EnfermedaddeAlzheimerfisiopatologa

Vista previa del material en texto

375Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381Revista de Investigación Clínica / Vol. 56, Núm. 3 / Mayo-Junio, 2004 / pp 375-381
Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer?
Revisión de su fisiopatología
José Alberto Ávila-Funes*
* Clínica de Geriatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
RINCÓN DEL RESIDENTE
RESUMEN
La causa más común de demencia es la enfermedad de Alzhei-
mer, una enfermedad neurodegenerativa y progresiva que se ha
convertido en un importante problema de salud pública. La in-
vestigación en neuroquímica y neurobiología nos ha llevado a
importantes avances en la comprensión de este tipo de demen-
cia, pero las bases patológicas aún son inciertas. Los mecanis-
mos propuestos para la aparición de esta enfermedad incluyen
lesiones moleculares, polimorfismo genético, angiogénesis e, in-
cluso, sobreestimulación glutamatérgica. Los adelantos en la
comprensión de la enfermedad de Alzheimer nos han llevado a
avances clínicamente significativos en el diagnóstico y trata-
miento, este último hasta ahora enfocado principalmente en la
mejoría en la biodisponibilidad de los neurotransmisores. El ob-
jetivo de esta revisión es el conocer las características fisiopato-
lógicas de esta forma de demencia, una enfermedad cada vez
más prevalente.
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Demencia. Pato-
logía. Revisión.
What is it behind the Alzheimers’s disease?
A pathophysiology review
ABSTRACT
The commonest cause of dementia is the Alzheimer’s disease,
a progressive degenerative brain disease, that it has become a
major public health problem. Neurochemical and neurobio-
logical research has led to advances in understanding causes
of this type of dementia but the pathological basis remains
unclear. Suggested mechanisme for the disorder include gene
polymorphisms, molecular lesions, angiogenesis and, even
glutamatergic overstimulation. The progress in our knowl-
edge of Alzheimer’s disease, a genetically complex disorder,
has set the stage for clinically meaningful advances in diag-
nosis and treatment, until now in focus only in the enhance-
ment of neurotransmitter function. This review is aimed to
physiopathological aspects in this common disease.
Key words. Alzheimer’s disease. Dementia. Pathology. Re-
view.
INTRODUCCIÓN
La causa más común de demencia en los ancia-
nos es la enfermedad de Alzheimer (EA), una en-
fermedad neurodegenerativa caracterizada por el
deterioro progresivo de la función cognoscitiva
(amnesia, afasia, apraxia y agnosia), aparición
de síntomas psiquiátricos, alteraciones del com-
portamiento y dificultades para la realización de
las actividades de la vida diaria. La EA es una
patología cada vez más frecuente y se ha conver-
tido en un origen de angustia por el hecho de en-
vejecer.1-5
En 1901, el profesor Alois Alzheimer conoció a
Auguste D, quien fue internada en un Hospital de
Frankfourt porque a los 51 años comenzó “a celar
enfermizamente a su esposo”; posteriormente pre-
sentó deterioro de la memoria, desorientación,
alucinaciones y delirio. Al morir en 1906, el cere-
bro de esta paciente fue revisado por Alzheimer y
Sioli. Sus observaciones fueron presentadas en la
37a. Reunión de Psiquiatras de Alemania, donde
reportaron “el depósito de pequeñas y numerosas
placas de una peculiar sustancia en las capas su-
periores del cerebro, hallazgo que los enfrentaba a
una nueva forma de demencia presenil, igualmente
peculiar”.1,6,7 El principal mérito del doctor Alzhei-
mer es el haber hecho la correlación clínico-pato-
lógica de esta forma de demencia que ahora, gra-
cias al profesor Emil Kraepelin, lleva su nombre.
http://www.imbiomed.com.mx
Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381376
napsis en las células del hipocampo, aumento en el
número de receptores N-metil D-aspartato y activi-
dad antioxidante. Sin embargo, la información toda-
vía es insuficiente para su recomendación con el pro-
pósito de prevención.31,32
Hay evidencia de la posible participación del siste-
ma colinérgico nicotínico en la patología de la EA y
de supuestos efectos tanto preventivos del tabaquis-
mo como terapéuticos de la nicotina. Sin embargo,
los estudios tienen resultados no concluyentes por
lo que su papel queda por ser aclarado.33-35
Muchas son las propuestas, pero aún queda el de-
terminar la importancia de cada factor y su real pa-
pel en la aparición de la EA.
FISIOPATOLOGÍA
Las causas de esta forma de demencia se descono-
cen. La mayoría de los progresos están relacionados
con la biología molecular y éstos provienen del aná-
lisis de la composición de las placas de amiloide y
los ovillos neurofibrilares, por lo que varias hipóte-
sis han sido postuladas con la intención de esclare-
cer el origen de la enfermedad.
Alzheimer y contemporáneos describieron casi
completamente las lesiones neuropatológicas que
ocurrían en la EA: las placas neuríticas (PN) y los
ovillos neurofibrilares (ONF), ambos hallazgos clave
para el diagnóstico definitivo según los criterios es-
tablecidos en 1984 que, junto con la pérdida neuro-
nal, son los tres cambios microscópicos distintivos
de esta forma de demencia.36
Los marcadores de la función colinérgica están
perdidos en los pacientes con EA, según estudios
postmortem. En modelos animales, las lesiones en
los tractos colinérgicos provocan graves deficiencias
cognoscitivas, por lo que se postula que la EA es de-
bida a una alteración en la biodisponibilidad de este
neurotransmisor secundaria a la pérdida neuronal
(hipótesis colinérgica).37,38 Sin embargo, otros mar-
cadores neuronales también están perdidos y el cere-
bro con EA presenta la pérdida de neuronas mo-
noaminérgicas y una disminución de la actividad
noradrenérgica, gabaérgica y serotoninérgica. Estos
hallazgos han sido propuestos como causales de la
gran variedad de síntomas en esta forma de demen-
cia, hechos que se suman a las pérdidas neuronales
de la neocorteza e hipocampo y, en consecuencia, de
la función colinérgica.39,40 También se ha demostra-
do la disminución en la concentración de varios neu-
ropéptidos en la corteza cerebral del paciente con EA
tales como la sustancia P, colcecistocinina y la so-
matostatina, pero hasta ahora no se sabe por qué
EPIDEMIOLOGÍA
Después de establecer los criterios para el diag-
nóstico de la EA surgieron diversos estudios epide-
miológicos y se determinó la prevalencia. Se estima
que de 1 a 1.5% de las personas entre 60 y 65 años
tienen EA y la incidencia aumenta a razón de 0.5%
por año desde esa edad hasta 8% por año después de
los 85 años, por lo que entre 40 y 50% de los ancia-
nos mayores de 90 años tendrán esta forma de
demencia.8-11 La distribución de la EA es mundial,
pero predomina en Norteamérica y Europa. Las dife-
rencias en la prevalencia probablemente se deban al
mal registro que hay en los países subdesarrollados;
en México, hasta el año 2001, no se consideraba den-
tro de las primeras 20 causas de mortalidad, mien-
tras que en los Estados Unidos constituye una de
las principales causas de muerte, tan importante
como la enfermedad vascular cerebral (EVC).12
Además de acortar la expectativa de vida, la EA
causa gran incapacidad y provoca gastos calculados
entre 60 mil millones y 100 mil millones de dólares
anualmente para su atención, por lo que la búsque-
da de la posible causa es primordial.13,14
La búsqueda de factores de riesgo para la EA ha
sido decepcionante; sin embargo, consistentemente
se ha podido determinar una mayor incidencia de la
enfermedad cuando se asocia al envejecimiento, al
tener familiares en primer grado con EA o portar el
alelo ε4 del gen de la apolipoproteína E (ApoE).9,10,15-18
También se han propuesto diversos factores que pa-
recen interactuar de forma todavía no bien com-
prendida con el genotipo ε4 de la ApoE y modifican
el riesgo relativo de presentarEA tales como: el gé-
nero femenino, la hipolipidemia, infección previa por
el virus del herpes simple tipo 1 e historia de trau-
ma craneal, además de bajos niveles de folatos, vita-
mina B12 y la elevación de los niveles de homocisteí-
na. Otros posibles factores de riesgo incluyen el bajo
nivel educativo, el bajo ingreso económico y factores
ambientales no reconocidos.19-27
En contraparte, también se reportan algunos fac-
tores “protectores” contra la EA en los que se inclu-
yen: el alto nivel educativo (el cual parece más bien
retrasar el diagnóstico por el uso de “estrategias
compensadoras”), el uso de antiinflamatorios no es-
teroideos, el consumo moderado de vino y el elevado
consumo de pescado en la dieta.28-30
Varios estudios longitudinales han sugerido el pa-
pel protector de los estrógenos en mujeres con trata-
miento hormonal sustitutivo. A estas hormonas se
les han atribuido propiedades neurotróficas en el sis-
tema colinérgico, además de poder aumentar las si-
377Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381
las pérdidas neuronales son selectivas y no se ha de-
terminado si las alteraciones bioquímicas son prima-
rias o secundarias a pérdidas neuronales heterogé-
neas.
Otros hallazgos patológicos en etapas avanzadas
son la pérdida de volumen fronto-parieto-temporal,
pérdida de 20% del peso cerebral y aumento del ter-
cer ventrículo y de los ventrículos laterales.
A pesar de que las formas familiares de la EA son
raras, su importancia va más allá de su frecuencia
porque han llevado a los investigadores al entendi-
miento del proceso de formación de las lesiones pato-
lógicas clave.
Las PN o seniles son una lesión extracelular com-
puestas principalmente de β-amiloide (βA), un pépti-
do de 40-42 aminoácidos. El βA deriva de la proteína
precursora del amiloide (PPA), una proteína neuro-
nal transmembrana cuyo metabolismo está regulado
por tres proteasas denominadas secretasas: α, β y
γ.4,14,41,42
En el estudio de familias con EA de aparición tem-
prana se han identificado mutaciones en tres genes:
(1) el gen de la PPA localizado en el brazo largo del
cromosoma 21, así como en otros dos genes muy si-
milares, (2) la presenilina 1 (PS 1) localizado en el
brazo largo del cromosoma 14, y (3) la presenilina 2
(PS 2) en el cromosoma 1. La función biológica de la
PPA y las presenilinas se desconoce, pero las más de
70 mutaciones identificadas en esos genes parecen
provocar un aumento en la producción del βA-42, el
cual es un péptido casi insoluble y que probablemen-
te es el elemento neurotóxico primario involucrado
en la EA. En las formas familiares, las mutaciones en
la PPA o en las presenilinas cambian el sitio del des-
doblamiento de la γ-secretasa y así favorecen la
producción del βA-42 en vez de producir la forma
menos tóxica, el βA-40.2,4,5,14,43-45 La PS 1 puede ac-
tuar como γ-secretasa o servir de cofactor para ella,
de esta manera, las 60 mutaciones identificadas en
la PS 1 son responsables de la mitad de los casos de
EA de aparición temprana.43,46 El aumento en la pro-
ducción del βA-42 visto en modelos animales cuando
expresan conjuntamente mutaciones en la PPA y PS
1 apoyan esta hipótesis amiloidea como la responsa-
ble de la patogénesis de la EA.47
La presencia de PN son necesarias para el diag-
nóstico definitivo de la EA, pero no son exclusivas
de ella, ya que se encuentran en enfermedad por
priones (Creutzfeld-Jakob, Gerstmann e insomnio fa-
tal familiar), demencia pugilística y en ancianos sin
demencia.4
La segunda lesión clave son los cambios neurofi-
brilares de Alzheimer u ONF, los cuales ocupan el
soma y las dendritas neuronales; son poco solubles y
están formados de conglomerados altamente fosforila-
dos de tau. Tau es una proteína del citoesqueleto que
favorece la unión de los microtúbulos de las neuro-
nas, lo cual es básico para el transporte axonal, ade-
más de que también participa en la plasticidad sináp-
tica.2,4,5,14,45,48 En la EA hay pérdida del citoesqueleto
y agregación de tau, lo cual es un fenómeno tempra-
no en la patogénesis.2,49,50-52
No se sabe por qué las proteínas tau se agregan
ni tampoco hay pruebas claras de que el amiloide
preexistente conduzca a la agregación. No se han
identificado mutaciones en el gen tau asociadas a la
EA (gen MAPT, microtubule-associated protein tau),
el cual se localiza en el brazo largo del cromosoma
17.53,54
La agregación probablemente sea sólo por el au-
mento de la fosforilación, la cual está regulada por
la enzima glucógeno-sintetasa-cinasa-3. Con el exce-
sivo acúmulo de fosfatos, la proteína tau es disfun-
cional y provoca la inestabilidad y ruptura del ci-
toesqueleto.55
Como las PN, los ONF no son exclusivas de la
EA, pero son estos últimos las lesiones patológicas
que parecen estar más relacionadas con el grado de
deterioro cognoscitivo. Los ONF se encuentran en
las demencias frontotemporales, parálisis supranu-
clear progresiva, demencia pugilística e incluso en
ancianos sanos.51,52,56
A pesar de este conocimiento, no se sabe el meca-
nismo primario que favorece el desarrollo de las PN
y ONF; tampoco se conoce cómo se relacionan unas
lesiones con otras ni por qué unas neuronas son
más vulnerables, pero las invariables consecuencias
son la muerte neuronal, el deterioro cognoscitivo, la
falla cerebral y la muerte.
En la figura 1 se muestra uno de los mecanismos
propuestos de interrelación entre las lesiones prima-
rias y su papel neurotóxico.
A pesar de ahora conocer gran parte de la patogé-
nesis de la EA gracias a las raras formas familiares
de esta demencia, la mayoría de los pacientes desarro-
llan la forma no familiar donde no se identifican mu-
taciones; pero las variaciones polimórficas de otros
genes al parecer influyen en la aparición de la EA en
su presentación más común: la de forma tardía.
Aunque se ha descrito una susceptibilidad para la
EA por variaciones en los cromosomas 9, 10 y en el
brazo corto del 12, sólo conocemos a un gen capaz
de modificar el riesgo, el de la apolipoproteína E.57-62
Es conocido el papel de la ApoE en la regulación y
el transporte de lípidos, pero también es producida
por los astrocitos y puede estar relacionado con la
Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381378
reparación neuronal.14 De los polimorfismos existen-
tes, es el alelo ε4 de la ApoE el que aumenta el ries-
go para la EA. Aunque desde 1993 se localizó el gen
de la ApoE (19q13.2), el mecanismo por el cual alte-
ra el riesgo es incierto y no se han identificado mu-
taciones. Así, mientras que la ApoE ε4 es un factor
de riesgo importante, no es esencial para el desarro-
llo o el diagnóstico de la EA y su efecto primario pa-
rece limitarse en acelerar la edad de aparición en
aproximadamente cinco a 10 años más temprano
cuando hay un alelo y de 10 a 20 años más tempra-
no en la presencia de los dos alelos, aunque se ha
propuesto también que la ApoE interactúa de alguna
forma, todavía desconocida, con la PPA o la tau en
la regulación de la formación de las PN.14,61,63
Otro gen que parece estar involucrado es el que
codifica la α2-macroglobulina, un inhibidor sérico de
proteasas, pero no se ha confirmado.13
Sin embargo, las mutaciones y el polimorfismo
genético no son todos los mecanismos fisiopatológi-
cos propuestos.
Recientemente se ha considerado que el endotelio
vascular juega un papel importante en la aparición
de la EA, ya que probablemente secreta un precursor
para la formación de las placas del βA y un péptido
neurotóxico que selectivamente mataría a las neuro-
nas corticales. Esta hipótesis de la angiogénesis sur-
gió de los grandes estudios epidemiológicos donde
aquellos que usaron de forma crónica antiinflamato-
rios no esteroideos, bloqueadores de receptores H2,
estatinas y bloqueadores de canal de calcio (fárma-
cos con capacidad conocida de inhibir la angiogéne-
sis) tienen menor incidencia de EA.64 El aumento en
la densidad capilar, la formación de asas vasculares,la
formación de estructuras vasculares glomerulares y
la expresión de factores angiogénicos son hallazgos
que apoyan que la EA puede ser una alteración de-
pendiente de neovascularización, fenómeno que re-
sulta en respuesta a alteraciones en la perfusión ce-
rebral y daño vascular. En la figura 2 se muestra
este mecanismo propuesto.
Otro mecanismo probablemente involucra al glu-
tamato, el principal neurotransmisor excitatorio del
cerebro. La sobreestimulación glutamatérgica a tra-
vés de varios receptores postsinápticos, como el N-
metil D-aspartato (NMDA), provoca la muerte celu-
Alteración en el proceso de la Evento inicial
PPA desconocido
Depósito intraneuronal de βA
Interrupción de las vías en el
transporte intracelular
Pérdida de la Pérdida de la transmisión
PPA presináptica soluble sináptica, disfuncional y
muerte neuronal
Por el depósito
intraneuronal del βA: Acúmulo de remanente de
Hay aumento en la neuronas degeneradas
 fosforilación de la proteína tau (neuritis) y de βA
(mecanismo desconocido)
Activación de la microglia,
respuesta inflamatoria y
formación de lesiones
extracelulares (PN)
Pérdida de la integridad del
sistema microtubular y Compromiso de la función
formación de ONF cerebral
PPA = Proteína precursora del amiloide. βA = β-amiloide. ONF = Ovillo
neurofibrilar. PN: placas neuríticas.
Figura 1. Mecanismo propuesto para la interacción entre las placas
neuríticas y los ovillos neurofibrilares en la génesis de la enfermedad de
Alzheimer.
Activación
 de grandes poblaciones Desencandenante
 endoteliales (probablemente hipoxia)
Desarrollo de área y/o inflamación)
trombogénica en
el endotelio
Acúmulo de trombina
Activación del Muerte neuronal
endotelio por la trombina
Secreción de Daño endotelial
PPA
Probable secreción
Generación de de neurotoxina
Depósito de PPA especies soluble y
reactivas de O2 neuroselectiva
PPA = Proteína precursora del amiloide.
Figura 2. Mecanismo angiogénico propuesto en la aparición de la en-
fermedad de Alzheimer.
379Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381
lar al iniciar una cascada de eventos. Este proceso
es llamado excitotoxicidad y resulta de la estimula-
ción prolongada de los receptores NMDA, lo que
provoca sobrecarga de calcio y sodio y, eventualmen-
te, la muerte neuronal. Es conocido el papel tóxico
del glutamato en la enfermedad vascular cerebral y
los receptores NMDA están particularmente implica-
dos con el proceso de aprendizaje y memoria, por lo
que quizá también sea importante su participación en
la patogénesis de enfermedades crónicas neurodegene-
rativas como la EA (hipótesis del glutamato).65,66
Finalmente, también se ha demostrado la dismi-
nución de hasta 30% del metabolismo de la glucosa
en la corteza cerebral, especialmente en los lóbulos
parietales, pero queda por ver si esto es debido a la
pérdida o hipofunción neuronal. Tampoco se ha lle-
gado a determinar si el aluminio tiene algún papel
en la génesis de los ONF como alguna vez se propu-
so.67
CONCLUSIONES
La enfermedad de Alzheimer es la forma más co-
mún de demencia y parece ser una patología genéti-
camente compleja, según los descubrimientos en las
mutaciones que causan las formas familiares, así
como los polimorfismos genéticos que alteran el ries-
go para la misma. La identificación de las mutacio-
nes ha sido útil para buscar opciones de tratamiento
y para la creación de modelos animales para su ex-
ploración. Hasta ahora el arsenal terapéutico está
limitado al tratamiento sintomático, pero se podría
modificar la progresión de la EA al intentar dismi-
nuir la producción del βA-42 (elemento fisiopatológi-
co clave) con el uso de inhibidores de las proteasas β
y γ secretasas y, de la misma manera, al disminuir
la fosforilación de la proteína tau con inhibidores de
GSK-3. Es necesario reconocer el progreso en el tra-
tamiento sintomático de la demencia grave con el
uso de antagonistas de NMDA en la reducción del
deterioro clínico, fase en la que los inhibidores selec-
tivos de acetilcolinesterasa han tenido pobres resul-
tados. Falta esperar los resultados con el uso de los
tratamientos que combinan antagonistas de NMDA
e inhibidores de acetilcolinesterasa en el desempeño
intelectual y funcional de los pacientes con EA.
El diagnóstico molecular y el consejo genético son
avances importantes para enfermedad de aparición
temprana, pero no son útiles en la EA de apari-
ción tardía porque la detección de las mutaciones
ha tenido poco o ningún impacto en el pronóstico.
De esta manera, las pruebas moleculares ahora dis-
ponibles deberán limitarse a personas en riesgo y
debemos tener extremo cuidado de solicitarlas en
pacientes asintomáticos por las implicaciones sobre
el paciente, su familia, además de lo económico y
moral.
De esta manera, a pesar de los importantes avan-
ces, éstos aún no tienen un impacto en la prevalen-
cia o en el curso clínico de la EA, por lo que se espe-
ra una solución en los próximos años que disminuya
el alto costo social y económico de la enfermedad,
pero, sobre todo, que ayude a estos pacientes a recu-
perar su autonomía y calidad de vida.
REFERENCIAS
1. Burns A, Byme E, Maurer K. Alzheimer’s disease. Lancet
2002; 360: 163-5.
2. Ritchie K, Lovestone S. The dementias. Lancet 2002; 360:
1759-66.
3. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl
J Med 1999; 341: 1670-9.
4. Clark CM, Karlawish JHT. Alzheimer’s disease: current con-
cepts and emerging diagnostic and therapeutic strategies. Ann
Int Med 2003; 138: 400-10.
5. Cummings JL, Cole G. Alzheimer’s disease. JAMA 2002; 287:
2335-8.
6. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.
Allegmine Zeitschrift für Psychisch-Gerichtliche Medizin 1907;
64: 146-8.
7. Alzheimer A. Ubre einen eigenartigen schweren Erkrankungs-
prozeβ der Hirnrinde. Neurologisches Centralblatt 1906; 23:
1129-36.
8. Evans DA, Funkenstein HH, Albert MS, et al. Prevalence of
Alzheimer’s disease in a community population of older per-
sons: higher than previously reported. JAMA 1989; 262:
2551-6.
9. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of de-
mentia: a quantitative integration of the literature. Acta
Psychiatr Scan 1987; 76: 465-79.
10. Ritchie K, Kildea D. Is senil dementia age-related or ageing-re-
lated? Evidence from a meta-analysis of dementia prevalence
in the oldest old. Lancet 1995; 346: 931-4.
11. Hy LX, Keller DM. Prevalence of AD among whites: a summa-
ry by levels of severity. Neurology 2000; 55: 198-204.
12. INEGI/SSA [bases de datos en línea]. D General de Información y
Evaluación del Desempeño. Disponible: http://www.ssa.gob.mx/
apps/htdocs/estadisticas/estadisticas/mortalidad/mortalidad.htm.
13. Ernst RL, Hay JW. The US economic and social cost s of
Alzheimer’s disease revisited. Am J Public Health 1994; 84:
1261-4.
14. Martín JB. Molecular basis of the Neurodegenerative Disorders.
N Engl J Med 1999; 340: 1970-80.
15. Hofman A, Rocca WA, Brayne C. The prevalence of dementia
in Europe: a collaborative study of 1980-1990 findings. Int J
Epidemiol 1991; 20: 736-48.
16. Katzman R, Aronson M, Fuld P, et al. Development of demen-
ting illnesses in an 80 year old volunteer cohort. Ann Neurol
1989; 25: 317-24.
17. Corder E, Saunders AM, Risch NJ. Protective effect of apolipo-
protein E type 2 allele for late onset Alzheimer’s disease. Nat
Genet 1994; 7: 180-4.
18. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, et al. 15-year longitudinal study
of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141-5.
Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381380
19. Wade JPH, Mirsen TR, Hachinski VC, et al. The clinical diag-
nosis of Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1987; 44: 24-9.
20. Mortimer JA, French LR, Schuman LM, et al. Head injures in
Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurology 1985;
35: 1804.
21. Tang MX, Jacob D, Stern Y, et al. Effect of oestrogen during
menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease.
Lancet 1996; 348:429-32.
22. Poirier J. Apolipoprotein E in the brain and its rolein
Alzheimer’s disease. J Psychiatry Neurosci 1996; 21: 128-34.
23. Dupuy AM, Mas E, Ritchie K, et al. The relationship between
apolipoprotein E4 and lipid metabolisme is impaired in
Alzheimer’s disease. Gerontology 2001; 47: 213-8.
24. Evans DA, Hebert LE, Beckett LA, et al. Education and other
mesures of socioeconomic status and risk of incident
Alzheimer’s disease in a defined population of older person.
Arch Neurol 1997; 54: 1399-405.
25. Fratiglioni L, Ahlborn A, Viitannen M, et al. Risk factors for
late-onset Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1993; 33: 258-66.
26. Guo A, Cupples LA, Kurz A, et al. Head injury and the risk of
AD in the MIRAGE study. Neurology 2000; 54: 1316-23.
27. Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, et al. Rates and risk fac-
tors for dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 1999;
52: 78-84.
28. Stern Y, Alexander GE, Prohovnik I, et al. Inverse relationship
between education and parietotemporal perfusion deficit in
Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1992; 32: 371-5.
29. Kalmijn S, Launer LI, Ott A, et al. Dietary fat intake and the
risk of incident dementia in the Rotterdam study. Ann Neurol
1997; 42: 776-82.
30. Orgogozo JM, Dartigues JF, Lafont S, et al. Wine consumption
and dementia in the elderly. Rev Neurol (Paris) 1997; 3: 185-
92.
31. Waring SC, Rocca WA, Petersen RC, et al. Postmenopausal es-
trogen replacement therapy and risk of Alzheimer’s disease: a
population based study. Neurology 1999; 52: 965-70.
32. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, et al. Effect of oestrogen during
menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease.
Lancet 1996; 348: 429-32.
33. Vesey R, Birell J, Bolton C, et al. Cholinergic nicotinic systems
in Alzheimer’s disease: prospects for pharmacological inter-
vention. CNS Drugs 2002; 16: 485-500.
34. Lindsay J, Laurin D, Hebert R, et al. Risk factors for
Alzheimer’s disease: a prospective analysis from the Canadian
Study og Health and Aging. Am J Epidemiol 2002; 156: 445-
53.
35. Almeida O, Hulse G, Lawrence D, et al. Smoking as a risk fac-
tor for Alzheimer’s disease: contrasting evidence from a syste-
matic review of case-control and cohort studies. Addiction
2002; 97: 15-28.
36. McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis
of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work
Group under the auspices of Departament of Health and Hu-
man Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology
1984; 34: 939-44.
37. Winkler J, Thal LJ, Gage FH, et al. Cholinergic strategies for
Alzheimer’s disease. J Mol Med 1998; 76: 555-67.
38. Francis PT, Palmer AM, Snape M, et al. The cholinergic
hypotesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neu-
rol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 137-47.
39. Kirby M, Lawlor BA. Biologic markers and neurochemical co-
rrelates of agitation and psychosis in dementia. J Geriatr
Psychiatry Neurol 1995; 8 (Suppl 1.): S2-7.
40 Lantos P, Cairns N. The neuropathology of Alzheimer’s disea-
se. In: O’Brien J, Burns A. (eds). Dementia. 2nd. ed. London,
England: Arnold; 2000, p. 443-59.
41. Selkoe DJ. Molecular pathology of Alzheimer’s disease: the
role of amyloid. In: Growdon JH, Rossor MN. (eds). The de-
mentias. Vol. 19 of blue books of practical neurology. Boston:
Butterworth-Heinemann; 1998, p. 257-83.
42. St George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinsky RJ, et al. The gene-
tic defect causing familial Alzheimer’s disease maps on chro-
mosome 21. Science 1987; 235: 885-90.
43. Nussbaum RL, Ellis CR. Alzheimer’s disease and Parkinson’s di-
sease. N Engl J Med 2003; 348: 1356-64.
44. Selkoe DJ. The genetics and molecular pathology of
Alzheimer’s disease. Neurol Clin 2000; 18: 903-22.
45. Hass C, Grunberg J, Capell A, et al. Proteolytic processing of
Alzheimer’s disease associated proteins. J Neural Transm Su-
ppl 1998; 53: 159-67.
46. Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, et al. Two transmenbrane
aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteoly-
sis and gamma-secretase activity. Nature 1999; 398: 513-7.
47. Price DL, Sisodia SS. Mutant genes in familial Alzheimer’s di-
sease and transgenic models. Ann Rev Neurosci 1998; 21: 479-
505.
48. Paglini G, Peris L, Mascotti F, et al. Tau protein function in
axonal formation. Neurochem Res 2000; 25: 37-42.
49. Nagy Z, Esiri MM, Jobst KA, et al. Relative roles of plaques
and tangles in the dementia of Alzheimer’s disease: correlations
using three sets of neuropathological criteria. Dementia 1995;
6: 21-31.
50. Clark CM, Trojanowski JQ, Lee M-YL. Neurofibrillary tangles
in Alzheimer’s disease: clinical and pathological implications.
In: Brioni JD, Decker MW, eds. Pharmacological treatment of
Alzheimer’s disease: Molecular and neurobiological foundations.
New York: Wiley-Liss; 1997: 217-38.
51. Bierer LM, Hof PR, Purohit DP, et al. Neocortical neurofibri-
llary tangles correlate with dementia severity in Alzheimer’s
disease. Arch Neurol 1995; 52: 81-8.
52. Berg L, McKeel DW Jr, Miller JP, et al. Clinicopathologic stu-
dies in cognitively healthy aging and Alzheimer’s disease: rela-
tions of histologic markers to dementia severity, age, sex, and
apolipoprotein E. Arch Neurol 1998; 55: 326-35.
53. Lee VM, Balin BJ, Otvos L Jr, et al. A68: a major subunit of
paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau.
Science 1991; 251: 675-8.
54. Bierer LM, Hof PR, Purohit DP, et al. Neurocortical neurofi-
brillary tangles correlate with dementia severity in
Alzheirmer’s disease. Arch Neurol 1995; 52: 81-8.
55. Ávila J. Tau aggregation into fibrillar polymers: taupathies.
FEBS Lett 2000; 476: 89-92.
56. Hong M, Trojanowski JQ, Lee MY. Tau-Based Neurofibrillary
Lesions. New York: McGraw Hill; 2000: 161-76.
57. Myers AJ, Goate AM. The genetics of late-onset Alzheimer’s
disease. Curr Opin Neurol 2001; 14: 433-40.
58. Zubenko GS, Hughes HB, Stiffler JS. A genome survey for no-
vel Alzheimer’s disease risk loci: results at 10-cM resolution.
Genomics 1998; 50: 121-8.
59. Myers A, Holmans P, Marshall H, et al. Susceptibility locus for
Alzheimer’sdisease on chromosome 10. Science 2000; 290:
2304-5.
60. Kehoe P, Wavrant-De Vrieze F, et al. A full genome scan for
late onset Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 1999; 8: 237-
45.
61. Pericak-Vance MA, Bass MP, Yamaoka LH, et al. Complete
genomic screen in late-onset familial Alzheimer’s disease: evi-
dence for a new locus on chromosome 12. JAMA 1997; 278:
1237-41.
62. Wu WS, Holmans P, Wavrant-De Vrieze F, et al. Genetic stu-
dies on chromosome 12 in late-onset Alzheimer’s disease.
JAMA 1998; 280: 619-22.
381Ávila-Funes JA. ¿Qué hay detrás de la enfermedad de Alzheimer? Rev Invest Clin 2004; 56 (3): 375-381
63. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, et al. Association
of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and
sporadic Alzheimer’s disease. Neurology 1993; 43: 1467-72.
64. Vagnucci Jr AH, Li WW. Alzheimer’s disease and angiogenesis.
Lancet 2003; 361: 605-8.
65. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, et al. Memantine in modera-
te-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003; 348:
1333-41.
66 . Farber NB, Newcomer JW, Olney JW. The glutamate synap-
se in neuropsychiatric disordes: focus on schizophrenia and
Alzheimer’s disease. Prog Brain Res 1998; 116: 421-37.
67. Chase TN, Foster NL, Mansi L. Alzheimer’s disease and the
parietal lobe. Lancet 1983; 2: 225.
Reimpresos:
Dr. José Alberto Ávila-Funes
Clínica de Geriatría,
Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Vasco de Quiroga 15, Tlalpan
14000 México, D.F.
Correo electrónico: avilaf1@hotmail.com
Recibido el 30 de abril del 2003.
Aceptado el 10 de febrero del 2004.