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Perfil de temperatura con sensores FBG en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional. Ivon Natalia Castillo Barrera Universidad El Bosque Facultad de ingeniería Bioingeniería e Ingeniería Electrónica Bogotá 2021 Perfil de temperatura con sensores FBG en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional. Ivon Natalia Castillo Barrera Trabajo de grado para optar por el título de: Bioingeniera e Ingeniera electrónica Director: Christian Camilo Cano Vásquez Línea de Investigación: Tecnología para la salud de entes biológicos Equipos Médicos. Universidad El Bosque Facultad de ingeniería Bioingeniería e Ingeniería electrónica Bogotá 2021 DEDICATORIA ~En el mundo no se me ocurre pensar en una persona que pueda estar más orgullosa de mí, a ti abuelita que desde el cielo me cuidas, te lo dedico. Te fuiste sin ver a tu ultima nieta graduada, pero fuiste el pilar para que toda una generación creciera. Por eso te dedico con mucho amor este pequeño logro, que sé que para ti siempre fue un gran sueño.~ AGRADECIMIENTOS A la base fundamental de todo lo que soy, a ellos que construyeron mi ser, tanto física, espiritual e intelectualmente, a mi familia que es la que me lleva a intentar crecer cada día quiero agradecer por todo su esfuerzo para permitirme llegar a este momento de mi vida. Agradezco también a mi director de tesis Camilo Cano por su apoyo académico y moral y su acompañamiento en el desarrollo de este proyecto y al grupo de investigación Electromagnetismo, Salud y Calidad de Vida por el suministro de los medios para el desarrollo de este trabajo de grado. RESUMEN Palabras clave: Cáncer de seno, Hipertermia, emulador de cultivo celular tumoral tridimensional, Sensores FBG, Perfil de temperatura. El cáncer de seno ha permanecido como una grave problemática de salud pública, una que día a día incrementa sus cifras tanto en el número de fallecidos a causa de esta enfermedad como en los casos de personas que la padecen; en Colombia los tratamientos más utilizados para tratar esta enfermedad son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Debido a que los tratamientos sistémicos en altas dosis suelen generar efectos secundarios muy fuertes en los pacientes, afectando su calidad de vida, surge la necesidad de investigar nuevos tratamientos que mitiguen dichos efectos, y actualmente, como alternativa, se desarrolla la hipertermia, la cual funciona como tratamiento coadyuvante. Una gran área de investigación en este tratamiento se enfoca en la medición puntual de la temperatura en el tumor, ya que las ondas electromagnéticas afectan directamente en las mediciones que efectúan los sensores convencionales. Por lo tanto, el presente trabajo de grado realiza un diseño e implementación de una red de sensores FBG que permite obtener el perfil de temperatura en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional, como solución a la problemática encontrada en la investigación del tratamiento de la hipertermia. Este trabajo se realizó a través de una metodología de 5 fases: diseño, elaboración, implementación, pruebas y resultados; durante la elaboración del proyecto se utilizó un arreglo de 4 sensores de red de difracción Bragg inscritos en fibra óptica, en donde los datos fueron adquiridos por un sistema interrogador sm125. En el sistema, se extrajeron los datos para determinar la correlación entre la longitud de onda y la temperatura, y de igual forma determinar la deformación sometida por el medio para el sensor. Para la implementación del proyecto se realizó un emulador de cultivo celular tumoral a partir de una solución gelificante que soporta temperaturas entre los 4°C y los 70°C e imita las propiedades térmicas de un tumor de seno. El análisis de los datos se realizó con el programa MATLAB usando métodos estadísticos. Se realizó la construcción de un perfil de temperatura para el cultivo celular tumoral en un rango de 20 °C a 50°C en una radio de 0mm a 5mm. Con lo anterior se determinó que el modelo representa de forma correcta la temperatura dentro del emulador de tumor canceroso y, por consiguiente, es posible extrapolar los datos para el tratamiento de cáncer por hipertermia con radiación electromagnética. ABSTRACT Keywords: Breast cancer, Hyperthermia, three-dimensional tumor cell culture emulator, FBG sensors, temperature profile. Breast cancer has remained a serious public health problem, one that constantly increases its digits both in the number of deaths due to this disease and in the cases of people who suffer from it; in Colombia the most used treatments to treat this disease are surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Because systemic treatments in high doses usually generate very strong side effects in patients, affecting their life quality, a need arises to investigate new treatments that mitigate these effects, and currently, as an alternative, hyperthermia is being developed, and it works as an adjuvant treatment. A large area of research in this treatment focuses on the measurement of temperature in the tumor because electromagnetic waves directly affect the measurements made by conventional sensors. Therefore, the present degree work performs a design and implementation of a network of FBG sensors that allows obtaining the temperature profile in a three-dimensional tumor cell culture emulator, as a solution to the problem found in the investigation of the treatment of hyperthermia. This work was carried out through a 5-phase method: design, elaboration, implementation, tests, and results; during the elaboration of the project, an arrangement of 4 Bragg diffraction network sensors registered in optical fiber was used, where the data was acquired by an sm125 interrogator system. In the system, the data was extracted to determine the correlation between wavelength and temperature, and likewise, determine the deformation subjected by the medium to the sensor. For the implementation of the project, a tumor cell culture emulator was made from a gelling solution that withstands temperatures between 4 °C and 70 °C and mimics the thermal properties of a breast tumor. The analysis of the data was performed with a MATLAB program using statistical methods. A temperature profile for tumor cell culture was built in a range of 20 °C to 50 °C in a radius of 0mm to 5mm. It was determined that the model correctly represents the temperature within the cancerous tumor emulator and, therefore, it is possible to extrapolate the data for the treatment of hyperthermia cancer with electromagnetic radiation. INDICE TABLA DE CONTENIDO DEDICATORIA AGRADECIMIENTOS RESUMEN ABSTRACT _____________________________________________________________ INTRODUCCIÓN CAPÍTULOS 3 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 4 2. JUSTIFICACIÓN 6 3. OBJETIVOS 8 3.1 Objetivo general 8 3.2 Objetivos específicos 8 4. MARCO REFERENCIAL 9 4.1 Antecedentes 9 4.1.1 Hipertermia 9 4.1.1.1 Hipertermia en Oncología 9 4.1.1.2 Hipertermia Electromagnética para el Tratamiento del Cáncer 9 4.1.1.3 Características fisiopatológicas y vasculares de los tumores y su importancia para la hipertermia: la heterogeneidad es la cuestión clave 10 4.1.2 Estudios con fantomas 10 4.1.2.1 Esferoides y esferas líquidas. Cultivos celulares en 3D para mimetizar el ambiente de las células en el organismo 10 4.1.2.2 Cultivo celular 3D como modelo para estudiar el cáncer 11 4.1.2.3 Sensores de rejilla de Bragg de fibra óptica para mediciones de temperaturaen el tratamiento de hipertermia 11 4.1.2.4 Validación de sensores basados en redes de difracción de Bragg (fbgs) para deformación y temperatura 11 4.1.2.5 Sensores FBG para mediciones de temperatura en fantasmas mamarios irradiados por microondas 12 4.1.2.6 Reconstrucción del perfil de temperatura transitoria y del flujo de calor superficial en un sólido irradiado con microondas mediante la solución del problema inverso mediante estrategias de optimización global. 12 4.1.2.7 Optimización del diseño de la antena microcoaxial en fantoma mamario multicapa para el tratamiento del cáncer de mama 13 4.1.3 Reconstrucción modelos térmicos multipunto 13 4.1.3.1 Tratamiento del cáncer de mama basado en hipertermia. 13 4.1.3.2 Terapia de hipertermia contra el cáncer mediante nanopartículas magnéticas 14 4.2 Marco Conceptual 14 4.2.1 Cáncer de seno 14 4.2.2 Radioterapia 17 4.2.3 Efectos secundarios radioterapia 17 4.2.4 Quimioterapia 18 4.2.5 Efectos secundarios quimioterapia 18 4.2.6 Hipertermia 19 4.2.7 Cultivos celulares esféricos 19 4.2.8 Fantomas o Fantasmas 20 4.2.9 Propiedades físicas de tejidos cancerosos 21 4.2.10 Sensores FBG 22 4.2.11 Sensores FBG de temperatura 23 4.3 Marco Legal 24 4.3.1 Legislación Nacional 24 4.3.1.1 Leyes 24 4.3.1.2 Sentencias 24 4.3.2 Legislación internacional 24 4.3.2.1 Resoluciones 24 5. METODOLOGÍA 25 6. PROCEDIMIENTO 26 6.1 FASE 1: Diseño 26 6.1.1 Revisión teórica: 26 6.1.2 Diseño y especificación del posicionamiento de los emuladores 26 6.1.3 Diseño y especificación de la red de sensado 26 6.2 FASE 2: Elaboración 27 6.2.1 Revisión teórica 27 6.2.2 Selección de materiales 27 6.2.3 Elaboración emulador laboratorios Universidad El Bosque 27 6.2.4 Simulación en CST Suite 28 6.2.5 Modelo multipunto en Matlab 28 6.3 FASE 3: Implementación 28 6.3.1 Calibración de los sensores FBG 28 6.3.2 Acople de la red de sensado con los emuladores 29 6.4 FASE 4: Pruebas 29 6.4.1 Toma de los datos de temperatura en los emuladores con la red de sensado 29 6.4.2 Ajuste de longitud de onda para los sensores FBG 29 6.4.3 Cotejo con los datos obtenidos de la simulación en CST Suite 29 6.4.4 Ingresar datos de las pruebas en el modelo multipunto 30 6.5 FASE 5: Resultados 30 6.5.1 Documentación del proyecto 30 6.5.2 Socialización de los resultados obtenidos 30 7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 31 7.1 FASE 1: Diseño 31 7.1.1 Diseño emulador 31 7.1.2 Diseño red de sensado 32 7.2 FASE 2: Elaboración 33 7.2.1 Selección de materiales 33 7.2.2 Elaboración 34 7.2.3 Simulación en CST Suite 36 7.2.4 Modelo multipunto en MATLAB 38 7.3 FASE 3: Implementación 39 7.3.1 Calibración de los sensores FBG 39 7.3.1.1 Calibración partiendo del espectro arreglo de sensores FBG. 39 7.3.2 Acople de la red de sensado con los emuladores 47 7.3.1.1 Deformación con emulador del arreglo de sensores FBG. 48 7.3.2.2 Comportamiento del arreglo de sensores FBG a la variación térmica. 57 7.4 FASE 4: Pruebas 61 7.5 FASE 5: Resultados 64 8. CONCLUSIONES 68 9. RECOMENDACIONES 70 ANEXOS 71 LISTA DE TABLAS Tabla 4- 1: Características dieléctricas de tejido tipo cáncer de seno ......................... 21 Tabla 4- 2: Propiedades térmicas del carcinoma de seno .......................................... 22 Tabla 7- 1: Materiales para la construcción de un emulador de tumor de seno basado en las propiedades térmicas. ...................................................................................... 34 Tabla 7- 2: Tabla de la media de las 21 muestras de longitudes de onda de Bragg de los 4 sensores para las temperaturas entre 20°C a 100°C.......................................... 41 Tabla 7- 3: Tabla de la desviación estándar poblacional (S) de las 21 muestras de longitudes de onda de Bragg de los 4 sensores para las temperaturas entre 20°C a 100°C. ........................................................................................................................ 42 Tabla 7- 4. Valores del delta de longitud de onda para cada paso de temperatura. .... 60 Tabla 7- 5. Delta de temperatura (∆T) para cada paso térmico en los cuatro sensores del arreglo................................................................................................................... 61 LISTA DE FIGURAS Figura 4- 1: Tejido mamario normal y tejido mamario con tumor. ............................... 15 Figura 4- 2: Algoritmo de procedimientos para paciente con cáncer. ......................... 16 Figura 4- 3: Cultivo en placa de petri a la derecha cultivo en fondo horadado ........... 20 Figura 4- 4: Esquema de funcionamiento de las redes de difracción de Bragg, cada rejilla actúa como un filtro estrecho alrededor de una longitud de onda ...................... 23 Figura 5- 1: Metodología para el desarrollo del proyecto “Perfil de temperatura con sensores FBG en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional”. .................. 25 Figura 7- 1: Diseño del posicionamiento de los emuladores de cultivos de células cancerosas de seno. ................................................................................................... 31 Figura 7- 2: Diseño de la red de sensado FBG en los emuladores de cultivos de células cancerosas de seno. ....................................................................................... 32 Figura 7- 3: Segundo diseño de la red de sensado FBG en los emuladores de cultivos de células cancerosas de seno. .................................................................................. 33 Figura 7- 4: Solución para la elaboración de los emuladores llegando a punto de ebullición en agitador electromagnético. ..................................................................... 34 Figura 7- 5: Solución de los emuladores en el molde. ................................................ 35 Figura 7- 6: Emuladores gelificados de 3 mm de diámetro. ....................................... 36 Figura 7- 7: Simulación CST Suite de un emulador irradiado por una onda plana. .... 37 Figura 7- 8: Características de configuración de la onda plana. ................................ 37 Figura 7- 9: Respuesta en temperatura de la variación térmica del emulador irradiado por la onda plana. ....................................................................................................... 38 Figura 7- 10: Estructura del modelo tridimensional multipunto para la reconstrucción del perfil térmico en el emulador. ................................................................................ 39 Figura 7- 11: Variación de la longitud de onda de Bragg en el sensor 1. ................... 40 Figura 7- 12: Puntos de longitud de onda de Bragg en una de las muestras a 90°C. . 41 Figura 7- 13: Grafica de comportamiento del delta de la longitud de onda de Bragg (ΔB) del Sensor 1 a temperaturas entre 20°C y 100°C. .............................................. 43 Figura 7- 14: Grafica de comportamiento del delta de la longitud de onda de Bragg (ΔB) del Sensor 2 a temperaturas entre 20°C y 100°C. .............................................. 44 Figura 7- 15: Grafica de comportamiento del delta de la longitud de onda de Bragg (ΔB) del Sensor 3 a temperaturas entre 20°C y 100°C. .............................................. 45 Figura 7- 16: Grafica de comportamiento del delta de la longitud de onda de Bragg (ΔB) del Sensor 4 a temperaturas entre 20°C y 100°C. .............................................. 46 Figura 7- 17: Emulador con inserción del arreglo de sensores FBG inscritos en la fibra óptica. ......................................................................................................................... 47 Figura 7- 18: Emulador con inserción del arreglo de sensores FBG inscritos en la fibra óptica. .........................................................................................................................48 Figura 7- 19: Resultado de la caracterización del sensor 1 FBG en temperatura de 17°C, para la variación de Longitud de onda de Bragg en el medio (emulador color rojo, y sin medio (aire libre color azul) las líneas punteadas representan el valor medio de los datos para cada caso. ...................................................................................... 49 Figura 7- 20: Resultado de la caracterización del sensor 2 FBG en temperatura de 17°C, para la variación de Longitud de onda de Bragg se para dos pruebas la primera de estas sin medio (aire libre color rojo), y sin medio (aire libre color azul) las líneas punteadas representan el valor medio de los datos para cada caso. .......................... 51 Figura 7- 21: Resultado de la caracterización del sensor 3 FBG en temperatura de 17°C, para la variación de Longitud de onda de Bragg en el medio (emulador color rojo, y sin medio (aire libre color azul) las líneas punteadas representan el valor medio de los datos para cada caso. ...................................................................................... 53 Figura 7- 22: Resultado de la caracterización del sensor 4 FBG en temperatura de 17°C, para la variación de Longitud de onda de Bragg en el medio (emulador color rojo, y sin medio (aire libre color azul) las líneas punteadas representan el valor medio de los datos para cada caso. ...................................................................................... 55 Figura 7- 23: Resultado de la caracterización del sensor 4 FBG en temperatura de 18°C a 45°C, para caracterización de responsividad de Longitud de onda de Bragg en el medio (emulador color azul), y la línea de regresión lineal (color rojo) Longitud de onda lambda λ B [nm] contra Tiempo [min]. S1(azul), S2(Naranja), S3(morado), S4(amarillo) ................................................................................................................ 58 Figura 7- 24: Resultado de la caracterización del sensor 4 FBG en temperatura de 18°C a 50°C, para caracterización de responsividad de Longitud de onda de Bragg en el medio (emulador color azul), y la línea de regresión lineal (color rojo) Longitud de onda lambda λ B [nm] contra Tiempo [min]. S1(azul), S2(Naranja), S3(morado), S4(amarillo) ................................................................................................................ 59 Figura 7- 25: Gráfica del delta de longitud de onda con respecto a el tiempo, donde se observa el delta de longitud de onda para cada uno de los sensores a determinado tiempo. ........................................................................................................................ 60 Figura 7- 26: Tamaño del emulador comparado con el tamaño del sensor. ............... 61 Figura 7- 27: Cámara térmica y fibra óptica inscrita con el arreglo de sensores FBG. 62 Figura 7- 28: Sistema de interrogación MICRON OPTICS sm 125 conectado a la fibra óptica. ......................................................................................................................... 62 Figura 7- 29: Montaje experimenta, con sistema de interrogación, Cámara térmica y fibra óptica. ................................................................................................................. 63 Figura 7- 30: Configuración final de los sensores FBG en los emuladores y su posicionamiento dentro de la cámara térmica. ............................................................ 63 Figura 7- 31: Grafica de interpolación de temperatura contra radio en el emulador de cultivo celular tumoral. ................................................................................................ 65 Figura 7- 32: Perfil de temperatura para un emulado de cultivo celular tridimensional de tumor de cáncer de seno de 5mm de radio con un rango de temperatura de 28 a 50°C ........................................................................................................................... 66 LISTA DE ECUACIONES Ecuación 4. 1: Delta de longitud de onda de Bragg. .................................................. 22 Ecuación 4. 2: Delta de longitud de onda de Bragg con Delta de temperatura. ......... 23 Ecuación 7. 1: Desviación Estándar Poblacional Sensor 1 ........................................ 50 Ecuación 7. 2: Media Poblacional Sensor 1 ............................................................... 50 Ecuación 7. 3: Diferencial de la Media Poblacional Sensor 1 .................................... 51 Ecuación 7. 4: Desviación Estándar Poblacional Sensor 2 ........................................ 52 Ecuación 7. 5: Media Poblacional Sensor 2 ............................................................... 52 Ecuación 7. 6: Diferencial de la Media Poblacional Sensor 2 .................................... 52 Ecuación 7. 7: Desviación Estándar Poblacional Sensor 3 ........................................ 54 Ecuación 7. 8: Media Poblacional Sensor 3 ............................................................... 54 Ecuación 7. 9: Diferencial de la Media Poblacional Sensor 3 .................................... 54 Ecuación 7. 10: Desviación Estándar Poblacional Sensor 4 ..................................... 55 Ecuación 7. 11: Media Poblacional Sensor 4 ............................................................. 56 Ecuación 7. 12: Diferencial de la Media Poblacional Sensor 4 .................................. 56 Ecuación 7. 13: Delta de temperatura. ...................................................................... 61 LISTA DE ANEXOS Anexo 1. Árbol de problemas .................................................................................... 71 Anexo 2.Código en Matlab para la calibración de los sensores FBG con respecto a la longitud de onda de Bragg. ......................................................................................... 72 ABREVIATURAS FBG: Fiber Bragg Grating (Rejilla de Fibra de Bragg) 1 INTRODUCCIÓN 2 INTRODUCCIÓN El cáncer de seno es una de las principales causas de muerte en la mujer adulta y un grave problema de salud pública (Braña y otros, 2012). Aunque esta enfermedad que cobra tantas vidas es más notoria en países de altos ingresos, se ha observado un incremento en la tasa de mortalidad en países de medianos y bajos recursos, según el Observatorio Mundial de Cáncer 626.679 mujeres murieron en el mundo a causa de cáncer de seno en el 2017. En la región de América Latina y el Caribe se observa que el 47% de los casos de cáncer de seno terminan en la muerte (Organización Panamericana de Salud, 2014) y se espera un aumento del 46% de mujeres diagnósticas en el 2030 en las Américas (Niño y Vásquez, 2018). En este momento existe una gran variedad de tratamientos para el cáncer de seno, entre los más utilizados en Colombia se encuentra la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos sistémicos en especial la quimioterapia posee efectos secundarios fuertes en el paciente (Mondéjar, López, y Escobar, 2012). Cuando un paciente se encuentra sometido a estos tratamientos durante un tiempo prolongado se incrementa los efectos secundarios y afectan la calidad de vida de la persona drásticamente (Knaul, López, Lazcano, Romieu, Torres, 2009). Esta terrible problemática lleva a la investigación de nuevos tratamientos con menores efectos secundarios para mejorar la calidad de vida de los pacientes, entre los cuales está el tratamiento de la hipertermia como tratamiento coadyuvante para minimizar las dosis de tratamientos como la quimioterapiay la radioterapia. La hipertermia es un tratamiento que se encuentra en estudio clínico el cual ataca a la célula por medio del incremento de la temperatura dañando o incluso llegando a la apoptosis de la célula maligna (Wust et al. 2002). Como parte de la investigación de este tratamiento se encuentra la problemática de la medición puntual de la temperatura en el tumor, ya que la radiación afecta la medición de los sensores térmicos tradicionales, por lo cual se plantea la pregunta de ¿Es posible medir la variación térmica en un emulador de cáncer de seno con sensores FBG? Con la finalidad de dar respuesta a esta pregunta y contribuir a la investigación de este tratamiento, se busca diseñar e implementar una red de sensores FBG que permita obtener el perfil de temperatura en un emulador de cultivo celular tridimensional. Esto por medio de una metodología en fase la cual consta del diseño, elaboración, implementación, pruebas y resultados. Todo esto para llegar a la construcción de un perfil térmico en un emulador de cultivos celulares de cáncer de seno con sensores de fibra óptica para contribuir a la investigación e implementación del tratamiento de la hipertermia en un futuro. 3 CAPÍTULOS 4 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El cáncer de seno es un grave problema de la salud pública y una de las principales causas de mortalidad por cáncer en la mujer adulta (Braña y otros, 2012). Aunque la mayoría de los casos se presentan en países de altos ingresos se ha notado un incremento considerable en países de medianos y bajos ingresos donde la tasa de mortalidad es mucho más alta. Según el Observatorio Mundial del Cáncer, 626.679 mujeres murieron por causa del cáncer de seno en el 2017. Según las proyecciones, el número de mujeres diagnosticadas con esta enfermedad en las Américas aumentará en un 46% para el 2030 (Niño y Vásquez, 2018). Existen en este momento diversos tipos de tratamientos para el cáncer de seno entre los cuales los más relevantes son la cirugía, radioterapia o quimioterapia. Los procedimientos normalmente se utilizan juntos para tener mejores resultados, estos procesos convencionales poseen efectos secundarios fuertes debido a que las células benignas comparten rutas metabólicas con las células cancerosas por lo cual se ven afectadas con el uso de medicamentos para el tratamiento que llevan este principio de ruta celular como la quimioterapia (Modéjar, López, y Escobar, 2012).Cuando un paciente se encuentra sometido a estos tratamientos durante un tiempo prolongado se incrementa los efectos secundarios y afectan la calidad de vida de la persona drásticamente (Knaul, López, Lazcano, Romieu, y Torres, 2009), por ello se busca minimizar el uso de estos procedimientos con nuevas tecnologías que permitan tratar el cáncer de una forma eficiente, sin causar tantos efectos secundarios mejorando la calidad de vida del paciente. Conforme a lo descrito previamente, se está en la búsqueda de nuevos procedimientos que no conlleven a tantos efectos secundarios en los pacientes, indagando nuevas formas de tratar el tumor que no implique comprometer las rutas celulares que comparten las células cancerosas con las benignas. Los principales procedimientos para esta enfermedad son la cirugía, quimioterapia y radioterapia, los cuales no consiguen la cura total de la enfermedad en la generalidad de los sucesos, por ello se ha incursionado en el uso de otros procedimientos complementarias como inmunoterapia, terapia antiangiogénica, hipertermia, trasplante de células madre, electroterapia entre otras, entre los cuales la hipertermia es el único que no usa artículos químicos ni radiación nociva (Wust et al. 2002). La hipertermia es un tratamiento que se encuentra en estudio clínico el cual ataca a la célula por medio del incremento de la temperatura dañando o incluso llegando a la apoptosis de la célula maligna (Wust et al. 2002).. El grupo de investigación de la Universidad El Bosque, Electromagnetismo, Salud y Calidad de vida, aborda la problemática de los efectos secundarios provocados por el uso prolongado de los tratamientos convencionales del cáncer de seno y decide empezar una investigación sobre el tratamiento de 5 la hipertermia. Para la implementación de este método es imprescindible conocer la temperatura puntual sobre el tejido irradiado, por lo cual es imperioso el desarrollo de un perfil de temperatura de alta confiabilidad sobre la muestra a medir. En el proceso de investigación se presentan obstáculos respecto a la falta de un modelo realista para poder medir la afectación térmica y las limitantes que presentan los sensores convencionales de temperatura al ser irradiados por ondas electromagnéticas. Por ello, este proyecto busca atacar la problemática sobre la falta de un perfil de temperatura puntual, usando sensores de fibra óptica sobre un modelo realista, en este caso, un emulador de cultivos celulares tumorales tridimensionales, que en consecuencia ayudará a dar solución al problema principal del uso prolongado de los tratamientos convencionales en cáncer de seno demarcado en el árbol de problema (Ver anexo 1). 6 2. JUSTIFICACIÓN Durante los últimos años las cifras sobre el cáncer de seno en la población femenina se han incrementado mostrando un aumento de los casos presentados del 11,6% para el 2018 (Globocan, 2018). En la región de América Latina y el Caribe se observa que el 47% de los casos de cáncer de seno terminan en la muerte (Organización Panamericana de la Salud, 2014), dejando a Colombia en el 2018 con 13.380 nuevos casos de cáncer reportados y 3.702 muertes anuales (MinSalud, 2020). En Colombia los tipos de tratamiento más usado para pacientes con cáncer de seno son la cirugía, las terapias sistémicas (quimioterapia o terapia hormonal) y la radioterapia (Niño y Vásquez, 2018). Los tratamientos sistémicos y la radioterapia han demostrado poseer efectos secundarios severos, como cansancio, caída de cabello, vomito, anemia entre otros, para el paciente a corto y a largo plazo por el daño que estos pueden generar en los tejidos sanos. Por esta razón, un gran porcentaje de la población decide no tratarse para mantener una calidad de vida, por lo cual aparece la necesidad de indagar sobre nuevos tratamientos con menores afectaciones al paciente (Knaul, López, Lazcano, Romieu, Torres, 2009). Debido al incremento en las cifras del cáncer de seno y teniendo en cuenta el crecimiento que se proyecta para el 2030 del 47% (Niño y Vásquez, 2018), surge la necesidad de investigar sobre nuevos métodos con menores efectos secundarios para el tratamiento de esta enfermedad. La investigación de nuevos procedimientos para tratar el cáncer de seno ha llevado a métodos innovadores que aún siguen en etapa de estudio clínico, pero aun así no son eficientes ya que en algunos los mejores resultados solo han sido del 25 % en pacientes como es el caso de los anticuerpos biespecificos (Sáez, 2019). Aun así, se espera que con la inversión recibida en el mundo para tratar el cáncer genere una cura o un protocolo estandarizado dentro de 20 años (Rtve, 2020). En Colombia el costo promedio del tratamiento con quimioterapia de un paciente con cáncer de seno en el año 2016 para la etapa metastásica fue de aproximadamente $144.400.865 pesos colombianos y el de seno regional de aproximadamente $65.603.537 pesos colombianos donde se observa el crecimiento del costo debido a tratamientos con quimioterapia (Gamboa et al., 2016). Uno de los tratamientos alternativos que se han empezado a investigar es el de la hipertermia como coadyuvante a los procedimientos convencionales para poder eliminar más rápido el tumor, debilitando las células cancerosas y ayudando a que el efecto de los tratamientos sistemáticossea más efectivo minimizando el uso y los tiempos de exposición, lo cual puede conllevar a una disminución de los efectos secundarios (Deas, González, and Raizer 2013). La hipertermia es un tipo de tratamiento coadyuvante contra las células cancerosas que consiste en exponer el tejido del cuerpo a altas temperaturas de hasta 45°C. Después de varios estudios como el estudio cooperativo de Medical Research Council (MRC, Reino Unido) y el Hospital 7 Princess Margaret (Ontario, Canadá) (Mocna 2007).se ha demostrado que con este método se pueden dañar e incluso destruir las células cancerosas. Teniendo presente esta carencia el grupo de investigación Electromagnetismo, salud y calidad de vida de la Universidad El Bosque inició un proyecto con el fin de evaluar el tratamiento de cáncer de seno por medio de la hipertermia irradiando las células cancerosas con microondas. Las microondas afectan la lectura de los datos de los sensores convencionales de temperatura por lo cual se implementa el uso de sensores FBG para poder medir la temperatura interna del cultivo celular. Debido a la falta de un modelo realista y la necesidad de conocer la afectación de la temperatura en las células, surge la necesidad de un perfil de temperatura basado en un emulador de los cultivos celulares tridimensionales de células cancerosas de seno, para poder observar el comportamiento de estas con respecto a la temperatura irradiada y así llegar a datos de investigación más precisos para la evaluación de la implementación de un tratamiento que ayude en la eficiencia de los tratamientos y por ende a disminuir los efectos secundarios severos que afectan la calidad de vida de los pacientes afectados por esta enfermedad con tantas cifras de incidencia. La problemática se aborda en el campo de la bioingeniería desde el foco misional de tecnologías aplicadas a la salud de entes biológicos, y desde el campo de la ingeniería electrónica enfocado a los equipos médicos. La unión de estos dos enfoques permite la simbiosis de dos áreas de conocimiento para la ejecución de un proyecto en el cual es necesario tener presente las condiciones biológicas de la enfermedad, las propiedades físicas de los tumores, la implementación de tecnologías de sensado innovadoras y reconstrucción de modelos multipunto. 8 3. OBJETIVOS 3.1 Objetivo general Diseñar e implementar una red de sensores FBG que permita obtener el perfil de temperatura en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional. 3.2 Objetivos específicos ● Diseñar una red de sensores que permita obtener el perfil de temperatura de un emulador de cultivo celular tridimensional. ● Elaborar un emulador de cultivo tridimensional celular de mama cancerosa basado en sus características térmicas. ● Implementar la red de sensores FBG calibrados para la medición de temperatura en el emulador de cultivo celular tridimensional. ● Modelar la temperatura interna de un emulador de cultivo tridimensional de células cancerosas a partir de la información obtenida de los sensores discretos. 9 4. MARCO REFERENCIAL 4.1 Antecedentes 4.1.1 Hipertermia En la actualidad las investigaciones de la hipertermia en el campo de la oncología han crecido enfocadas en buscar nuevos métodos científicos para mejorar el tratamiento de la hipertermia, cambiando métodos, tecnologías y protocolos de procedimientos, algunas de las investigaciones que se pueden encontrar sobre el tema son las siguientes. 4.1.1.1 Hipertermia en Oncología Desarrollado por Marta Mocna en el año 2007, este artículo se centró en la aplicación de la hipertermia junto con tratamientos convencionales como radiación ionizante o quimioterapia. Se realizó la aplicación clínica de la hipertermia en un rango de 40°c ± 44,8°C por medio de aplicadores de microondas individuales con rangos de frecuencia de 60 ± 110 MHz, con un diámetro del foco variable de hasta 15 cm a 60 MHz a 8 cm a 100MHz. La investigación profunda ha producido una base científica para la aplicación simultánea de hipertermia en combinación con radiación ionizante y / o quimioterapia sistémica. Para cáncer de seno se probó en 306 pacientes aleatorios, en el estudio cooperativo de Medical Research Council (MRC, Reino Unido) y el Hospital Princess Margaret (Ontario, Canadá) (Mocna 2007). demostró un aumento en la respuesta completa del 41% para radioterapia al 59% para la unión de tratamiento combinado con hipertermia en cáncer de mama recurrente (Mocna 2007). 4.1.1.2 Hipertermia Electromagnética para el Tratamiento del Cáncer El objetivo de este artículo es dar una descripción concisa de la hipertermia y una breve revisión de sus aplicaciones clínicas, es así que los autores describen que la eficiencia de la hipertermia depende tanto de la temperatura como del tiempo de calentamiento. Al igual que uno de los sistemas comúnmente implementados son los de hipertermia regional profunda con antenas tipo path, el cual es un conjunto de antenas dipolo y monopolo que irradian ondas electromagnéticas calentando el tejido a diferentes frecuencias. En el estudio se llega a la conclusión de buscar sistemas para observar la afectación a diferentes frecuencias sobre el tejido y la necesidad de un software de simulación 3D para observar la distribución de la temperatura (Deas 10 , González, and Raizer 2013). 4.1.1.3 Características fisiopatológicas y vasculares de los tumores y su importancia para la hipertermia: la heterogeneidad es la cuestión clave En este artículo, Peter W. Vaupel y Debra K. Kelleher (Vaupel and Kelleher 2010), demostraron que la sensibilidad térmica depende de la eficacia del flujo sanguíneo tumoral, y los parámetros que caracterizan el microambiente metabólico como, ácidos, privación de sustratos, acumulación de productos de desechos metabólicos, también que el pH y la bioenergética son factores decisivos para modelar la termo sensibilidad del tumor. En gran variedad de tumores humanos que no sean cerebrales se han detectado grandes cantidades de fósforo utilizando la técnica 31 P-NMR la cual era una técnica que utilizó resonancia magnética nuclear para estudiar compuestos que contienen fósforo. La señal de fosfato monoésteres incluye principalmente precursores de fosfolípidos de membrana. Se identificó que el pico de fosfodiésteres es en gran parte el resultado de productos de descomposición de fosfolípidos de membrana. Tras el tratamiento de hipertermia menor de 42.5 ° C y mayor de 30°C, la relación fosfato monoésteres y ATP aumentó significativamente, mientras que la relación fosfodiesteres con fosfato inorgánico disminuyeron después del calentamiento” (Vaupel and Kelleher 2010). 4.1.2 Estudios con fantomas Durante las últimas dos décadas, ha habido un enorme crecimiento en la actividad de investigación de tecnologías terapéuticas y de diagnóstico por microondas que se dirigen a la mama. La necesidad clínica de nuevas herramientas en el arsenal del cáncer de mama, combinada con la naturaleza prometedora de bajo costo y no ionizante de las tecnologías de microondas, ha impulsado estas investigaciones. Los fantomas mamarios de alta fidelidad son componentes esenciales de los bancos de pruebas computacionales y experimentales para investigar y evaluar con precisión el rendimiento de nuevos dispositivos, algoritmos y sistemas relacionados con la detección y / o el tratamiento del cáncer de mama por microondas, de este modo algunas de las investigaciones más destacadas respecto a este tema son los siguientes (NIST, 2018). 4.1.2.1 Esferoides y esferas líquidas. Cultivos celulares en 3D para mimetizar el ambiente de las células en el organismo Este artículo muestra las razones de peso por las cuales los cultivos 3D de células cancerosas in vitro son la mejor opción para evaluar medicamentos yhttps://www.tandfonline.com/author/Vaupel%2C+Peter+W 11 tratamientos oncológicos para la obtención de resultados claves en la efectividad de los fármacos que se encuentra en investigación clínica. También una gran alternativa para realizar barridos de toxicidad a mayor escala. Los conocimientos sobre los esferoides de cultivos celulares han avanzado a gran escala en los últimos años, se han implementado en diferentes campos científicos para dar solución a problemáticas de investigación. El potencial de aplicaciones para experimentación resulta amplio en los cultivos 3D (Meseguer, Esteban, Mulero, Cuesta, Sepulcre, 2015). 4.1.2.2 Cultivo celular 3D como modelo para estudiar el cáncer Este artículo permite entender que para comprender mejor los mecanismos del cáncer y desarrollar las estrategias de bloqueo adecuadas, es necesario utilizar modelos complejos apropiados de cultivo de tumores y microambientes. Las plataformas de cultivo celular en 3D ayudan a sortear limitaciones, al preservar la forma original, la polarización, el perfil genético y la heterogeneidad del cáncer y las células estromales (son células multipotenciales primitivas con morfología fibroblastoIde, originadas a partir de la capa germinal mesodérmica y con la capacidad de diferenciarse en diversos tejidos). Su relevancia clínica se debe a que permitirá entender los mecanismos que otorgan resistencia a las células cultivadas en esferoides de cada paciente que se trata, y realizar una terapia personalizada que impacte en su calidad de vida (Quintana, 2019). 4.1.2.3 Sensores de rejilla de Bragg de fibra óptica para mediciones de temperatura en el tratamiento de hipertermia La hipertermia por radiación de microondas afecta a los sensores convencionales de temperatura como (termopares, termistores,RTD) en esta investigación los autores utilizan un sistema basado en fibra óptica para medir la temperatura ya que estos no se ven afectados cuando se enfrentan a la energía de microondas. Así mismo, se construyó un fantoma de gelatina para medir la temperatura alcanzada cuando es irradiado utilizando una fuente de microondas de 2,45 GHz y 800 W. De estos resultados se puede inferir una relación lineal entre la temperatura alcanzada y el tiempo de irradiación, por lo tanto, se demuestra una medida de temperatura en tiempo real para aplicaciones de tratamientos con hipertermia. (Ospina,Coronel,Guarnizo, Cano,Varón 2019). 4.1.2.4 Validación de sensores basados en redes de difracción de Bragg (fbgs) para deformación y temperatura En la caracterización de sensores basados en redes de difracción de Bragg (FBG) a la variación de temperatura según el siguiente artículo. Se utiliza un sistema metálico en el cual se posiciona dos sensores convencionales de 12 temperatura, LM35 y un Fluke 80BK acompañados de un sensor de fibra óptica FBG, con el fin de poder comprobar que los datos tomados por el sensor de fibra óptica sean los correctos y tener fiabilidad en los datos. Luego se procede a calentar la estructura de manera homogénea con resistencias de potencia. Se observa y analiza la confrontación de los datos adquiridos de temperatura por cada uno de los diferentes sensores Fluke 80BK y LM35 contra la longitud de onda de la fibra óptica. Luego se continúa con la determinación de los coeficientes característicos para las redes de difracción de Bragg simples, donde se obtiene una mayor velocidad de respuesta en los sensores de fibra óptica con redes de difracción de Bragg frente a galgas extensiométricas o termopares. Los sensores FBG presentan un rango superior de funcionamiento en pruebas de deformación destructivas (Triana, Varón Durán, and Pastor 2014). 4.1.2.5 Sensores FBG para mediciones de temperatura en fants mamarios irradiados por microondas En esta investigación, los autores emplean sensores de fibra óptica de redes de difracción de Bragg en un fantoma que simula tejido biológico del seno para validar la hipótesis de que su presencia en el tejido no perturba los campos electromagnéticos y por eso son adecuados para realizar mediciones de temperatura en tiempo real. Este es un factor clave en los tratamientos de hipertermia donde muchos de sus beneficios dependen de manera crítica de la capacidad de medir temperaturas altas especialmente cuando el calentamiento se realiza mediante irradiación de energía de microondas. De estos resultados se obtiene una relación lineal entre la temperatura alcanzada y el tiempo de irradiación. Este es un buen punto de partida para considerar otros factores en los instrumentos de irradiación que aseguran cambios de temperatura que no son perjudiciales para el cuerpo humano (Mendivelso et al. n.d.). 4.1.2.6 Reconstrucción del perfil de temperatura transitoria y del flujo de calor superficial en un sólido irradiado con microondas mediante la solución del problema inverso mediante estrategias de optimización global. Para obtener los efectos térmicos sobre un objeto radiado por ondas electromagnéticas se intenta entender la distribución del calor sobre el mismo, acudiendo a modelos teóricos matemáticos según la geometría y la capacidad térmica de este, pero entre más irregular es el objeto, más difícil es poder tener un dato acertado. En este trabajo se considera una solución para el problema del enfoque térmico, ofreciendo la reconstrucción de un perfil de temperatura basado en estimaciones en la conductividad, capacidad calorífica del material teniendo en cuenta puntos determinados dentro de una geometría cilíndrica tomado con sensores. Se tiene presente los errores de forma y se adoptan 13 métodos metaheurísticos para la optimización del modelo. Se plantea una metodología la cual resulta eficiente con un margen de error RMS menor a 0.32 mientras el nivel de ruido en la medición de los sensores sea menor a 30dB por lo cual la calidad de la reconstrucción es totalmente dependiente de la toma de los datos del sensor (García, Correa, and Amaya 2018). 4.1.2.7 Optimización del diseño de la antena microcoaxial en fantoma mamario multicapa para el tratamiento del cáncer de mama Manzanares, Vera y Leija presentan el diseño y la optimización de una antena aplicadora microcoaxial intersticial para el tratamiento de ablación por microondas (MWA) del cáncer de mama, igualmente presentan un modelo realizado por medio de Análisis De Elementos Finitos y la validación respectiva de la radiación de microondas en los tejidos mamarios circundantes; estos patrones se obtienen aplicando terapia de ablación. Los materiales utilizados para la fabricación de los fantomas para las pruebas experimentales de tratamiento de ablación por microondas deben emular el dieléctrico y las propiedades térmicas del tejido para este propósito, por lo que generalmente se usa una combinación de materiales líquidos y sólidos. de esta forma el tejido tumoral fue elaborado a base de 4 elementos diferentes: Alcohol, agua destilada, cloruro de Sodio y agarosa. Elementos que permiten simular valores muy aproximados a la densidad, capacidad calorífica, conductividad eléctrica, permitividad y permeabilidad relativas real del tejido tumoral, valores que ya están especificados en bibliografía (Manzanárez, Vera, Leija, 2018). 4.1.3 Reconstrucción modelos térmicos multipunto La necesidad de poder construir y representar fenómenos que tienen datos variantes en pequeños instantes de tiempo ha generado nuevas tecnologías como la construcción de modelos multipuntos en campos como la geografía, análisis de materiales, y medicina entre otros. Esto parte desde el principio de la recolección de muchos datos que deben ser cotejados unos con otros para poder generar una correlación y modelar los vacíos que quedan entre los puntos de sensado, algunas de las investigaciones que se pueden encontrar sobre el tema son las siguientes. 4.1.3.1 Tratamientodel cáncer de mama basado en hipertermia. En esta investigación el autor utiliza nanopartículas electromagnéticas para la elevación de la temperatura. Para el uso de esta tecnología es necesario adherir material genético, ya sea ADN o ARN en la capa superior de la nanopartícula con ayuda de fármacos, con la finalidad de que esta se pueda unir de forma 14 específica a las células tumorales, se puede llevar a cabo de dos formas, por selectividad biológica debido a los fármacos o guiada por campos electromagnéticos externos. Se puede favorecer la apoptosis partiendo de irradiar calor sobre las células malignas ya identificadas y localizadas, por medio de las nanopartículas que ya se encuentran adheridas a ellas. Con esta técnica se minimizaría el daño que pueda producirse en las células sanas y otros tejidos. Finalmente el autor obtiene resultados acerca de la temperatura, la cual empieza a variar significativamente después de los 2mm en un tiempo de 20 segundos de calentamiento, y se vuelve una función lineal estable en un tiempo de 10 minutos a un radio de 2cm (Villalobos, 2018). 4.1.3.2 Terapia de hipertermia contra el cáncer mediante nanopartículas magnéticas En esta investigación el autor genera un modelo matemático basado en la ecuación de calor biológico, para poder determinar cómo varía la temperatura en el cáncer hepático, partiendo de un tumor cuando este es irradiado desde el centro del mismo por medio de nanopartículas magnéticas que direccionan las ondas emitidas para el tratamiento de cáncer por hipertermia, en los resultados se observa que la temperatura no varía hasta después de los 5 mm para un modelo de cáncer hepático en un tiempo de 10 segundos y se empieza a estabilizar a un radio de 2 cm (Wu, Ma, y Wang, 2013). 4.2 Marco Conceptual 4.2.1 Cáncer de seno El cáncer de seno es una enfermedad donde las células del seno se multiplican sin control (American Cancer Society, Inc., 2019). Esta es básicamente una agrupación de neoplasias malignas que se da por una generación acelerada a causa de una alteración en el ciclo celular, casi siempre por un daño en alguno de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, P53 y PTEN, y en otras ocasiones por causas no conocidas. (Dunning, y otros, 1999). 15 Figura 4- 1: Tejido mamario normal y tejido mamario con tumor. Fuente: (American Cancer Society, Inc., 2019). El cáncer de seno puede originarse en diferentes partes del seno, aunque en la mayoría de los casos comienza en los ductos ( Cáncer ductal) en la figura 4-1 se puede ubicar los tejidos del seno para observar donde se desarrollan los diferentes tipos de cáncer, en este caso las células cancerosas se multiplican en los ductos e invaden otras partes del tejido, las células invasoras pueden diseminarse o formar metástasis en más partes del cuerpo. También se originan en las glándulas (cáncer lobulillar) aquí las células cancerosas se encuentran únicamente en la capa que cubre los conductos y no se han extendido a otros tejidos (CDC, 2018). Para tratar los diferentes tipos de cáncer de seno que existen el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia ha generado diferentes algoritmos de procedimientos dependiendo el tipo de cáncer como el que se observa en la figura 4-2 el cual es el algoritmo general de tratamientos a pacientes. 16 Figura 4- 2: Algoritmo de procedimientos para paciente con cáncer. Fuente: (Colciencias, Ministerio de Salud y Protección Social, 2013). Como se puede observar en la figura 4-2 la quimioterapia y radioterapia son procedimientos comunes para combatir el cáncer de seno. En algunos casos cuando la enfermedad es metastásica se usa la quimioterapia como tratamiento principal, y en otros casos cuando está en estadificación final se usan como coadyuvantes. Dos de los tratamientos más usados son la radioterapia y la quimioterapia, que poseen algunos efectos secundarios severos. 17 4.2.2 Radioterapia La radioterapia impide el crecimiento y la división de las células e incluso llega a la destrucción de estas. La unidad de medida de la radioterapia es el Gray (Gy) que representa la unidad absorbida de energía por unidad de área. Existen diferentes tipos de este tratamiento la braquiterapia que es la administración de una dosis única la cual puede ir desde los 8 a los 70 Gy o la teleterapia que consiste en repartir la dosis en varias sesiones (Rotellar, López, Arnalot, Tarragona, y Mon, 2002). Se realiza con un mecanismo llamado acelerador lineal, que genera un haz de radiación para llevar a cabo el procedimiento de la radioterapia, ya sea por fotones o rayos X. La configuración para que la radiación esté enfocada en la neoplasia maligna se ajusta mediante un programa informático que calibra el haz de incidencia sobre el paciente.(ASCO, 2018). El proceso es indoloro y se administra durante pocos minutos. Para la braquiterapia el tratamiento es un poco diferente. La braquiterapia metabólica es la administración por vía endovenosa de un fármaco radiactivo que se fija selectivamente en un órgano determinado, es el caso del yodo radiactivo para el tumor de tiroides y del estroncio como tratamiento paliativo en las metástasis óseas. En este caso el paciente también permanece aislado y hospitalizado (ASCO, 2018). 4.2.3 Efectos secundarios radioterapia Las altas dosis de radiación permiten destruir las células cancerosas, estas altas dosis genera algunos efectos secundarios a mediano o largo plazo, debido a que durante el procedimiento se destruye también tejido sano , estos efectos varían según el paciente y se reducen entre más preciso sea el procedimiento en el área de radiación (ASCO, 2018).Los efectos secundarios pueden variar dependiendo el lugar del cuerpo que sea irradiado pero algunos de los efectos generales se muestran a continuación. ● Astenia, es uno de los efectos generales atribuidos a la radioterapia la debilidad o fatiga general. ● Alopecia, se produce cuando se afectan las células de los folículos pilosos, normalmente sobre el área irradiada. ● Problemas cutáneos, pueden ser sequedad, picazón, descamación de la piel o ampollas es más frecuente en tumores de seno, pulmón, cabeza y cuello (Rotellar, López, Arnalot, Tarragona, y Mon, 2002). ● A largo plazo uno de los efectos tardíos más graves pero con menor incidencia es el peligro de segundas neoplasias malignas. La tarifa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es 18 muy baja. Los sarcomas en el ámbito del tratamiento son poco constantes, con una exposición a largo lapso de 0,2 % a los 10 años (NIH, 2020). 4.2.4 Quimioterapia La quimioterapia es un tratamiento para el cáncer que consiste en usar medicamentos quimioterapéuticos ya sea vía oral, intravenosa o en algunas ocasiones directamente en el líquido cefalorraquídeo y la médula espinal, para atacar la neoplasia. Este procedimiento se usa como adyuvante después de la cirugía o como neoadyuvante antes de la misma. Para el cáncer de seno en especial la quimioterapia puede usarse como tratamiento principal en algunos casos en que se haya propagado fuera del seno y en el área axilar. Este tipo de procedimiento puede ser largo y duradero dependiendo de la tolerancia del paciente a los diferentes tipos de medicamento y claramente del cuadro clínico que presente (American Cancer Society, Inc, 2018). Entre los quimioterapéuticos más usados se pueden encontrar, los agentes alquilantes que tienen su objeto sobre el ADN evitando la procreación de las células cancerosas, actúan en todas las facetas del ciclo celular, como la ciclofosfamida, el carboplatino y oxaliplatino. Las antimetabolitos, interfieren con el proceso del ADN y del ARN al sustituir las recopilaciones de purinas y pirimidinas. Estos agentes dañan las células durantela generación. Por ejemplo 5-fluorouracilo (5-fu), metotrexato. Las antraciclinas son antibióticos contra el cáncer que interfieren con las topoisomerasas importantes en la replicación de Adn (Márquez, Briceño, and Aristizabal 2016). 4.2.5 Efectos secundarios quimioterapia Los quimioterapéuticos pueden causar efectos secundarios que dependen del tipo de medicamento, el tipo de duración y las dosis suministradas. Algunos de los efectos secundarios generales son: ● Caída de cabello ● Cambios en las uñas, úlceras en la boca ● Pérdida del apetito ● Náuseas y vómitos y diarrea. La quimioterapia también puede afectar las células productoras de sangre de la médula ósea causando: fatiga; bajas defensas; moretones o sangrados (American Cancer Society, Inc., 2019). La reacción del paciente al procedimiento no es solo física, también se generan efectos secundarios psicológicos. Cuando una mujer es sometida al 19 procedimiento con quimioterapia presenta alteraciones en su relación interpersonal y cómo se siente consigo misma. Las mujeres muestran una necesidad por estar acompañadas psicológicamente por un profesional para aceptar los cambios en su vida y para hacer más llevadero el procedimiento y evitar sufrimiento.(Gómez, Sánchez, and Enríquez 2011). Debido a la severidad de los efectos secundarios de estos tratamientos se presentan alternativas de procedimiento coadyuvantes entre los cuales se incluye la hipertermia ya que no genera radiación nociva ni utiliza fármacos. 4.2.6 Hipertermia La hipertermia también llamada terapia térmica o termoterapia es un tipo de tratamiento para el cáncer en el cual los tejidos son expuestos a temperaturas de hasta 45°C (Deas, González, and Raizer 2013). Por medio de la hipertermia se pueden dañar o destruir células cancerosas afectan las estructuras de las proteínas, con un daño mínimo al tejido sano debido a las altas temperaturas. La irradiación de la temperatura se puede dar por calor conductivo, o a radiaciones no ionizantes, por ejemplo a ultrasonidos, a radiofrecuencias o microondas. Las células se ven afectadas a más de 42,5°C por las siguientes razones: 1. Se desnaturalizan las proteínas nucleares, de membrana y citoplasmáticas. 2. Se producen cambios en la organización del citoesqueleto. 3. Disminuye la síntesis de ARN y ADN. 4. Disminuye la síntesis de proteínas. 5. Hay agregación de proteínas en la matriz nuclear. 6. Hay acumulación de agregados de proteínas tóxicas. 7. Se produce peroxidación lipídica. 8. Se inhiben las enzimas de reparación celular (Vaupel and Kelleher 2010)(Vaupel and Horsman 2010). Para la evaluación de la efectividad de nuevos tratamientos se ha implementado el uso de cultivos celulares tridimensionales o esféricos y Fantomas o emuladores de los tejidos ya que simulan de una forma más realista el tejido. 4.2.7 Cultivos celulares esféricos Los esferoides son modelos tridimensionales de cultivos celulares (unicelulares o multicelulares), que intentan replicar de la forma más natural posible las formaciones celulares, para poder crear masas multicelulares de cultivo in vitro. (Meseguer, Esteban, Mulero, Cuesta, Sepulcre, 2015). Los esferoides se pueden crear de diferentes maneras una de las más usuales es por método de gota colgante, donde una gota de suspensión celular se 20 deposita en una placa de fondo horadado o en un vidrio de Petri como se muestra en la figura 4-3. Figura 4- 3: Cultivo en placa de petri a la derecha cultivo en fondo horadado Fuente: (Meseguer, Esteban, Mulero, Cuesta y Sepulcre, 2015). Los cultivos tridimensionales generan varias ventajas tales como: ● Los cultivos no están adheridos a una base, sino que se generan dentro de un líquido ● No requieren andamiaje para agregarse ● Se pueden unir varios esferoides ● Preservan su fenotipo celular y caracteriza mejor un tejido. 4.2.8 Fantomas o Fantasmas Los fantasmas de imágenes médicas son objetos que se utilizan como sustitutos de los tejidos humanos para garantizar que los sistemas y métodos para obtener imágenes del cuerpo humano funcionen correctamente (NIST, 2018). Se pueden crear fantasmas a partir de materiales duros, blandos y digitales que imitan las respuestas de los tejidos humanos en condiciones específicas. Los materiales se seleccionan en función de su similitud con los tejidos humanos en términos de propiedades como la densidad, la resistencia al estiramiento y la dureza, así como la disponibilidad, el costo y el nivel de toxicidad del material. Los materiales incluyen plásticos, soluciones salinas, siliconas, epoxi, espumas de poliuretano, polvo de carbón, agua, pañales desechables y sustancias radiactivas, lo que funciona mejor para una aplicación en particular (NIST, 2018). Los materiales que imitan los tejidos basados en mezclas de aceite / gelatina, hechas a medida exhiben propiedades dieléctricas dispersivas que pueden ajustarse modificando los porcentajes de composición para cubrir la gama completa de tipos de tejidos que se encuentran en la mama(Lazebnik. M, 2017). 21 4.2.9 Propiedades físicas de tejidos cancerosos Para el planteamiento de este proyecto es necesario comprender las propiedades físicas y dieléctricas que poseen los tejidos cancerosos especialmente en de cáncer de seno, para poder determinan factores como 𝜌 densidad, 𝐶𝜌 la capacidad calorífica o el calor específico del tejido, 𝑘 la conductividad térmica del tejido, su permitividad dieléctrica efectiva, y conductividad efectiva para poder así generar una reconstrucción del perfil de temperatura que sea confiable. Para ello se basa la investigación en un grupo de artículos sobre microondas en tejidos mamarios afectados a diferentes frecuencias, afectación de tumor mamario por tratamientos con hipertermia con nanopartículas, y caracterización eléctrica en células de cáncer y normales. Para tejido tipo cáncer de seno se obtiene en frecuencias bajas (0,5 GHz), medias (2 GHz, 4 GHz, 6 GHz) y altas (8 GHz) las características dieléctricas expuestas en la tabla 4-1.(Cheng y Fu, 2018). Tabla 4- 1: Características dieléctricas de tejido tipo cáncer de seno Propiedad 0.5 GHz 2 GHz 4 GHz 6 GHz 8 GHz Permitividad dieléctrica efectiva 66,696 ± 2,479 63,008 ± 2,108 59,125 ± 1,802 56,551 ± 1,664 55,425 ± 1,623 Conductivida d efectiva s/m 1,697 ± 0,464 4.164 ± 0.074 6,774 ± 0,356 8.487 ± 0.633 9,242 ± 0,755 Fuente: (Cheng y Fu, 2018) 22 Igualmente se hace una búsqueda sobre las propiedades térmicas del carcinoma de seno obteniendo como resultado la siguiente tabla: Tabla 4- 2: Propiedades térmicas del carcinoma de seno Parámetro Valor Temperatura cuerpo humano 37°C Temperatura hipertermia 42°C Diámetro tumor 8 mm Densidad 920 𝐾𝑔/ 𝑚3 Capacidad calorífica 3000 𝐽 /𝐾𝑔°C Conductividad térmica 0,42 𝑊/ 𝑚°C Tiempo de exposición 100 s Fuente: (Villalobos, 2018). 4.2.10 Sensores FBG Un sensor FBG es básicamente un tipo de sensor de fibra óptica que presenta una alteración sistemática en el índice de refracción y crea una rejilla de Bragg, En la figura 4-4 se observa un esquema del principio de funcionamiento de las redes de difracción. Cuando se cumple el índice efectivo en la rejilla el elemento actúa como un filtro rechaza banda y la señal transmitida poseerá lo que queda de la señal incidente. La propiedad más relevante de este elemento es que posee variación en la longitud de onda por tensión axial y cambio longitudinal de onda por la variación de temperatura. Existen parámetros determinados según la construcción de cada sensor para la sensibilidad térmica y la deformación (Triana, Varón Durán, and Pastor 2014). La ecuación que relaciona estos cambios está dada por la ecuación 4.1: Ecuación 4. 1: Delta de longitud de onda de Bragg. 𝛥𝜆𝐵 = 2 (𝛬 𝜕𝑛𝑒𝑓𝑓 𝜕𝑙 +𝑛𝑒𝑓𝑓 𝜕𝛬 𝜕𝑙 ) 𝛥𝑙 + 2 (𝛬 𝜕𝑛𝑒𝑓𝑓 𝜕𝑇 + 𝑛𝑒𝑓𝑓 𝜕𝛬 𝜕𝑇 ) 𝛥𝑇 23 Donde el segundo término habla sobre la variación de la temperatura, dentro de los paréntesis se encuentran las ecuaciones que describen la longitud de onda reflejada para este tipo de redes y el distanciamiento de las rejillas ( Kersey et al 2008). Figura 4- 4: Esquema de funcionamiento de las redes de difracción de Bragg, cada rejilla actúa como un filtro estrecho alrededor de una longitud de onda Fuente: (Triana, Varón Durán, and Pastor 2014) 4.2.11 Sensores FBG de temperatura Las redes de Bragg en sensores de fibra óptica poseen una sensibilidad a la temperatura, que se da principalmente por el cambio de longitud de onda de Bragg con respecto a la refracción del silicio por un efecto termo óptico. También se puede encontrar un aporte secundario proveniente la microestructura por la dilatación térmica (HBM, n.d.). Debido a que la temperatura se mide por cambio longitudinal de onda los sensores no presentan interferencia electromagnética y son inmunes a la corrosión, son adecuados para medir temperaturas entre -25°C y 125 °C y son favorables para entornos eléctricos y explosivos (Lumiker, 2015). Con respecto a la respuesta térmica de los sensores FBG se puedes describir con la siguiente ecuación: Ecuación 4. 2: Delta de longitud de onda de Bragg con Delta de temperatura. ∆𝜆𝐵 = 𝜆𝐵(𝛼𝛬 − 𝛼𝜂)𝛥𝛵 Fuente: (Triana, Varón Durán, and Pastor 2014) Donde se relaciona el coeficiente de expansión térmica y una constante termo- óptica, con esta ecuación se obtiene la variación de longitud de onda con respecto a la variación de la temperatura, donde se observa por la forma de la ecuación esta se comporta de forma lineal. Por lo cual al momento de querer 24 saber la temperatura que toma el sensor es necesario conocer el coeficiente que acompaña a el sensor. 4.3 Marco Legal Dentro de la normativa nacional e internacional, se encuentran distintas bases legales que permiten aportar mayor solidez a la presente investigación. 4.3.1 Legislación Nacional 4.3.1.1 Leyes 4.3.1.1.1 Ley 1384 de 2010 Art 1° donde especifica que se debe “Establecer las acciones para el control integral del cáncer en la población colombiana, de manera que se reduzca la mortalidad y la morbilidad por cáncer adulto, así como mejorar la calidad de vida de los pacientes oncológicos…”(Congreso De Colombia, 2010) 4.3.1.2 Sentencias 4.3.1.2.1 Sentencia T-607 de 2016 Declara que “(..) a toda persona que sea diagnosticada con cáncer se le deben garantizar los tratamientos que sean necesarios de manera completa, continua y, sin dilaciones injustificadas, de conformidad con lo prescrito por su médico tratante, así se evita un perjuicio irremediable en la salud y la vida del paciente” (Corte Constitucional Colombiana, 2018). 4.3.2 Legislación internacional 4.3.2.1 Resoluciones 4.3.2.1.1 Resolución Ministerio De Salud Argentino 202/95 Específica “... Que el desarrollo de la tecnología del electromagnetismo con su variada aplicación de las radiofrecuencias y microondas abarca tanto el campo de los sistemas de comunicaciones y los usos industriales, como el ámbito de la medicina en permanente desarrollo diagnóstico y terapéutico- Que los efectos biológicos de las radiaciones no ionizantes, radiofrecuencias y microondas con frecuencias entre los 100 kHZ y 300 GHz han sido ampliamente estudiados y requieren el establecimiento de estándares nacionales de seguridad para la exposición a las mismas…”(Comisión Nacional De comunicaciones, 1995). 25 5. METODOLOGÍA Se presenta la metodología utilizada para el desarrollo del proyecto en un diagrama de flujo, dividido en fase y subdividido en actividades. Figura 5- 1: Metodología para el desarrollo del proyecto “Perfil de temperatura con sensores FBG en un emulador de cultivo celular tumoral tridimensional”. Fuente: Autor. 26 6. PROCEDIMIENTO Para la realización del proyecto de investigación. Se ejecuta el siguiente procedimiento desarrollada por fases de ejecución y cada una de esta subdivida en actividades: 6.1 FASE 1: Diseño En la presente fase de diseño para el desarrollo del proyecto se elaboró un diseño del posicionamiento de una red de sensores para los emuladores de cultivos celulares cancerosos, a su vez se elabora también un diseño para el posicionamiento de los emuladores, intentando imitar el modelo más orgánico posible. Se recopiló una serie de información sobre los emuladores teniendo en cuenta la previa revisión del estado del arte sobre reconstrucción de perfiles térmicos en cáncer de seno. 6.1.1 Revisión teórica: En esta actividad se realizó una revisión teórica sobre los aspectos más importantes tanto de los cultivos celulares de cáncer de seno, como los emuladores y los sensores FBG para poder realizar las otras actividades considerando sus características térmicas y la mejor manipulación posible de los recursos. 6.1.2 Diseño y especificación del posicionamiento de los emuladores Teniendo en cuenta la revisión científica sobre la propagación de calor en el cáncer presente en el marco referencial como (Villalobos, 2018) y (Wu, Ma, y Wang, 2013), el tamaño de los emuladores, y el posicionamiento que permite mimetizar de mejor manera la morfología de un tumor. Se generó un diseño de la estructura de los emuladores en la cual se posicionan los sensores para la construcción del perfil térmico. El diseño se realizó en el software de diseño 3D Fusion 360. 6.1.3 Diseño y especificación de la red de sensado Partiendo de las características del tipo de sensor FBG inscrito en la fibra óptica que se utilizó en la red, como el radio de curvatura, posibles interferencias o daños en la fibra durante el proceso de medición. Se realizó el diseño de la red de sensado en el software de diseño Fusion 360, teniendo presente los sensores disponibles y la dispersión térmica del material. A su vez se considero un punto 27 de medición externa como punto de evaluación de la temperatura ambiente y la condición de frontera. 6.2 FASE 2: Elaboración En la presente fase de elaboración se generó la construcción de los emuladores de cultivos tridimensionales de células cancerosas, teniendo en cuenta las propiedades físicas y térmicas de un tumor de seno (Villalobos, 2018). Asimismo, se elabora la simulación de los resultados esperados en los emuladores y un modelo de sensor multipunto para poder reconstruir el perfil térmico en el simulador CST Suite. 6.2.1 Revisión teórica Se realizó una revisión teórica sobre las propiedades físicas y térmicas de un tumor de seno, tomando como las más relevantes: Capacidad calorífica, conductividad térmica y densidad. De igual forma se realiza una revisión teórica sobre emuladores de tumores y de tumores de cáncer de seno. 6.2.2 Selección de materiales Se hizo la selección de los materiales pertinentes para poder replicar las propiedades térmicas propias de un tumor de seno basados en la bibliografía expuesta previamente en los antecedentes (NIST, 2018), (Lazebnik. M, 2017) (Manzanárez, Vera, Leija, 2018), y la asequibilidad a estos en los laboratorios de la universidad. La elección de los materiales permite que el emulador resista en estado gelificado temperaturas superiores a los 50°C y la inserción de la fibra óptica en el mismo. 6.2.3 Elaboración del emulador en los laboratorios Universidad El Bosque Se procedió a realizar una solución con los materiales seleccionados (Manzanárez, Vera, Leija, 2018), para no afectar sus propiedades físicas se usó la siguiente metodología: Se disolvieron 0,45 g de agarosa en 18 mL de agua destilada, la mezcla se puso en un agitador electromagnético hasta punto de ebullición, luego se agregaron 0,18 g de NaCl en la solución hasta que se disolviócompletamente, por último, se agregaron 10,80 mL de Etanol al 96%, se agitó la mezcla y se dejó reposar por 1 minuto para que su temperatura disminuyera, luego de esto se agregó la solución con ayuda de una pipeta a el molde seleccionado, el cual permitió obtener esferas de aproximadamente 3 mm de diámetro. La solución dentro del molde se dejó enfriar a temperatura ambiente hasta que se logró una textura gelificada que permitiera su fácil desmoldado, 28 para así posteriormente manipularlo. Luego de estar en estado gel se refrigeraron a 4°C para ser conservados. 6.2.4 Simulación del comportamiento térmico del emulador en CST Suite En CST suite se creó un material con las propiedades físicas que se desean emular del tumor de cáncer de seno, establecidas previamente en el marco referencial. Se realizó la simulación de una esfera de 8 mm (Villalobos, 2018) de diámetro imitando el diseño del posicionamiento de los emuladores, esta esfera se sometió a cambios de temperatura esto con el fin de observar cómo se propaga el calor en el material en los rangos de temperatura convenientes para la ejecución del proyecto. 6.2.5 Modelo multipunto en Matlab Se realizó un modelo de temperatura multipunto en Matlab, basado en un vector de los posibles datos obtenidos por los sensores, obteniendo un estimado o predictor de lo que debería pasar en las pruebas y un avance para la correcta manipulación y socialización de los datos que se obtendrán en las mismas. 6.3 FASE 3: Implementación En esta fase del proyecto se realizó la implementación de cada una de las actividades desarrolladas en la fase 1 y 2, para poder llegar al acoplamiento de la red de sensado con los emuladores, verificando cierta veracidad en los datos con el tratamiento y manipulación de los recursos. 6.3.1 Calibración de los sensores FBG La calibración de los sensores se llevó a cabo sometiendo una fibra inscrita con cuatro sensores FBG, a diferentes temperaturas en una cámara térmica, avanzando de a 10 °C entre los 20°C y 100°C, de los cuales en cada una de las temperaturas se toman 21 archivos de muestras cada uno de 246.938 datos de la longitud de onda de los sensores por medio de un sistema de interrogación, para así tener una población en la cual se pueden calcular datos estadísticos confiables (desviación estándar poblacional, media poblacional y diferencia de la media poblacional). Después de la obtención de datos se halla la longitud de onda en la que opera cada sensor a cada temperatura bajo un análisis estadístico. Se construye por medio de una regresión lineal la ecuación pertinente en cada sensor FBG, y así poder determinar la relación de la longitud de onda con la temperatura en °C. El análisis de datos se basó en la información recuperada de (Triana, Varón Durán, and Pastor 2014). 29 6.3.2 Acople de la red de sensado con los emuladores Se realizó el acople de la red de sensado diseñada previamente en la fase 1, con los emuladores, teniendo en cuenta los grados de deformación permitidos para la fibra y el posicionamiento correcto en los puntos establecidos. Esto sin generar ruptura ni daño en los emuladores y los sensores. 6.4 FASE 4: Pruebas Esta fase trata sobre las diferentes pruebas realizadas con los sensores FBG acoplados a los emuladores, para obtener la temperatura puntual y así poder hacer la reconstrucción del perfil térmico. 6.4.1 Toma de los datos de temperatura en los emuladores con la red de sensado Se llevó a cabo la toma de los datos de longitud de onda de los sensores FBG previamente calibrados, en una incubadora o cámara térmica por medio de un sistema de interrogación, ya en un rango más sesgado entre 30°C y 50°C (Vaupel and Kelleher 2010), cada toma de temperatura correspondió a el tiempo necesario para asegurar que los datos de sensor fueran estables, lo cual después de una estandarización y comparación entre los datos obtenidos dio como resultado un tiempo de aproximadamente 30 min por cambio en el paso térmico es decir 3000 datos por cada temperatura. 6.4.2 Ajuste de longitud de onda para los sensores FBG Para esta actividad se buscó determinar si los datos tomados en los sensores ya insertados en el emulador se mantienen en el rango esperado, en el cual tenemos como punto de referencia las longitudes de onda obtenidas en la calibración de los sensores sin estar dentro del emulador. Al encontrar una diferencia en la longitud de onda base de los sensores se realizó una nueva calibración del sensor en el medio (emulador) y sin el medio (aire libre) para poder así tener los datos suficientes para una correcta calibración. 6.4.3 Cotejo con los datos obtenidos de la simulación en CST Suite En esta actividad se procedió a realizar la comparación de los datos de temperatura obtenidos con la red de sensado y la simulación previamente construida en la etapa de elaboración. Partiendo del principio del comportamiento térmico que se debe generar en el emulador, como punto de 30 referencia para observar que la toma de los datos y la reconstrucción del perfil térmico, sean en medida correctos o semejantes a lo esperado según la literatura 6.4.4 Ingreso de los datos de las pruebas en el modelo multipunto Los datos obtenidos de la temperatura después de las anteriores actividades son extrapolados al modelo multipunto de los emuladores, en el cual se desarrolla la reconstrucción del perfil térmico punto a punto con una sensibilidad de 0.5°C, esta sensibilidad fue determinada de acuerdo con la incertidumbre que manejaba la incubadora utilizada. El manejo de los datos se dio por interpolación seccionada respecto a los rangos en los radios de medición establecidos con anterioridad en la metodología para la red de sensado. 6.5 FASE 5: Resultados En la presente fase se realiza la elaboración del documento final de trabajo de grado, con los respectivos resultados y la documentación parcial del proyecto, también se especifica la forma de socialización y divulgación del mismos. 6.5.1 Documentación del proyecto Se realizó la documentación parcial de cada una de las fases del proyecto, asimismo la documentación final donde se expone la metodología utilizada para la ejecución del proyecto de grado, resultados, conclusiones y recomendaciones dando así terminación a la fase del proyecto de grado desarrollado dentro de la modalidad de investigación. 6.5.2 Socialización de los resultados obtenidos En esta actividad con el fin de cumplir con los requisitos para la aprobación del trabajo de grado en modalidad de investigación se realiza un artículo para conferencia con los resultados obtenidos. Este artículo fue presentado y aprobado para ponencia en el congreso InGenio de ingeniería a nivel Latinoamérica para el año 2021. 31 7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN En la siguiente sección del presente documento se encuentran los resultados y discusiones tratadas en el desarrollo del proyecto, presentados por fases de ejecución siguiendo el orden correspondiente al expuesto en la metodología. 7.1 FASE 1: Diseño 7.1.1 Diseño emulador A partir de la teoría investigada (Meseguer, Esteban, Mulero, Cuesta, Sepulcre, 2015) presente en el marco de referencia se realizó el diseño de la estructura del emulador, partiendo del principio que este es un emulador basado en cultivos celulares tumorales tridimensionales, los cuales crecen en los pocillos aproximadamente a 3 mm de diámetro cada uno, por ello se parte de un grupo de esferoides de más o menos 3 mm de diámetro. Estas se ubican de manera que el diseño sea lo más realista posible y asemeja un tumor de seno. En la figura 7-1 se presenta una vista frontal del diseño, que consta de 13 esferas de 3 mm de diámetro cada una, formando una figura semejante a un esferoide de 8 mm de diámetro. Se obtiene como resultado que el diseño al ser simulado puede variar un
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