I_GLUCOCORTICOIDES

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I. GLUCOCORTICOIDES
1. Origen, síntesis y secreción
La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas
esteroideas: los glucocorticoides cortisol y corticosterona
en la zona fasciculada, los mineralocorticoides aldoste-
rona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y las
hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androste-
nodiona y testosterona en la zona reticular. El presente
capítulo aborda el estudio de los glucocorticoides y los mi-
neralocorticoides.
El precursor es el colesterol que, en su mayor parte, proviene de las
lipoproteínas del plasma, si bien también es sintetizado a partir de ra-
dicales acetato. El sustrato preferido es el colesterol libre y esterificado
presente en las LDL; para ello, las LDL interactúan con los receptores
LDL presentes en la membrana de las células suprarrenales, los com-
plejos son internados por endocitosis y proteínas y ésteres de coleste-
rol son hidrolizados dejando libre el colesterol. La ACTH tiene la ca-
pacidad de acelerar esta captación de las LDL y así incrementar la
disponibilidad de sustrato; pero también estimula la secreción de hor-
monas corticoides mediante la facilitación del primer paso de su sínte-
sis, que tiene lugar en las mitocondrias y que es el paso limitante: la
rotura de la cadena lateral del colesterol para convertirlo en 5-pregne-
nolona. En la figura 52-1 se exponen las vías de síntesis de los diversos
esteroides de las suprarrenales.
A nivel microsómico, la pregnenolona sufre la 3b-oxidación, la iso-
merización e hidroxilación en C17 y C21 para realizarse finalmente la
hidroxilación en C11, de nuevo a nivel mitocondrial. Todas estas hi-
droxilaciones utilizan una cadena de transporte de electrones, merced
a la cual el NADPH reduce el citocromo P-450 y éste reduce el oxígeno
molecular de forma que un átomo contribuye a formar agua y el se-
gundo es introducido en el esqueleto esteroideo. Dado que la ACTH
estimula la producción de cortisol en mayor grado que la de corticos-
terona, hay que aceptar que la ACTH favorece la 17a-hidroxilación.
Sin embargo, la ACTH estimula también la síntesis de aldosterona y de
andrógenos (o proandrógenos) de la corteza suprarrenal. Además, la
ACTH ejerce una acción trófica: estimula la síntesis de ARN y de pro-
teínas, con lo cual aumenta la capacidad sintetizadora de las células y
aumenta el peso total de la glándula.
En el capítulo 49 (V, A, 2) se expone la correlación en-
tre el eje hipotálamo-hipofisario y la secreción de corti-
sol. El ritmo biológico de origen hipotalámico que marca
la secreción de CRH y ACTH se transmite igualmente a
la suprarrenal, de forma que la secreción de cortisol es
mínima en las últimas horas de la tarde y primeras de la
noche, y máxima alrededor de las 8 de la mañana; esto
hace oscilar los niveles plasmáticos de 1-5 µg/ml a 15-
20 µg, pero la secreción no es constante sino pulsátil, con
unos picos que después descienden exponencialmente.
La secreción media diaria de cortisol en el adulto es de
unos 14-20 mg/día (las cifras varían algo según el método
de medida utilizado).
La secreción de cortisol está sometida a la auto-
rregulación por los sistemas de retroalimentación (v.
fig. 49-8). La acción inhibidora del cortisol y de los glu-
cocorticoides sintéticos se ejerce de manera directa tanto
sobre las células corticotrofas de la hipófisis como sobre
las células secretoras de CRH en el hipotálamo: ambas
poseen receptores glucocorticoides y ambas, en situación
aislada, responden con inhibición de su respectiva secre-
ción cuando se añade un glucocorticoide. Todo aumento
en la concentración de glucocorticoide por encima de la
secreción diaria fisiológica produce inhibición de la se-
creción endógena.
Además, la secreción de cortisol está constantemente
sometida a influencias neurógenas y químicas que modu-
lan su velocidad; el estrés psicológico y el esfuerzo físico
incrementan extraordinariamente la secreción de cortisol;
la hipertermia, la hipoglucemia, la exposición al frío, las
quemaduras, las radiaciones, la hipotensión, la hipovole-
mia, las intervenciones quirúrgicas y otras situaciones fa-
vorecen la secreción de cortisol; en muchos casos, estos es-
timulos influyen en último término sobre el hipotálamo,
donde estimulan la secreción de CRH. La sobrecarga de
glucocorticoides puede inhibir parcial o totalmente la res-
puesta al estrés y a algunas de estas maniobras, pero no
siempre ocurre así. Existen incluso cuadros patológicos,
como es el caso de algunas depresiones endógenas, en los
que la administración de un glucocorticoide sintético no
inhibe la secreción endógena de ACTH y cortisol.
2. Características químicas
A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido
numerosos derivados sintéticos que mantienen algunas
de sus propiedades y mejoran otras (fig. 52-2). Son es-
901
52
Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos
J. Flórez y J. A. Amado
902 Farmacología humana
HO
COLESTEROL 17-OH-pregnenolona
HO
5 4
3b-Deshidrogenasa
 -Isomerasa
5 -Pregnenolona
 CH3
I
 C=O
O
Progesterona
 CH3
I
 C=O
O
O
11-Desoxicorticosterona
(DOC)
 CH3
I
 C=O
HO
 CH3
I
 C=O
OH
Deshidroepi-
androsterona
HO
O
O
17-OH-progesterona Androstenodiona
O O
OH
TESTOSTERONA
O
 CH3
I
 C=O
OH
11-Desoxicortisol (S)
Corticosterona
O
 CH2OH
I
 C=O
 CH2OH
I
 C=O
O
18-OH-corticosterona
 CH2OH
I
 C=O
O
CORTISOL
 CH2OH
I
 C=O
OH
OHHOHO
HO
HO
ESTRADIOL
OH
,
21b-Hidroxilasa
NADPH, O2
11b-Hidroxilasa
NADPH, O2
HOH2C
O
ALDOSTERONA
 CH2OH
I
 C=O
O
 OH
I
 CH
Fig. 52-1. Biosíntesis de los corticosteroides.
tructuras fundamentales para mantener o incrementar las
propiedades más características: a) en el anillo A el grupo
cetónico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble
enlace entre C1 y C2; b) en el anillo B, la metilación en
C6 y la fluoración en C9; c) en el anillo C, la función oxí-
geno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilación en C17
y C21; la hidroxilación o la metilación en C16 reduce la
actividad mineralocorticoide.
El número de derivados es muy amplio, así como las
vías de administración por las que se pueden utilizar. Con
frecuencia se obtienen ésteres distintos de un mismo pro-
ducto para emplearlo por vías diferentes, pero con algu-
nos que se usan por vía tópica se consigue mantener su
actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de di-
fusión con el fin de circunscribir su acción localmente y
restringir la acción sistémica (tabla 52-1).
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 903
O
O
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
1617
18
19
20
21
Prednisona 6-Metilprednisolona
 CH2OH
I
 C=O
OH
 CH2OH
I
 C=O
OH
O
CH3
HO
Triamcinolona
 CH2OH
I
 C=O
OH
OH
O
HO
F
F
Parametasona
 CH2OH
I
 C=O
OH
CH3
O
F
HO
Fluocinolona
 CH2OH
I
 C=O
CH3
CH3
O
F
HO
Deflazacort
O
O
HO
Dexametasona
 CH2OH
I
 C=O
OH
CH3
OH
CH3
O
OH
F
F F
Betametasona
 CH2OH
I
 C=O
OH
CH3
O
HO
O
O C
Beclometasona
 CH2OH
I
 C=O
O
HO
Cl
OH
Fludrocortisona
 CH2OH
I
 C=O
O
HO
N
CCH2OCCH3
O
II
O
II
CH3
Fig. 52-2. Estructuras de glucocorticoides y mineralocorticoides sintéticos.
3. Mecanismo de acción: receptores corticoides
Los receptores de los glucocorticoides, al igual que los
de otras hormonas esteroideas, pertenecen a la superfa-
milia de receptores esteroideos descritos en el capítulo 3.
Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide
en el citoplasma, penetra en el núcleo donde ha de regu-
lar la expresión de los genes que responden específica-
mente a los corticoides. Para ello, el complejo interactúa
con secuencias específicas de ADN localizadas en las zo-
nas de regulación de los genes; estas secuencias se deno-
minan elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE)
y sonlas que dotan de especificidad a la inducción de la
transcripción genética. De esta manera, el glucocorti-
coide modula la transcripción, modulación que puede ser
positiva si fomenta la síntesis de una determinada pro-
teína o negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso
requiere tiempo y ésta es la razón de que muchas de las
poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto fisioló-
gicas como farmacológicas, aparezcan tras un período de
latencia de varias horas.
Como ejemplos de regulación negativa o positiva ejercida por el
complejo receptor-glucocorticoide sobre la expresión de genes, se sabe
que interactúa con el heterodímero c-jun/c-fos, el cual se une a la pro-
teína activadora 1 (AP-1) que, a su vez, actúa como factor de trans-
cripción de diversos genes. Al producirse esta unión, se bloquea el
efecto de la proteína AP-1, y es así como se inhibe la síntesis de cola-
genasa, una enzima que contribuye a la destrucción del colágeno en la
artritis reumatoidea. También se sabe que el complejo receptor-glu-
cocorticoide activa la producción de la proteína IkBa, una sustancia
que se une al factor de transcripción NF-kB y lo bloquea, impidiendo
que éste active los genes de diversas proteínas implicadas en la infla-
mación. Este factor de transcripción desempeña un papel clave como
mediador intracelular de diversas citocinas, como el factor de necrosis
tumoral.
Además de sus efectos sobre la regulación de la actividad de diver-
sos genes, los glucocorticoides ejercen efectos postranscripcionales
(modifica la estabilidad del ARN mensajero de diversas citocinas y en-
zimas).
Existen dos tipos de receptores con los que pueden in-
teractuar los glucocorticoides. Los receptores de tipo II
fijan exclusivamente a los glucocorticoides (receptores
glucocorticoides propiamente dichos), mientras que los
receptores de tipo I tienen igual afinidad por los gluco-
corticoides y los mineralocorticoides.
Los receptores de tipo II están ampliamente distribuidos en el or-
ganismo: en las células de los órganos diana de los glucocorticoides,
donde median las acciones de éstos, y en el cerebro, donde se localizan
tanto en múltiples neuronas como en las células de la glia (v. cap. 24, V,
2). Son muy abundantes en las neuronas implicadas en la respuesta al
estrés (núcleo paraventricular y sistema límbico). La ocupación de es-
tos receptores es variable dependiendo de los niveles circulantes de cor-
tisol. El grado de respuesta al estrés agudo está regulado en parte por
estos receptores. Los receptores de tipo I tienen una distribución mu-
cho más selectiva. En el cerebro se localizan en determinadas neuronas
límbicas (hipocampo y septum) y en otras áreas cerebrales definidas
(áreas periventriculares y núcleo del tracto solitario). En el resto del or-
ganismo se han identificado en los órganos diana de las hormonas mi-
neralocorticoides, donde regulan el transporte de electrólitos (túbulo
contorneado distal del riñón, glándulas salivales, glándulas sudoríparas
y colon), así como en otras zonas (corazón y testículo). En las neuronas
límbicas, la ocupación de estos receptores es del 80 % en condiciones
normales; se cree que a su través se regula la actividad basal del eje hi-
potálamo-hipófiso-suprarrenal.
En los órganos diana de los mineralocorticoides existe una enzima
microsómica, la 11b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que convierte el
904 Farmacología humana
Tabla 52-1. Glucocorticoides naturales y sintéticos
Corticoide Éster Vía de aplicación
A. Vías múltiples
Betametasona — Oral
Benzoato Tóp
Dipropionato Tóp
Fosfato y acetato Iny, oral
sódicos
Valerato Tóp
Cortisol — Iny, tóp, oral
Acetato Iny, tóp, sup,
espuma rectal
Cipionato Oral
Fosfato sódico Iny
Succinato sódico Polvo iny
Cortisona Acetato Oral
Cortivazol — Iny
Deflazacort Acetato Oral
Dexametasona — Oral, tóp
Acetato Iny
Fosfato sódico Iny, tóp, inh
Fluprednisolona Hemisuccinato Iny
Acetato Iny
Metilprednisolona — Oral
Acetato Iny, tóp, enema
Succinato sódico Polvo iny
Parametasona Acetato, fosfato Oral, iny
Prednilideno Diaminoacetato Iny
Prednisolona — Oral
Succinato Iny, tóp
Fosfato sódico Iny, tóp
Tebutato Iny
Prednisona — Oral
Triamcinolona — Oral
Acetónido Iny, tóp, inh
Diacetato Oral, iny
Hexacetónido Iny
B. Uso tópico o inhalatorio exclusivamente
Amcinónida Flumetasona
Beclometasona, Fluocinolona
dipropionato Fluocinónido
Budesónido Fluocortina
Clobetasol Fluocortolona
Clobetasona Flupamesona
Cortobenzolona Fluprednideno
Desónido Halcinónido
Desoximetasona Halometasona
Diclorisona Mometasona
Diflorasona Prednicarbato
Diflucortolona
Fluclorolona
Fludroxicortida
Iny: inyectable; sup: supositorio; tóp: tópica; inh: inhalatorio.
cortisol en cortisona, la cual carece de capacidad para fijarse al recep-
tor. De esta manera, la enzima impide que el cortisol, que circula en
concentraciones 100-1.000 veces superiores a las de la aldosterona,
ejerza sus efectos sobre este receptor en las células. Sin embargo, la al-
dosterona, que posee un grupo hemiacetal C11-C18, no sirve de sus-
trato para la enzima y así puede llegar intacta al interior de la célula
para interactuar con el receptor, con lo cual éste mediará en dichas cé-
lulas los efectos de los mineralocorticoides de manera exclusiva. Re-
cientemente se ha comprobado que también otras células poseen esta
enzima (piel y testículo), la cual es probable que module la disponibili-
dad intracelular de cortisol.
4. Acciones fisiológicas y farmacológicas
En ausencia completa de hormonas corticales se pro-
duce una depleción del glucógeno hepático y muscular,
disminuye la glucemia, se reduce la cantidad de nitró-
geno no proteico en la orina, aumenta la eliminación de
sodio en orina, disminuyen el volumen plasmático, la
contractilidad cardíaca y el gasto cardíaco, desciende
la presión arterial, disminuye la concentración de sodio
en plasma y aumenta la de potasio y se pierde la capa-
cidad de concentrar o de diluir la orina. La administra-
ción de corticosteroides restablece estas funciones y, si
se administran dosis excesivas, se aprecian expansión del
volumen plasmático, retención de sodio y pérdida de po-
tasio, aumento de la presión arterial, incremento del glu-
cógeno en hígado y músculo, aumento de la glucemia,
reducción de la masa conjuntiva y muscular, y aumen-
to de nitrógeno no proteico en orina; en determinadas
circunstancias, además, inhiben la respuesta inflama-
toria y ciertas manifestaciones de la respuesta inmuni-
taria.
Este conjunto de acciones suele clasificarse en dos ti-
pos: las glucocorticoides, representadas por la capacidad
de almacenar glucógeno hepático y por la actividad an-
tiinflamatoria, y las mineralocorticoides, representadas
por la capacidad de retener sodio y agua. Existe una clara
disociación en la capacidad de los corticoides naturales
para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mu-
cha mayor actividad glucocorticoidea que mineralo-
corticoide, mientras que con la aldosterona sucede lo
contrario; entre estos dos extremos, la cortisona y la cor-
ticosterona ocupan situaciones intermedias. Muchos
análogos sintéticos del cortisol muestran potencias cre-
cientes de acción glucocorticoidea y decrecientes de ac-
ción mineralcorticoide, lo que permite una gran mane-
jabilidad y mayor seguridad en el uso (tabla 52-2), sin
embargo, la acción glucocorticoidea se asocia a la capa-
cidad de inhibir la actividad de la función hipotá-
lamo-hipofisaria, provocando así la reducción en la fun-
ción suprarrenal endógena.
4.1. Acciones metabólicas
Los glucocorticoides promueven la canalización del
metabolismo intermediario en el sentido de asegurar la
concentración de glucosa en plasma y el suficiente al-
macenamiento de glucógeno en hígado y músculo. En
consecuencia, movilizan los aminoácidos en las pro-
teínas de los tejidos, son desaminados y posteriormente
convertidos por el hígado en glucosa (gluconeogénesis);
promueven, además, la síntesis de glucógeno a partir de
la glucosa, reducen la penetración de la glucosa en las
células de los tejidos,como la piel, el músculo y los te-
jidos conjuntivo y graso. La actividad hepática deriva,
en parte, del incremento en el acceso de sustratos y, en
parte, del aumento en la síntesis de ciertas enzimas que
intervienen en la gluconeogénesis y el metabolismo de
aminoácidos; así, por ejemplo, aumenta la síntesis de
fructosa-1,6-difosfatasa y de glucosa-6-fosfatasa, impli-
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 905
Tabla 52-2. Perfil farmacológico de los principales esteroides corticales
Dosis diaria (mg)
por encima de la cual se suprime
el eje hipófiso-suprarrenal
Potencia Equivalencia Retención
Corticoide antiinflamatoria en mg (oral) de Na+ Varones Mujeres
Cortisol 1 20 1 20-30 15-25
Cortisona 0,8 25 0,8
Prednilideno 3 7 0,5
Prednisona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Prednisolona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Metilprednisolona 5 4 0,5 7,5-10 7,5
Triamcinolona 5 4 0 7,5-10 7,5
Parametasona 10 2 0 2,5-5 2,5
Fluprednisolona 15 1,5 0 1,5-2 1,5-2
Betametasona 25-40 0,6 0 1-1,5 1-1,5
Dexametasona 30 0,5 0 1-1,5 1-1,5
Cortivazol 30 0,75 0 1-1,5 1-1,5
Aldosterona 0 — 300
Desoxicorticosterona 0 — 20
Fludrocortisona 10 2 250 2,5-5 2,5
cadas en la gluconeogénesis, y aumenta la síntesis de la
triptófano-2,3-dioxigenasa que rompe el anillo pirró-
lico del triptófano, y de la tirosina-aminotransferasa
que facilita la ruta cetogénica y glucogénica de la tiro-
sina. En consecuencia, el mantenimiento de la dispo-
nibilidad de carbohidratos se consigue mediante el
incremento de la actividad catabólica proteica, mani-
festada por la aparición del equilibrio nitrogenado ne-
gativo.
En la acción crónica de los glucocorticoides participan
otras hormonas, como el glucagón, que contribuye a la
acción gluconeogénica, y la insulina, cuya secreción au-
menta en presencia de glucocorticoides; en parte, con-
trarresta la acción catabólica y, en parte, contribuye a in-
crementar la síntesis de glucógeno.
En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen un com-
plejo número de efectos que pueden ser directos e indi-
rectos. Puesto que aumentan el apetito y la ingesta caló-
rica, e interfieren en la penetración de glucosa en las
células, desencadenan la secreción de insulina; favorecen
o estimulan la acción de otros agentes lipolíticos, como la
de las catecolaminas que actúan por su activación de re-
ceptores y formación de AMPc para inducir la lipólisis.
Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el or-
ganismo promoviendo su depósito en la mitad superior
del cuerpo y reduciéndolo en la inferior. Dosis grandes
de glucocorticoides pueden aumentar los triglicéridos
plasmáticos, pero esto ocurre cuando hay asociada una
diabetes y está reducida la transferencia de lípidos desde
el plasma hasta los tejidos.
4.2. Acciones hidroelectrolíticas
Como ya se ha indicado, los glucocorticoides actúan
también sobre el equilibrio hidroelectrolítico en grado di-
verso según el tipo compuesto. Se describen más adelante
en este capítulo (v. II). Pero con independencia de estas
acciones, provocan en el riñón un aumento de la tasa de
filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, y au-
mentan el aclaramiento de agua libre; de hecho, cuando
hay deficiencia de secreción glucocorticoidea disminuye
la capacidad para excretar agua libre.
4.3. Acciones antiinflamatorias
e inmunodepresoras
Los glucocorticoides ejercen una poderosa acción an-
tiinflamatoria, sea cual fuere la causa de la inflamación
(infecciosa, química, física o inmunológica), pudiendo in-
hibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflama-
ción (rubor, dolor, etc.) como tardías, entendiendo por
tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación ce-
lular. Inhiben la dilatación vascular, reducen la transu-
dación líquida y la formación de edema, disminuyen el
exudado celular y reducen el depósito de fibrina alrede-
dor del área inflamada. Para que esta acción se manifieste,
son necesarias dosis farmacológicas, pero la respuesta es
tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflama-
torios más eficaces.
Varios son los mecanismos responsables de estas ac-
ciones. Los glucocorticoides inhiben el acceso de los leu-
cocitos al foco inflamatorio, interfieren en la función de
los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen
la producción o los efectos de numerosos mediadores quí-
micos de la inflamación. En general se afecta más la lle-
gada de leucocitos al foco que su función y se afecta más
la inmunidad celular que la humoral (v. cap. 23). La ac-
ción es múltiple por cuanto afecta a muy diversos tipos
de leucocitos.
La inhibición de la entrada de los neutrófilos al foco inflamatorio se
debe a que bloquean la expresión de las moléculas de adhesión celular
que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio inflamado (v. fi-
gura 22-2). Este efecto de inhibición del atrapamiento de neutrófilos en
el lugar inflamado es responsable de la neutrofilia que producen. A do-
sis farmacológicas bloquean parcialmente las funciones de los neutró-
filos (liberación de enzimas lisosómicas, estallido respiratorio, etc.). Los
glucocorticoides antagonizan la diferenciación de los macrófagos e in-
hiben muchas de sus funciones: inhiben la producción de monocitos en
la médula ósea, inhiben la expresión de antígenos de histocompatibili-
dad de clase II, bloquean la síntesis de numerosas citocinas inflamato-
rias (IL-1 e IL-6, factor de necrosis tumoral, etc.), disminuyen la pro-
ducción de eicosanoides inflamatorios e inhiben la expresión de la
NO-sintasa inducible (si se administran antes que se ponga en marcha
el proceso inflamatorio, pero no una vez que ya se ha iniciado). Los glu-
cocorticoides reducen el recuento de eosinófilos y basófilos en sangre
y disminuyen la acumulación de eosinófilos y mastocitos en las áreas
donde se produce una reacción alérgica. Inhiben la liberación de hista-
mina y leucotrieno C4 de los basófilos, e inhiben la desgranulación de
los mastocitos. En las células endoteliales inhiben la expresión de los an-
tígenos de histocompatibilidad de clase II y de las moléculas de adhe-
sión celular. En estas células, además, inhiben la secreción de diversas
proteínas del complemento, de citocinas y de eicosanoides ya que inhi-
ben la actividad de la fosfolipasa A2 y la expresión de la ciclooxigenasa
2, mientras que la cicloxigenasa 1 se ve poco afectada por los corticoi-
des (v. cap. 20). Aunque inicialmente se pensó que los glucocorticoides
inhibían directamente la actividad de la fosfolipasa A2, se sabe que en
realidad la inhiben de forma indirecta, al aumentar la síntesis de deter-
minadas proteínas de la familia de la anexina, de las cuales la mejor co-
nocida es la lipocortina 1.
En relación con los linfocitos, en la especie humana una dosis far-
macológica de glucocorticoides produce linfopenia, afectándose todas
las subpoblaciones linfocitarias. Esto al parecer se debe a la redistribu-
ción de los linfocitos circulantes a otras aéreas, particularmente la mé-
dula ósea, y se debe a cambios en la expresión de las moléculas de ad-
hesión celular. Los linfocitos T inmaduros y, en algunas ocasiones, los
linfocitos T activados son destruidos mediante apoptosis (muerte celu-
lar programada), mientras que los linfocitos maduros quiescentes no se
ven afectados. Los glucocorticoides inhiben diversos procesos que con-
ducen a la activación de los linfocitos T: bajan la producción de IL-2,
interfieren en su acción y bloquean la síntesis de linfocinas, como las
IL-3, IL-4 e IL-6 o el interferón g. Los linfocitos B, por el contrario, son
relativamente resistentes a los efectos de los glucocorticoides; sólo in-
hiben su proliferación si se administran antes de que se activen. A do-
sis pequeñas no afectan la producción de anticuerpos, pero a dosis al-
tas se aprecia un aumento del catabolismo y una disminución discreta
de la síntesis, quizá por mecanismos indirectos (inhibición de las célu-
las TH) (v. cap. 23).
A dosis farmacológicas, los glucocorticoides suprimen la prolifera-
ción y la función de los fibroblastos (síntesis de colágeno), loque puede
explicar su actividad inhibitoria de la cicatrización.
906 Farmacología humana
4.4. Acciones cardiovasculares
Son complejas porque a ellas contribuyen tanto la
actividad mineralocorticoide como la glucocorticoidea;
además, los efectos observados dependen del estado pre-
vio del aparato circulatorio y de la secreción hormonal,
así como de la dosis que se utilice. El volumen plasmá-
tico y el estado electrolítico regulados por la actividad mi-
neralocorticoide desempeñan un papel indudable; su ac-
tividad exagerada y mantenida llega a causar hipertensión
arterial, mientras que su hipofunción ocasiona hipoten-
sión arterial, pero a la hipotensión addisoniana contri-
buye probablemente un factor miocárdico y otro vascu-
lar; esto explica que la administración de glucocorticoides
en la hipotensión de una crisis addisoniana ocasione de
inmediato una subida de presión arterial, sin dar tiempo
a que se restablezca el volumen líquido.
Se admite que los glucocorticoides pueden ejercer en
ciertas situaciones un efecto inotrópico directo o una ac-
ción antitóxica sobre el miocardio. En los vasos también
pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y
otras sustancias presoras; es posible que la inhibición de
la NO-sintasa a nivel vascular, antes mencionada, contri-
buya a reducir factores endógenos vasodilatadores que
pueden ser particularmente liberados en situaciones de
shock inmunológico y endotóxico. Ello explicaría la ca-
pacidad de los glucocorticoides para superar la hipoten-
sión en estas situaciones.
4.5. Acciones musculosqueléticas
Tanto la reducción como el exceso de actividad cor-
ticoidea provocan debilidad muscular, aunque por me-
canismos diferentes. Las dosis excesivas de glucocor-
ticoides provocan catabolismo proteico en los músculos;
esto explica la reducción de la masa muscular y la de-
bilidad y la fatiga consiguientes. Existe, además, una dis-
minución en la perfusión vascular del músculo que con-
tribuye a su menor nutrición y desarrollo.
En el hueso, los glucocorticoides a dosis altas aumen-
tan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad os-
teoblástica; pero como, además, perturban la absorción
de calcio en el intestino al inhibir la acción de la vitami-
na D a ese nivel, provocan hiperactividad paratiroidea y
la consiguiente estimulación osteoclástica. Como resul-
tado de todo ello se favorecen la resorción ósea y la ins-
tauración de osteoporosis.
4.6. Acciones sobre otras hormonas
Administrados en cantidades elevadas durante la fase
de crecimiento del niño y adolescente, los glucocorticoi-
des bloquean la acción de algunos estímulos sobre la li-
beración de hormona de crecimiento, como se observa en
los niños tratados de forma crónica. A ello se suma una
acción inhibidora directa sobre los cartílagos de creci-
miento (condrocitos). El resultado de ambas acciones es
una detención del crecimiento del niño. Inhiben también
la secreción de otras hormonas hipofisarias en respuesta
a sus estímulos específicos: la de la TSH en respuesta a la
TRH y las de las gonadotropinas en respuesta a la GnRH.
Adicionalmente, reducen la formación de T3 a partir de
T4 (v. cap. 53). En cambio, facilitan la síntesis de adre-
nalina a partir de la noradrenalina en la médula supra-
rrenal.
4.7. Acciones en el sistema nervioso central
Dada la abundancia de receptores corticoides (I y II)
en el SNC, su acción fisiológica debe ser importante a
corto y a largo plazo. La carencia de cortisol en la en-
fermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de
Cushing (o cuando se administran de forma exógena en
abundancia), originan cuadros psiconeurológicos que
comprenden desde la sensación de bienestar o de eufo-
ria hasta estados claramente psicóticos. Es frecuente que
la hormona mejore el humor, pero puede provocar eufo-
ria, insomnio, intranquilidad o hiperactividad motora; en
ocasiones produce ansiedad o depresión, o reacciones psi-
cóticas.
5. Características farmacocinéticas
El cortisol se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de
alrededor de 1 hora, pero puede sufrir un metabolismo
presistémico abundante y variable. Existen sales y éste-
res solubles e insolubles que permiten la inyección pa-
renteral por diversas vías, la administración rectal o la
aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o
soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plas-
mático se halla unido a proteínas: el 10-15 % a la albú-
mina y el 75-80 % a la transcortina, una globulina que
presenta gran afinidad por el cortisol, la aldosterona y la
progesterona, pero menor capacidad fijadora que la al-
búmina; por ello, a las concentraciones normales de cor-
tisol se encuentra ligado a la transcortina, pero cuando
aumentan (por estrés, ACTH o administración exógena)
se eleva la fracción unida a la albúmina y la fracción li-
bre; sólo ésta pasa a los tejidos y es activa. En el hígado,
el cortisol sufre reducción del doble enlace en posición
4,5 y del grupo cetónico en C3, que se hidroxila y poste-
riormente se conjuga con ácido glucurónico y sulfatos.
La semivida plasmática es de unos 90 min, pero la semi-
vida biológica es mucho mayor (tabla 52-3), lo cual in-
dica que depende de la compleja modificación ejercida
por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo in-
tracelular. Esto mismo ocurrirá con los preparados sin-
téticos.
Los numerosos derivados sintéticos se administran
también por diversas vías en abundantes formas galé-
nicas, como se aprecia en la tabla 52-1. Por vía tópica, el
índice de absorción es pequeño, lo que implica una me-
nor incidencia de efectos sistémicos, terapéuticos o tóxi-
cos. Pero, aun así, puede haber cierto grado de absorción;
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 907
por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4
veces al día (400 µg) equivalen a 7,5 mg de prednisona
por vía oral y cuando se administran enemas de retención
puede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de cor-
ticoide. Es importante, en este sentido, tener en cuenta
la correspondencia biológica de los diversos corticoides
que se indica en la tabla 52-2.
Los corticoides sintéticos se absorben bien por vía oral,
siendo su biodisponibilidad en general superior a la del
cortisol. En la tabla 52-3 se indican los principales datos
farmacocinéticos. Se unen menos intensamente a las pro-
teínas plasmáticas que el cortisol, perdiendo muchos de
ellos la capacidad de unirse a la transcortina; por ello pa-
san con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo he-
pático de todos los preparados es muy abundante, origi-
nando numerosos derivados esteroideos inactivos que
sufren posteriormente procesos de conjugación. La ha-
logenación en posición 9, la desaturación del enlace 1,2 y
la metilación en C2 o C16 prolongan las semividas de eli-
minación plasmática y la biológica. El metabolismo es in-
ducible por los fármacos inductores: fenitoína, rifampi-
cina, etc.
La prednisona se convierte en prednisolona dentro del
organismo por acción de una b-hidroxilasa, pero esta
reacción puede ser bidireccional. Al aumentar su con-
centración en plasma, aumenta la fracción libre y, por
consiguiente, su actividad biológica. La cinética de la
prednisolona es dosis-dependiente. La insuficiencia he-
pática y renal, y la administración de estrógenos sintéti-
cos elevan la fracción libre y, por lo tanto, la actividad
biológica, mientras que el hipertiroidismo y los inducto-
res enzimáticos la disminuyen.
6. Reacciones adversas
6.1. Supresión de la secreción endógena
Por su capacidad de inhibir la secreción de CRH y
ACTH, los esteroides naturales y sintéticos producen
modificaciones estables en la hipófisis y en las supra-
rrenales en proporción a la dosis administrada y a la du-
ración de la administración. En principio, dosis su-
prafisiológicas producen inhibición; si la duración es
corta (no mayor de 7-10 días), la función adrenal se re-
cupera de inmediato, pero si se prolonga más de 2 se-
manas, los cambios atróficos se establecen de manera
que, al suspender bruscamentela medicación cortico-
tropa, sobreviene una insuficiencia suprarrenal aguda.
Cuando la administración se prolonga durante un tiempo
y con dosis altas, situación frecuente en muchas de las
aplicaciones de esteroides, como se verá más adelante,
la recuperación de la secreción de ACTH y de cortisol
llega a tardar varios meses en normalizarse (a veces, hasta
12 meses); la recuperación de la secreción basal diaria de
cortisol ya puede estar restablecida, pero no responder
de manera normal a situaciones que exigen una secre-
ción aguda aumentada (estrés, infecciones, quemaduras,
etc.), de ahí que en estas situaciones sea preciso aumen-
tar la dosis de corticoide que se estaba administrando. Es
preciso tener en cuenta la potencia glucocorticoidea del
producto en cuestión y compararla con la del cortisol; es
decir, 1 mg de prednisona tiene tanta capacidad inhibi-
dora de la función del eje hipotálamo-hipófiso-suprarre-
nal como 5 mg de cortisol, etc. De todas maneras, existe
una gran variabilidad en el grado de supresión del eje en
pacientes tratados con dosis farmacológicas, que sólo
puede valorarse mediante tests como el de la hipogluce-
mia insulínica, el de la metopirona, el del tetracosáctido
o el de la CRH.
Las medidas que hay que adoptar frente a esta acción
supresora son varias: a) excepto en casos de administra-
ción corta, aunque sea abundante, no suspender nunca
la medicación con esteroides de forma brusca, sino re-
ducirlos siempre lentamente, tanto más cuanto más se
haya prolongado la administración del producto; la ve-
locidad de reducción puede ser de unos 2,5 mg de pred-
nisona cada 2 o 3 semanas; b) tratar de administrar siem-
pre la menor dosis posible, de ahí que en los casos de
administración crónica el médico debe intentar ir redu-
ciendo la dosis a niveles compatibles con el estado de la
enfermedad y su sintomatología; c) en cuanto sea posi-
ble, y en los casos de administración crónica, se debe in-
tentar pasar a la terapéutica alternante que se describe
más abajo; d) si durante la fase de reducción o retirada
de esteroides sobreviene una infección aguda, interven-
ción quirúrgica, etc., vigilar los signos de hipocorticalismo
(incluidos los del equilibrio hidrosalino) y aumentar de
nuevo temporalmente la dosis de esteroide; e) usar con
preferencia preparados de acción corta; f) administrar
una dosis única por la mañana, y g) antes de retirar defi-
nitivamente el corticoide, realizar uno de los tests antes
referidos.
908 Farmacología humana
Tabla 52-3. Características farmacocinéticas de los glucocorticoides
Semivida Semivida Unión
Corticoide Biodisponibilidad (%) plasmática (min) biológica (h) Vd (l) a proteínas (%)
Cortisol 30-90 90 8-12 28-49 90
Prednisolona y prednisona 80 200 18-36 30-40 70-90
Metilprednisolona 80-99 200 18-36 70-100 77
Triamcinolona 200 18-36 99-148 < Cortisol
Dexametasona 90 300 36-54 70 66-77
6.2. Otras reacciones adversas
Son numerosas y, a veces, suficientemente graves para
justificar que la utilización de glucocorticoides sea lo más
diferida posible. Dosis superiores a 100 mg/día de corti-
sol o equivalente en esteroide sintético durante más de
2 semanas provocarán signos de hipercorticalismo o Cus-
hing, cuya intensidad dependerá de la dosis: aumento de
peso, redistribución de la grasa en cara, cuello y abdo-
men, acné, retención de sodio y agua, hipertensión, ten-
dencia a instaurar diabetes, hiperlipemia, osteoporosis
que debe ser tratada con vitamina D, detención del cre-
cimiento en niños, adelgazamiento de la piel y trastornos
en la cicatrización de heridas.
Se ha sugerido que el deflazacort tiene menos efectos
hiperglucemiantes y catabolizantes sobre el hueso que la
prednisona, a dosis equivalentes, pero hacen falta más es-
tudios para confirmarlo. También se ha aconsejado su uso
preferente en niños.
La aplicación tópica de 9a-fluorprednisolona puede
provocar un síndrome de hipermineralocorticalismo con
poca expresividad del hipercorticalismo, debido a su po-
tente efecto mineralocorticoide. Puede producir necrosis
aséptica de la cabeza del fémur o del húmero.
Las acciones antiinflamatoria e inmunodepresora fa-
cilitan la aparición de infecciones fúngicas, víricas y bac-
terianas que, además, pueden instaurarse y extenderse
sin provocar señales de alarma, de ahí que sea preciso
vigilarlas y valorar más cualquier signo.
Pueden producir miopatías con debilidad de la mus-
culatura proximal de las extremidades, aparte la acción
catabólica generalizada. La suspensión brusca de este-
roides puede originar un cuadro de abstinencia carac-
terizado por dolores articulares, fiebre y síntomas gene-
rales que, en el caso de un enfermo reumático, podría
sugerir un agravamiento del cuadro; pero si se trata del
síndrome de retirada, no se acompaña de signos humo-
rales (como aumento de la velocidad de sedimentación y
de la proteína C reactiva, etc.).
La incidencia de úlceras pépticas producidas por dosis
altas de esteroides ha sido muy debatida; alteran la ba-
rrera mucosa, reducen la actividad regeneradora del epi-
telio y, en ocasiones, aumentan la acidez del jugo gástrico.
En conjunto parece que incrementan su incidencia, ca-
racterizándose por presentar poca sintomatología pro-
drómica y una alta proporción de complicaciones hemo-
rrágicas y perforaciones. Aumentan también la incidencia
de pancreatitis.
La aplicación tópica en los ojos puede aumentar la pre-
sión intraocular al reducir el flujo de salida, sobre todo
en glaucomas de ángulo abierto. En niños y en pacientes
con artritis reumatoidea se ha apreciado una mayor fre-
cuencia en la aparición de cataratas subcapsulares.
Como antes se ha indicado, pueden ocasionar altera-
ciones psicológicas en forma de cambios de humor (eu-
foria o depresión) y psicopatías de tipo maníaco-depresi-
vo o esquizofrénico, incluso con intentos suicidas. Se han
descrito algunos casos de hipertensión intracraneal be-
nigna.
Contraindicaciones absolutas o relativas a la admi-
nistración de glucocorticoides son: la úlcera péptica, la
insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertensión, la dia-
betes, la osteoporosis, el glaucoma, el herpes simple of-
tálmico, la tuberculosis y las psicosis.
7. Aplicaciones terapéuticas
Lógicamente deben administrarse como terapéutica
sustitutiva en los diversos cuadros de insuficiencia su-
prarrenal, pero la causa de su extendido uso reside en su
acción sintomática antiinflamatoria e inmunodepresora,
mediante la cual controlan situaciones a veces muy gra-
ves. De acuerdo con ello, las dosis presentan fluctuacio-
nes extraordinarias: desde las estrictamente sustitutivas
de la secreción diaria de cortisol hasta cantidades que
pueden llegar a ser 1.000 veces superiores. Como antes
se ha indicado, las dosis altas aisladas (o únicas) no le-
sionan y en ese sentido resultan relativamente inocuas;
los problemas pueden surgir cuando la administración se
tiene que prolongar, como ocurre con frecuencia.
7.1. Terapéutica de sustitución
a) Insuficiencia suprarrenal crónica. Si es primaria,
se administra cortisol a la dosis de 20 mg por vía oral por
la mañana y 10 mg a media tarde. Con este programa, la
mayoría de los pacientes necesitan 0,05-0,1 mg del mine-
ralocorticoide fludrocortisona una vez al día por vía oral.
Si se administra prednisona, hay que tener en cuenta que
5 mg corresponden a 20 mg de cortisol. En casos de in-
fecciones, operaciones, traumatismos, etc., es preciso au-
mentar la dosis a 80-100 mg/día de cortisol o incluso más.
Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofi-
saria, la dosis de cortisol es la misma, pero puede no ser
necesaria la fludrocortisona.
b) Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addiso-
niana). La carencia más importante es la de glucocor-
ticoides, por lo que se deben administrar en grandes can-
tidades por vía IV, junto con suero salino isotónico y
glucosa (50 g en el primer litro). La inyección inicial es
de 100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo; poste-
riormente se administran 100-200 mg en infusión conti-
nua (o 50 mg/6h en bolo IV directo); a estas dosis, la ac-
tividad mineralocorticoide suele ser suficiente, pero si se
inyectan esteroides sintéticos que carecen de actividad
mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de
desoxicorticosterona en inyección oleosa por vía IM.
Puede ser necesario administrar agentes inotrópicos para
mejorar la actividad hemodinámica, como la dobutamina.
Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por
vía IM, 25 mg cada 6-8 horas durante 2 días, y después
por vía oral.
c) Hiperplasia suprarrenal congénita. Se trata de un
grupo de cuadros en los que existe un déficit congénito
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 909
en algunas de las enzimas sintetizadoras de hormonas es-
teroideas; esto origina un incremento en la secreción de
ACTH y una reacción hiperplásica de las suprarrenales,
con acumulación de los compuestos sintetizados por en-
cima del sitio donde se encuentra la deficiencia enzimá-
tica. Se han descrito deficiencias en la actividad de la
21-hidroxilasa, 11b-hidroxilasa, 17a-hidroxilasa, 18-hi-
droxilasa, 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y desmo-
lasa. La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hi-
droxilasa; cursa con reducción de cortisol y aumento de
17-hidroxiprogesterona (fig. 52-1) que se desvía hacia la
síntesis de la testosterona. Si el fallo reside en la 11-hi-
droxilación, se acumularán el 11-desoxicortisol y la 11-des-
oxicorticosterona, apareciendo a la larga hipertensión. La
deficiencia de la 17-hidroxilación se extiende también a
las gónadas, por lo que aparecerá hipogonadismo con hi-
peraldosteronismo.
El tratamiento de estos casos exige la administración
de glucocorticoides para suprimir la secreción de ACTH;
se puede administrar cortisol por vía oral, 0,6 mg/kg/día
en 4 dosis, o por vía IM, 25-100 mg/día inicialmente, para
después bajar a 10-25 mg/m2/día. Si hay que administrar
un mineralocorticoide (caso de la deficiencia de 21-hi-
droxilasa), se emplea la fludrocortisona a la dosis de 0,l5
mg/m2/día. Dado que estos pacientes suelen ser niños,
debe vigilarse cuidadosamente la evolución de su creci-
miento (un crecimiento lento es el indicador más precoz
de exceso de glucocorticoides) y de la edad ósea (si se
acelera, indica hiperandrogenismo), así como determinar
los metabolitos elevados en cada tipo de déficit enzimá-
tico y la renina plasmática.
7.2. Terapéutica en enfermedades no endocrinas
Existe un gran número de enfermedades en las que se
debe recurrir de entrada a los glucocorticoides; en otras,
en cambio, en las que ciertamente son útiles, es preferi-
ble reservarlos como alternativas una vez que han fallado
otros tratamientos, ya que la administración será crónica
y ello facilita la aparición de efectos secundarios. Las do-
sis y las vías de administración son extremadamente va-
riables según la gravedad de la situación, la respuesta del
enfermo, la fase aguda o fase estable de la enferme-
dad, la localización del cuadro, etc. Por su comodidad y
costo, la administración de prednisona por vía oral suele
constituir la forma de referencia, pero cualquier otro cor-
ticoide puede sustituirla teniendo en cuenta las formas
galénicas de presentación (tabla 52-1) y las correspon-
dencias farmacológicas (tabla 52-2).
Es preferible la terapia local (p. ej., intraarticular o in-
trabronquial) a la sistémica. En algunos casos es preferi-
ble asociarlos a otros agentes, lo que permite reducir la
dosis y evitar la toxicidad (p. ej., de la azatioprina, ciclo-
fosfamida o ciclosporina en pacientes trasplantados).
a) Enfermedades alérgicas: edema angioneurótico,
asma bronquial, picaduras de insectos, enfermedad del
suero, reacciones farmacológicas, urticaria, dermatitis
por contacto y fiebre del heno. El esteroide tarda en ac-
tuar, por lo que, en situaciones graves como en la reac-
ción anafiláctica o en el edema angioneurótico, hay que
recurrir a la adrenalina, 0,5-1,0 mg SC. La administración
de esteroides en casos graves ha de ser por vía IV y a do-
sis elevadas (p. ej., 80-100 mg de metilprednisolona). En
casos concretos se puede recurrir a los preparados más
específicos para uso tópico (tabla 52-1).
b) Enfermedades vasculares del colágeno: arteritis de
células gigantes, lupus eritematoso, síndromes mixtos del
tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumática, ar-
tritis reumatoidea, arteritis de la temporal. En algunos
casos, como el lupus moderado o la artritis reumatoi-
dea, deben tratarse inicialmente con otros fármacos (v.
cap. 22), mientras que en otros, como la polimiositis o la
arteritis de la temporal, se requieren altas dosis de pred-
nisona desde el principio; por ejemplo, bolos de metil-
prednisolona (1 g/m2 de superficie corporal durante 1-
5 días en el rechazo agudo, enfermedad de Goodpasture,
lupus eritematoso grave, esclerosis múltiple en brote
agudo, etc.).
c) Miastenia grave: véase capítulo 13, II, 2.
d) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica
adquirida, púrpura alérgica aguda, anemia hemolítica au-
toinmunológica, púrpura trombocitopénica idiopática,
leucemia linfoblástica, linfomas y mieloma múltiple. En
el capítulo 62, V se indican las dosis para enfermedades
malignas y en el 23 para las enfermedades autoinmuno-
lógicas.
e) Enfermedades oculares: uveítis aguda, conjuntivi-
tis alérgica, coroiditis y neuritis óptica. Para las afeccio-
nes de la cámara anterior y del ojo externo se emplean
soluciones de colirio; los preparados son muy numerosos.
Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere
la vía oral: prednisona, 30 mg/día en varias dosis. Están
contraindicados en el herpes simple; tampoco se deben
emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo por-
que demoran la cicatrización.
f) Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa,
esprue no tropical, enteritis regional y enfermedad infla-
matoria. En el esprue con sintomatología grave es con-
veniente administrar inicialmente prednisona, 30 mg/día
durante 3-4 semanas, junto con la dieta libre de gluten.
En la colitis ulcerosa debe reservarse para las crisis agu-
das y tóxicas y para situaciones que no responden a otras
medidas (sulfasalazina, etc.) (v. cap. 45). Puede ser nece-
sario dar un enema rectal con 40 mg de metilprednisolona.
En los casos graves se debe llegar a dosis de 50-120 mg/día
de prednisona por vía oral; en lo posible, se debe pasar a
la terapéutica alternante.
g) Enfermedades hepáticas: necrosis hepática sub-
aguda, hepatitis activa crónica, hepatitis alcohólica, ci-
rrosis no alcohólica en mujeres. Sólo algunos pacientes
con hepatitis activa crónica deben tratarse con esteroi-
des: debe haber sintomatología activa, confirmación his-
tológica de la gravedad de la evolución y reacción ne-
910 Farmacología humana
gativa para el antígeno B de superficie. La dosis de pred-
nisona en estos casos, así como en la necrosis hepática su-
baguda es de 60-100 mg/día, que se disminuye a medida
que mejora la evolución. En la hepatitis alcohólica grave
con signos de encefalopatía, la prednisona se administra
a la dosis de 40 mg/día durante 1 mes, para descender gra-
dualmente hasta suprimirla.
h) Hipercalcemias agudas: véase capítulo 57.
i) Enfermedades neurológicas: en la lesión trau-
mática de la médula espinal, la aplicación de metil-
prednisolona dentro de las primeras 8 horas parece que
favorece la recuperación. En la esclerosis múltiple, cur-
sos cortos de corticoides mejoran temporalmente algu-
nos de los síntomas, pero no retrasan la evolución de la
enfermedad. En el edema cerebral de carácter vasogé-
nico, en particular asociado a tumores y metástasis, se em-
plea dexametasona a la dosis de 6-10 mg por vía oral o IV
cada 6 horas. En cambio, no es útil en la fase aguda de los
accidentes cerebrovasculares, que es cuando más se suele
emplear; si al cabo de 2-3 días se aprecian focalidad y evo-
lución sugestivas de edema, se emplea la dexametasona
a la dosis antes señalada.
j) Enfermedades pulmonares: asma bronquial, en la
que adquieren particular protagonismo los preparados
inhalatorios(v. cap. 42, II.6), neumonía por aspiración,
prevención del distrés respiratorio infantil y sarcoidosis.
En el caso del niño prematuro que puede desarrollar in-
suficiencia respiratoria, se administra a la madre beta-
metasona, 12 mg por vía parenteral, seguida de otra do-
sis de 12 mg a las 18-24 horas. En la sarcoidosis se admi-
nistra 1 mg/kg/día de prednisona para generar remisión;
después se mantiene con 10 mg/día o menos.
k) Afectaciones dermatológicas: dermatitis atópica,
dermatosis, micosis fungoide, pénfigo, liquen simple,
dermatitis seborreica, xerosis, etc. En el pénfigo se pre-
cisa una dosis de hasta 120 mg/día de prednisona para
controlar la enfermedad. Para muchas de las afectacio-
nes dérmicas se utilizan cremas y pomadas, pero debe re-
cordarse que también por esta vía se puede absorber el
esteroide y llegar a provocar efectos sistémicos (v. capí-
tulo 75).
l) Enfermedades renales: síndrome nefrótico, 60 mg
de prednisona (2 mg/kg en niños, descontando el peso co-
rrespondiente al edema) durante 3-4 semanas; si mejora,
se mantiene durante 1 año administrando la dosis sólo
3 días a la semana.
m) Enfermedades cardiovasculares: aparte el shock
anafiláctico, se recurre a veces a los glucocorticoides en
altas dosis para otros tipos de shock (tóxico o séptico).
Los resultados son muy controvertidos. En la carditis
reumática se emplea en pacientes que no responden a
los salicilatos o que presentan pericarditis u otros sig-
nos graves que amenazan la vida del enfermo; la dosis
es de 40 mg/día de prednisona o incluso superior si hace
falta.
n) Artritis reumatoidea: sólo en pacientes en los que
fracasen los AINE y otros antiartríticos más específicos,
descritos en el capítulo 22; también pueden usarse mo-
deradamente durante el tiempo de espera entre la inicia-
ción de la terapéutica con sales de oro y demás fármacos
de segunda línea, y el comienzo de su acción, en pacien-
tes cuyos síntomas no pueden ser controlados con reposo,
medidas físicas, AINE, etc. La dosis de prednisona puede
ser de 10 mg, recurriendo si es posible a la terapéutica al-
ternante; si ésta se instaura, conviene asociar analgésicos
menores, sobre todo en la tarde de los días off, para con-
trolar mejor el dolor.
ñ) Reacciones de rechazo: véase capítulo 23.
o) Otras indicaciones: en los vómitos provocados por
antineoplásicos, la dexametasona (10-20 mg IV) se em-
plea en asociación con benzamidas y otros antieméticos
(v. cap. 44).
p) Infiltraciones tópicas: puede estar indicada la in-
yección intraarticular con suspensiones microcristalinas
de triamcinolona (5-20 mg) o de dexametasona en algu-
nas situaciones. En la artritis reumatoidea, para ayudar a
controlar la inflamación de una o dos articulaciones que
estén inflamadas más persistentemente, para aliviar sín-
tomas focales mientras se espera la respuesta a las sales
de oro, penicilamina, etc., para facilitar la corrección de
una deformación y para controlar la monoartritis. En las
osteoartritis, para aliviar el componente inflamatorio, so-
bre todo cuando los síntomas son muy agudos y existe lí-
quido articular. En las sinovitis por precipitación de cris-
tales, si no hay respuesta al tratamiento general (p. ej., en
la gota). En la capsulitis adhesiva, por ejemplo, el «hom-
bro congelado»; en ciertas afecciones de tejidos blandos:
bursitis, tenosinovitis, peritendinitis, epicondilitis, etc. y
en algunas lesiones espinales que no ceden a tratamien-
tos convencionales mediante infiltración en ligamentos
interespinosos, articulaciones sacroilíacas.
No se deben usar las infiltraciones si existen lesiones
sépticas de la piel por el riesgo de introducir y difundir la
infección; en la enfermedad inflamatoria crónica o dege-
nerativa; en la tendinitis crónica por el riesgo de rotura
ni en los desgarros de tejidos blandos, en los que puede
alterar su reparación.
7.3. Terapéutica alternante
Cuando hay que administrar dosis altas de esteroides
durante períodos prolongados de tiempo, es preferible
darlas en pocas dosis y distanciadas que en varias dosis
a lo largo del día; ésta es la base de la terapéutica alter-
nante, que consiste en administrar toda la dosis de corti-
coide necesaria para 48 horas en el primer día por la ma-
ñana y descansar el siguiente. Con ello se consigue reducir
varios de los efectos secundarios: la supresión del eje hi-
potálamo-hipófiso-suprarrenal, ya que se deja un día en-
tero para que se recupere, y el equilibrio negativo de ni-
trógeno y calcio. La terapéutica alternante debe hacerse
exclusivamente con los preparados de acción intermedia:
prednisona, prednisolona, metilprednisolona y triamci-
nolona. Es posible que en la tarde del segundo día rea-
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 911
parezcan algunos síntomas, que pueden ser controlados
con otro tipo de medicación (analgésicos, broncodilata-
dores, etc.). Suele ser útil en el tratamiento del asma, la
nefrosis, la colitis ulcerosa, la miastenia grave y algunos
casos de lupus; en cambio no suele ser útil en la artritis
reumatoidea, la arteritis de células gigantes y los cuadros
hematológicos malignos.
La terapéutica alternante debe instaurarse sólo des-
pués que la enfermedad haya sido controlada con una
dosis diaria y estable. El paso de la dosis diaria a la do-
sis alternante debe ser gradual, en la línea que se indica
en el ejemplo de la tabla 52-4. Una vez transferida toda
la dosis a un solo día, se pueden continuar los intentos
de reducir la dosis hasta donde la sintomatología lo per-
mita.
En el tratamiento del asma se realiza también la trans-
ferencia de la dosis oral a la vía inhalatoria; puesto que
por la vía oral probablemente existía una supresión del
eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y por vía inhalatoria
los efectos sistémicos son menores, cabe el riesgo de que
una transferencia demasiado brusca provoque una fase
de hipofunción suprarrenal. El paso, por consiguiente,
deberá ser pautado en la línea sugerida en el capítulo 42.
II. MINERALOCORTICOIDES
1. Origen, biosíntesis y regulación
La aldosterona se forma en la zona glomerulosa de la
corteza suprarrenal mediante la oxidación de la corticos-
terona (fig. 52-1) y formación de un aldehído en la posi-
ción 18. El precursor 11-desoxicorticosterona posee ya ac-
tividad mineralocorticoide, aunque su potencia es el 3 %
de la aldosterona. El cortisol, como ya se ha indicado, tiene
también actividad mineralocorticoide (tabla 52-2). En la
práctica clínica, se emplea el derivado sintético fludro-
cortisona (fig. 52-2), que es activa por vía oral, y la des-
oxicorticosterona para la vía parenteral. La espirolactona
se comporta como un antagonista específico, cuya activi-
dad y propiedades se estudian en el capítulo 47.
La biosíntesis y secreción diaria de aldosterona es de
30-150 µg. No depende tan intensamente de la secreción
de ACTH como el cortisol, pero la actividad hipofisaria,
a través de algunos fragmentos de proopiomelanocortina
que contengan ACTH, puede facilitar su secreción. El es-
tímulo mayor es la angiotensina II formada por la acción
de la renina sobre el angiotensinógeno y la posterior ac-
ción de la enzima convertidora (v. cap. 21). La angioten-
sina activa receptores específicos localizados en las cé-
lulas de la glomerulosa, provocando activación del ciclo
de fosfoinosítidos y participación del Ca2+; como conse-
cuencia se produce la activación de la desmolasa y la con-
versión de la corticosterona en aldosterona.
De lo expuesto se desprende que la regulación de la
secreción de aldosterona depende muy directamente de
los factores que regulan la secreción de renina. Factores
estimuladores son: la depleción de Na+ y de líquido ex-
tracelular, la reducción en la presión de perfusión de la
arteria renal, la actividad b-adrenérgica, las prostaglan-
dinas, la sobrecarga de K+; el K+ puede estimular, inclu-
so, la secreción de aldosterona por acción directa sobre
la corteza suprarrenal. Por el contrario, el aumento en la
carga de Na+, la expansión de líquido extracelular o el au-
mentode la presión de perfusión en la arteria renal re-
ducen la producción de renina. La actividad de la glome-
rulosa puede ser inhibida directamente por la acción de
la dopamina, lo que explicaría que la activación de re-
ceptores dopaminérgicos provoquen inhibición de la reab-
sorción de Na+ (v. cap. 15, III, 3) y que bloqueantes do-
paminérgicos, como la metoclopramida, lleguen a facili-
tar la secreción de aldosterona. La actividad también es
inhibida por los péptidos natriuréticos auricular y ventri-
cular o cerebral, así como por la disminución del K+.
A diferencia de la aldosterona, la secreción de corti-
costerona depende exclusivamente de la secreción hi-
pofisaria.
2. Mecanismo de acción
La aldosterona activa el receptor glucocorticoideo de
tipo I, como se ha explicado en I, 3. La activación del com-
plejo aldosterona-receptor en el núcleo desencadena, pro-
bablemente, la síntesis de enzimas que, en último término,
facilitan el transporte de Na+. Sin embargo, el sitio es-
pecífico de acción de estas enzimas es más discutible. Se
acepta que la estimulación de la entrada de Na+ a través
de la membrana luminal o apical de la célula tubular es
consecuencia de un transporte pasivo que se ve facilitado
por el gradiente creado por la activación del transporte ac-
tivo en la membrana basal o lateral de la célula, es decir,
la proteína formada por la activación del receptor aldos-
terónico estimularía, por ejemplo, la ATPasa-Na+/K+-de-
pendiente localizada en la membrana basal, que bombea
Na+ desde el interior hacia el exterior intersticial de la cé-
lula. La naturaleza de este estímulo aún no está clarificada,
pero se sabe que la aldosterona incrementa la actividad
de varias enzimas mitocondriales relacionadas con la sín-
912 Farmacología humana
Tabla 52-4. Ejemplo de paso de una dosis diaria de 50 mg
de prednisona a una dosis alternante, a lo largo de un mes
Día Dosis (mg) Días Dosis (mg)
1 60 11, 13, 15 90
2 40 12, 14, 16 5
3 70 17, 19, 21 85
4 30 18, 20, 22 5
5 80 23, 25, 27 80
6 20 24, 26, 28 5
7 90 29 80
8 10 30 0
9 95
10 5
tesis de ATP; el aumento de ATP podría actuar como una
fuente de energía para las bombas de sodio y para au-
mentar su número o su actividad, pero la aldosterona es-
timula también la actividad de la fosfolipasa y de la acil-
transferasa y la formación de ácidos grasos, lo que puede
repercutir en cambios estructurales de membrana que fa-
ciliten el transporte iónico (v. fig. 47-2 D).
3. Acciones mineralocorticoides
En el túbulo contorneado distal, la aldosterona facilita
la reabsorción de Na+ y la eliminación de potasio, amo-
nio, magnesio y calcio. El efecto neto del aumento de re-
absorción de Na+ genera un potencial más negativo en la
luz del túbulo que estimula la secreción de K+ y H+. Por
eso, en situaciones de hiperaldosteronismo el equilibrio
de Na+ es positivo, hay expansión del volumen líquido ex-
tracelular, hipopotasemia, alcalosis, contracción del vo-
lumen extracelular e hidratación celular, ya que el líquido
extracelular se vuelve hipoosmótico y el agua se desplaza
al compartimiento intracelular.
Para que haya pérdida de K+ bajo la acción de la al-
dosterona, tiene que llegar una carga suficiente de Na+ al
túbulo distal, pero si la ingesta de Na+ es pequeña, la carga
que llega al túbulo distal es insuficiente para que la faci-
litación de la reabsorción genere el potencial necesario
para eliminar K+.
Por otra parte, los mineralocorticoides no influyen por
sí mismos sobre la hemodinámica intrarrenal; los gluco-
corticoides mantienen adecuadamente el flujo renal y la
velocidad de filtración glomerular, lo que explica que el
cortisol, a pesar de tener una acción mineralocorticoide
y facilitar, por lo tanto, la reabsorción de Na+, pueda incre-
mentar en algunas ocasiones la diuresis.
En el tubo intestinal, los glucocorticoides parece que
desempeñan un papel más importante que la aldosterona
en el transporte iónico, tras activación de receptores cor-
tisólicos y aldosterónicos; facilitan la reabsorción de Na+
y la eliminación de K+; reducen también la absorción de
Ca2+ que contribuye, junto con otros factores ya comen-
tados, a provocar la desmineralización ósea.
La aldosterona reduce la concentración de Na+ y au-
menta la de K+ tanto en la saliva como también en el
sudor.
4. Características farmacocinéticas
Como ya se ha indicado, la aldosterona no se utiliza
por su escasa manejabilidad. Se fija poco a las proteínas
del plasma y tiene un t1/2 de 15-20 min. Se metaboliza en
el hígado con rapidez. La desoxicorticosterona tiene es-
casa biodisponibilidad por vía oral, por lo que se admi-
nistra por vía parenteral; su tl/2 es de unos 70 min.
La fludrocortisona, derivado sintético, presenta un ín-
dice mineralocorticoide/glucocorticoide muy elevado; se
absorbe suficientemente bien por vía oral y tiene una se-
mivida biológica que permite administrarla una vez al día.
5. Reacciones adversas
Producen retención de sodio y agua que origina ede-
mas, hipertensión, cefaleas e hipertrofia ventricular iz-
quierda. La depleción potásica y de hidrogeniones origina
alcalosis hipopotasémica, con parálisis musculares y alte-
raciones de la actividad miocárdica. La sobredosificación
se trata interrumpiendo el tratamiento y administrando
diuréticos junto con potasio.
6. Aplicaciones terapéuticas
Se emplean en la insuficiencia suprarrenal global,
aguda o crónica, en asociación con glucocorticoides. En
la aguda, la administración de altas dosis de cortisol junto
con solución salina suele ser suficiente para restaurar el
control hidrosalino, pero se pueden añadir 2 mg de cor-
ticosterona en solución oleosa por vía parenteral.
En la insuficiencia crónica, la dosis de fludrocortisona
oscila entre 0,05 y 0,1 mg/día; si el preparado glucocorti-
coide es sintético, necesitará ser completado con dosis
mayores de fludrocortisona. Ésta también se emplea en
el tratamiento de la hipotensión ortostática debida a in-
suficiencia vegetativa y en los hipoaldosteronismos se-
lectivos.
7. Mineralocorticoides indirectos
El ácido glicirrícico y su derivado el glicirretínico (com-
ponentes activos del regaliz) y la carbenoxolona tienen
efectos mineralocorticoides indirectos. Inhiben la 11b-hi-
droxiesteroide-deshidrogenasa, de manera que el recep-
tor mineralocorticoide del riñón se ve activado por el
cortisol circulante, que normalmente no ejercería esta ac-
ción. El efecto inducido por estas sustancias es idéntico
al que ocurre en el síndrome del exceso aparente de mi-
neralocorticoides, en el cual la carencia congénita de esta
enzima provoca un cuadro de hipertensión e hipopota-
semia en niños, con niveles suprimidos de aldosterona y
desoxicorticosterona.
III. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
1. Mitotano (o,p’-DDD)
De estructura similar a los insecticidas DDT y DDD
(fig. 52-3), provoca una acción citotóxica relativamente
selectiva sobre las células de la corteza suprarrenal, nor-
males o neoplásicas, en particular en las zonas fasciculada
y reticular.
Se absorbe bien por vía oral; se acumula en el tejido
graso, por lo que queda retenido en el organismo durante
varias semanas. El 60 % de una dosis se elimina por las
heces sin metabolizar.
Se utiliza en el carcinoma inoperable adrenocortical, a
la dosis inicial oral de 8-10 g (dividida en varias tomas
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 913
para reducir la toxicidad digestiva); la dosis diaria es va-
riable según la tolerancia: 2-16 g/día, que se debe mante-
ner durante 3 meses. Provoca anorexia, náuseas y vómi-
tos, somnolencia y letargia, y dermatitis. Lógicamente,
deben administrarse glucocorticoides para evitar la insu-
ficiencia suprarrenal. La espironolactona antagoniza la
acción del mitotano.
2. Metirapona (metopirona)
Inhibe la 11b-hidroxilasa por combinarse con el ci-
tocromo P-450, con lo que interfiere en la síntesis de cor-
tisol y corticosterona, permaneciendo el primero en for-
ma de 11-desoxicortisol (fig. 52-1). Como el producto no
ejerce acción inhibidora sobre la secreción de ACTH,ésta
aumentará al desaparecer la acción del cortisol y estimu-
lará la secreción de 11-desoxicortisol, cuya eliminación
urinaria estará aumentada. A dosis altas puede llegar a
inhibir también la hidroxilación en C20.
Aunque a veces se utiliza terapéuticamente para tra-
tar el hipercorticalismo de neoplasias suprarrenales que
funcionan en forma autónoma o síndromes de Cushing
por hiperactividad hipofisaria, su principal aplicación es
en las pruebas de función hipofisaria con el fin de valo-
rar la capacidad de la hipófisis para responder a la caída
de cortisol. En el síndrome de Cushing de origen hipofi-
sario, la respuesta en secreción de ACTH y 11-desoxi-
cortisol plasmáticos y de 17-hidroxicorticoides urinarios
será superior a la normal; en la mayoría de los síndromes
de Cushing debidos a producción ectópica de ACTH no
habrá respuesta a la metirapona. En los pacientes con
insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, el fármaco no pro-
ducirá el debido aumento de ACTH ni de los esteroides
adrenales. Suelen administrarse 300-500 mg cada 4 horas
durante 6 dosis para asegurar un bloqueo completo de la
síntesis.
La administración prolongada puede originar hiper-
tensión y signos de virilización.
3. Aminoglutetimida
Inhibe la hidroxilación del colesterol en C20 y, por lo
tanto, su conversión en pregnenolona y la síntesis de to-
dos los corticosteroides. Además, antagoniza la actividad
aromatasa que convierte en los tejidos periféricos la an-
drostenodiona en estrona y 17b-estradiol. Por este mo-
tivo, se utiliza no sólo en cuadros de hipercorticalismo,
incluidas las neoplasias, sino en cánceres de mama que
respondieron inicialmente al tamoxifeno y sufrieron re-
caída.
Se absorbe bien por vía oral y se elimina a partes igua-
les por excreción renal y por metabolización hepática. La
tl/2 de eliminación es de 13 horas pero, a las 2 semanas de
tratamiento, disminuye a 7 horas como consecuencia de
la autoinducción enzimática.
En el cáncer de mama, la dosis inicial es de 250 mg,
2 veces al día durante 2 semanas, para aumentar después
a 4 veces al día. Produce letargia y ataxia, erupciones cu-
táneas, molestias digestivas e hipotensión ortostática.
Será necesario suplementar con esteroides corticales.
4. Otros inhibidores
La anfenona B bloquea la hidroxilación en las posi-
ciones 11, 17 y 21, pero es demasiado tóxica para utili-
zarla en la clínica. Produce depresión del SNC, alte-
raciones dérmicas y digestivas, y lesiones hepáticas y ti-
roideas.
El trilostano inhibe la 3b-hidroxiesteroide-deshidro-
genasa; su acción clínica es muy limitada y no resulta útil
en el tratamiento del hipercorticalismo.
La ciproheptadina actúa a nivel hipotalámico, impi-
diendo la acción activadora del sistema serotonérgico so-
bre la secreción hipotalámica de CRH (v. cap. 19). Ha de-
mostrado eficacia en algunos enfermos con enfermedad
de Cushing debida a hiperactividad hipofisaria y en al-
gunos casos de enfermedad de Conn.
Diversos derivados imidazólicos (etomidato, keto-
conazol y otros antifúngicos similares) tienen efectos in-
hibidores sobre la síntesis de esteroides suprarrenales y
gonadales, así como en la síntesis de los metabolitos ac-
tivos de la vitamina D. Actúan mediante la unión del N
del anillo imidazólico al Fe del grupo hem del citocromo
P-450 e inhiben el efecto de algunas de las enzimas que
utilizan este citocromo. En la especie humana, el keto-
conazol, aparte sus efectos antifúngicos (v. cap. 70) inhi-
914 Farmacología humana
C–C
N NO
II
 CH3
I
I
 CH3
Metirapona
(metopirona)
Cl
Cl
CH–CHCl2
Mitotano
Aminoglutetimida
C2H5
NH2
O ON
I
H
Fig. 52-3. Estructuras de inhibidores de la síntesis de corticos-
teroides.
be preferentemente, y por este orden de sensibilidad, la
C17-20-desmolasa, la colesterol-desmolasa y las 11 y
18-hidroxilasas. El efecto es dosis-dependiente y transi-
torio (8-12 horas). A dosis de 600-1.200 mg/día es capaz
de inhibir la síntesis de andrógenos y de cortisol. Ha de-
mostrado su eficacia en el tratamiento del hirsutismo, del
síndrome de Cushing, del carcinoma suprarrenal secre-
tor y de la hipercalcemia debida a hiperproducción de cal-
citriol.
El etomidato es un agente empleado en anestesia (v.
cap. 28, II, 5), que a dosis hipnóticas (0,3 mg/kg) e incluso
a dosis que no provocan hipnosis (0,04 mg/kg) inhibe tran-
sitoriamente la 11-hidroxilasa (6-18 horas). A dosis más
altas inhibe también la colesterol-desmolasa. Se ha em-
pleado para sedar temporalmente a enfermos agitados con
síndrome de Cushing. La utilización de perfusiones con-
tinuas de este fármaco durante días está contraindicada
ya que aumenta la mortalidad en estos pacientes, proba-
blemente por la insuficiencia suprarrenal que produce.
Los antagonistas del calcio inhiben la secreción de al-
dosterona en el hiperaldosteronismo primario.
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52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 915
	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos
	I. GLUCOCORTICOIDES 
	1. Origen, síntesis y secreción2. Características químicas
	3. Mecanismo de acción: receptores corticoides
	4. Acciones fisiológicas y farmacológicas
	4.1. Acciones metabólicas
	4.2. Acciones hidroelectrolíticas
	4.3. Acciones antiinflamatorias e inmunodepresoras
	4.4. Acciones cardiovasculares
	4.5. Acciones musculosqueléticas
	4.6. Acciones sobre otras hormonas
	4.7. Acciones en el sistema nervioso central
	5. Características farmacocinéticas
	6. Reacciones adversas 
	6.1. Supresión de la secreción endógena
	6.2. Otras reacciones adversas
	7. Aplicaciones terapéuticas
	7.1. Terapéutica de sustitución
	7.2. Terapéutica en enfermedades no endocrinas
	7.3. Terapéutica alternante
	II. MINERALOCORTICOIDES 
	1. Origen, biosíntesis y regulación
	2. Mecanismo de acción
	3. Acciones mineralocorticoides
	4. Características farmacocinéticas
	5. Reacciones adversas
	6. Aplicaciones terapéuticas
	7. Mineralocorticoides indirectos
	III. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS 
	1. Mitotano (o, p'-DDD)
	2. Metirapona (metopirona)
	3. Aminoglutetimida
	4. Otros inhibidores