digestivo, etc.). Al mismo tiempo, el estomatólogo lleva a cabo el tratamiento en el contexto de la terapia con fármacos ya prescritos, lo que aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas peligrosas. Cada especialista domina los mecanismos de acción de los fármacos que prescribe, por lo tanto, existe una probabilidad alta de que su conocimiento sobre los fármacos prescritos por otro colega y sobre las características de la patogenia de la enfermedad concomitante no sea suficiente. El consumo de dos fármacos provoca interacciones farmacológicas en el 6% de los pacientes. Prescribir cinco o más fármacos aumenta su frecuencia hasta en un 50%. Al tomar 10 fármacos, el riesgo de tal interacción alcanza el 100%. IV. Tipos de interacciones farmacológicas La interacción farmacológica es un cambio en la efectividad y seguridad de un fármaco mientras se consume de manera simultánea o secuencial con otro fármaco, así como alimentos, bebidas alcohólicas y tabaquismo. Las interacciones pueden afectar los resultados de la farmacoterapia y generar resultados terapéuticos no deseados, por inefectividad del tratamiento o aparición de problemas de salud adicionales en el paciente. El problema de la interacción farmacológica es muy importante, porque las manifestaciones adversas que surgen como consecuencia de esta interacción pueden provocar un aumento de su toxicidad o, por el contrario, neutralizar el efecto terapéutico.12,13 Una combinación racional de fármacos implica el uso de interacciones farmacológicas para aumentar la eficacia y seguridad de la farmacoterapia. Por lo ejemplo, analgésicos no opiodes y procinéticos para mejorar y acelerar el efecto analgésico. Sin embargo, las interacciones farmacológicas pueden reducir la eficacia de la farmacoterapia; tales combinaciones se llaman combinaciones irracionales. Se observan interacciones farmacológicas potencialmente peligrosas en el 17 a 23% de las combinaciones prescritas.Según el mecanismo de producción, la interacción farmacológica pueden ser farmacéutica, farmacocinética y farmacodinámica. La interacción farmacéutica se debe a la interacción de los componentes de la mezcla de fármacos, la actividad terapéutica disminuye o desaparece por completo. Para los estomatólogos, un ejemplo es la administración submucosa de lincomicina y lidocaína, como resultado de lo cual la actividad del antibiótico se reduce significativamente. La interacción farmacocinética es el efecto de un fármaco en los procesos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo, excreción) de otro. El resultado de dicha interacción es un cambio en la concentración de los fármacos en el plasma sanguíneo y, en consecuencia, en las moléculas diana específicas (receptores, enzimas, canales iónicos, etc.). Los mecanismos que influyen en la influencia sobre la absorción de los fármacos en el tracto digestivo son: formación de compuestos y complejos quelantes, cambio de pH, influencia sobre la microflora intestinal normal, daño a la mucosa intestinal, cambios en la motilidad del tracto digestivo, entre otros.13-15 La interacción en el nivel de absorción se desarrolla en el caso de la administración simultánea de fármacos o si el intervalo entre las dosis es inferior a 2 horas. Si el intervalo es más de 4 horas, la interacción de los fármacos al nivel de absorción está casi excluida. La interacción durante la absorción es especialmente importante para los fármacos con un tiempo de vida media corto, menos de 12 horas, y para los fármacos, cuyo efecto farmacológico depende de la velocidad a la que se alcanza la concentración terapéutica máxima. En este caso, incluso un ligero deterioro en la absorción de los fármacos permite alcanzar solo una concentración subterapéutica y, por lo tanto, conduce a una disminución de la eficacia de la farmacoterapia. Estos fármacos incluyen analgésicos no opiodes e hipnóticos. La combinación de fluoroquinolonas con antiácidos, productos lácteos fermentados o el gastroprotector sucralfato conduce a la ineficacia del efecto antibacteriano por la formación de compuestos quelantes, que no se absorben. La tetraciclina también forma compuestos quelantes con cationes bivalentes y trivalentes (aluminio, calcio, zinc, magnesio, sales de bismuto, hierro), por lo que su absorción disminuye cuando se toma simultáneamente con antiácidos, preparaciones de bismuto y alimentos ( leche y productos lácteos).13-16 Los productos que aumentan la secreción de ácido clorhídrico en el estómago (tomates, zumos de frutas, bebidas con cafeína) reducen la absorción de eritromicina y amoxicilina. Un aumento en la tasa de vaciamiento gástrico bajo la acción de procinéticos (por ejemplo, metoclopramida) acelera la tasa de absorción del paracetamol, ya que alcanza antes la superficie de absorción en el intestino delgado. Es peligroso combinar ácido acetilsalicílico con inhibidores de la motilidad gastrointestinal, ya que aumenta significativamente el riesgo de acción ulcerogénica. Algunos fármacos desplazan a otros fármacos de la conexión con las proteínas sanguíneas, como resultado aumenta la concentración de su fracción libre, el efecto farmacológico y el riesgo de efecto adverso. Este mecanismo de interacción es clínicamente significativo si el fármaco se caracteriza por un pequeño volumen de distribución (menos de 35 litros) y se une a las proteínas sanguíneas en más del 90%. Por ejemplo, la warfarina, alcanza el 99% de unión con la proteína y el volumen de distribución es de 9 litros. Cuando se desplaza de la unión con las proteínas sanguíneas por sulfamidas y ácido acetilsalicílico, aumenta la fracción libre de warfarina y el riesgo de hemorragia. Hoy en día, se conocen más de 300 fármacos que afectan el metabolismo de otros fármacos. Al mismo tiempo, pueden aumentar la actividad de las enzimas en el metabolismo de los fármacos (inducción) y suprimirla (inhibición).13-16 Los prescriptores generalmente no tienen en cuenta estas interacciones farmacológicas, donde las de mayor riesgo se relacionan con los inhibidores del metabolismo oxidativo. Los antibióticos del grupo de los macrólidos inhiben la isoenzima CYP3A4. La actividad inhibidora más alta la tiene eritromicina, moderada con claritromicina; y casi no inhibe esta isoenzima la azitromicina. Los AINEs son inhibidores de fármacos, sustratos de CYP2D6 y pueden potenciar el efecto del tramadol, mejorando el efecto analgésico, hasta el efecto tóxico del fármaco en los riñones y el tracto digestivo. La interacción de los fármacos durante la excreción se puede realizar mediante varios mecanismos: alteración de la filtración glomerular, alteración de la secreción tubular, y alteración de la reabsorción tubular. Por ejemplo, los AINEs, que suprimen los sistemas de transporte específicos en el túbulo proximal de la nefrona aumentan la concentración de metotrexato en la sangre y el riesgo de mielotoxicidad. La interacción farmacodinámica es la influencia de un fármaco en la ejecución del efecto farmacológico de otro fármaco, debido a la interferencia en su mecanismo de acción. Las manifestaciones clínicas de la interacción farmacodinámica de fármacos incluyen sinergismo y antagonismo. El sinergismo es la interacción de fármacos con un efecto unidireccional, que proporciona un efecto farmacológico más pronunciado que cada fármaco por separado. Un ejemplo de interacción no deseable, la administración simultánea de warfarina (u otros anticoagulantes) y AINEs (nimesulida), ácido acetilsalicílico, dipiridamol, fármacos que inhiben la agregación plaquetaria, trae como aumento del riesgo de sangrado, lo que puede convertirse en una complicación grave después de la extracción dental. Un ejemplo de interacción farmacodinámica deseable, es la potenciación y el alargamiento del efecto analgésico de las sustancias anestésicas locales bajo la influencia de fármacos vasoconstrictores. El antagonismo es la interacción de fármacos que conduce a la inhibición o eliminación de algunos o todos los efectos farmacológicos de uno o más fármacos. Por ejemplo, casi todos los AINEs reducen la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en la hipertensión. V. Interacciones farmacológicas de interés en estomatología Las interacciones farmacológicas en el adulto mayor de más interés en estomatología, son aquellas relacionadas con los medicamentos que se prescriben y administran con mayor frecuencia. Los fármacos más utilizados en odontogeriatría son analgésicos, antinflamatorios, antibióticos y anestésicos locales.17-20 Algunas de las interacciones farmacológicas de medicamentos analgésicos y antimicrobianos de uso en estomatología se presentan a continuación. (Tabla 1 y tabla 2) Tabla 1. Interacciones farmacológicas de grupos de fármacos analgésicos Analgésico Fármaco Efecto AINEs Enoxaparina, dicumarol, warfarina, heparina Aumenta riesgo de sangramiento. Metotrexato Supresión de la medula ósea, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad. Atenolol, propranolol, captopril, losartán, prazosina, diltiazem, hidralazina, nifedipina Reducción de los efeitos antihipertensivos. Fluoxetina, sertralina Posibilidad de sangramiento. Anestésicos locales Tramadol Potencialización del riesgo de convulsiones. β-bloqueadores (propranolol, metoprolol, atenolol) Sonolencia, alteraciones del estado mental, bradicardia. Analgésicos opiodes Etanol Profunda sedación, depresión respiratória, coma, muerte. Benzodiacepinas Aumento de los efectos depresores respiratórios y del Sistema Nervioso Central. Metoclopramida Aumento de la disfunción motora. Tabla 2. Interacciones farmacológicas de fármacos antimicrobianos Antimicrobiano Fármaco Efecto Amoxicilina Metotrexato Efectos hematológicos. Warfarina, dicumarol Potencializacióndel riesgo de sangramiento. Cefalexina Antiácidos Disminuye absorción de cefalexina. Azitromicina Teofilina, cimetidina, warfarina, carbamacepina, midazolam, digoxina. Incrementa riesgo de efectos adversos graves (azitromicina es inhibidor enzimático). Clindamicina Verapamilo Toxicidad aguda, bloqueo cardíaco. Metronidazol Fenobarbital, colestiramina Redución de los efectos de los nitroimidazoles. Atorvastatina, cisplatina, hidralazina, isoniazida, levodopa, talidomida Neuropatia periférica (sensación de quemazón, dolor en las manos y en los pies). Celecoxib, carbamazepina, lítio Toxicidad (dolor abdominal, vómito, retención de líquido, insuficiéncia cardíaca). Etanol Efeito disulfiram (rubor, dolor de cabeza, dificuldad respiratória, vómito, hipotensión). Tetraciclina Carbonato de Cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, cimetidina Diminuición de las concentraciones séricas de tetraciclina. Warfarina, dicumarol Potencialización del riesgo de sangramiento. Digoxina, digitoxina Aumento de las concentraciones séricas de Digoxina/Digitoxina (náusea, distúrbio visual, palpitaciones). Sulfato Ferroso, sulfato de zinc Biodisponibilidad reducida de ambos medicamentos Insulina Potencializaciación del efecto hipoglicémico. CONCLUSIONES La seguridad de los medicamente en el adulto mayor se puede alterar, por deterioro de la conexión con las proteínas, disminución del metabolismo hepático y la función excretora renal, cambio en la sensibilidad del receptor farmacológico y modificaciones en la cavidad bucal. La presencia de varias enfermedades que conduce al consumo de multiples fármacos y la frecuencia con que se observa la automedicación, incrementan el riesgo de posibles interacciones farmacológicas y contribuye a la mayor incidencia de reacciones adversas a medicamentos. La terapéutica farmacológica en el adulto mayor es difícil debido a los cambios en el organismo, se requiere indagar en el consumo de farmacos e indicar racionalmente el medicamento en la atención estomatológica. BIBLIOGRAFÍA 1. Sánchez-Pérez H, Ramírez-Rosillo FJ, Carrillo-Esper R. Polifarmacia en el adulto mayor. Consideraciones en el perioperatorio. Rev Mex Anestesiol [Internet]. 2022 [citado 2 Oct 2023]; 45 (1):40-47. 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