Antirreumaticos no antiinflamatorios doc

Vista previa del material en texto

ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
E
l título de este apartado no es totalmente correcto, porque algunos medicamentos incluidos en
el grupo producen disminución de la inflamación como parte de un proceso general de alivio
de la sintomatología reumática. Sin embargo es una definición que tiene la ventaja de destacar
la diferencia fundamental con los ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINE: ver grupo
M01A1A).
Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de
degeneración articular subyacente. En cambio en este grupo se incluyen medicamentos con
las siguientes características:
♦ Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy
limitado de otras enfermedades reumáticas.
♦ Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo
retardar el proceso de degeneración articular.
♦ Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 4-6 meses de iniciar el
tratamiento.
♦ No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Unicamente evitan la evolución
del proceso mientras dura el tratamiento.
♦ El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los
más importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias
sanguíneas.
Los medicamentos incluidos en este apartado son las sales de oro, pero se usan también la
penicilamina, la cloroquina, la sulfasalazina y el metotrexato. Estudios recientes han
demostrado que la minociclina a dosis de 100 mg dos veces al día es también eficaz, pero su
puesto dentro de este grupo no se ha establecido aún.
Las sales de oro tradicionales se usan por vía inyectable y la más conocida y utilizada es el
aurotiomalato sódico. La auranofina es un derivado de oro más moderno que permite la
administración por vía oral, como el resto de los fármacos del grupo.
TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Los medicamentos de este grupo presentan un dilema terapéutico: su toxicidad es elevada y
por consiguiente no conviene usarlos en casos que puedan manejarse con antiinflamatorios no
hormonales y/o analgésicos, pero no puede retrasarse demasiado la decisión de utilizarlos
porque los cambios degenerativos no revierten.
Se acostumbra a hablar de tres niveles (o líneas) en el tratamiento de la artritis reumatoide.
♦ Primer nivel: ANALGESICOS, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
♦ Segundo nivel: ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
♦ Tercer nivel: INMUNOSUPRESORES (Grupo V02B1B): Azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina.
El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En
cualquier caso la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa.
Se suele recomendar que se considere pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue
progresando con rapidez tras 3-6 meses de tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. El
tratamiento con AINE o corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo
de antirreumáticos.
SELECCION DE MEDICAMENTOS DEL SEGUNDO NIVEL
No hay criterios claros de preferencia para medicamentos de este nivel. Un obstáculo
importante es la escasez de estudios comparativos. Parece que, con la posible excepción del
metrotexato, existe una cierta correlación entre la eficacia terapéutica y la incidencia de
efectos secundarios. Por ello puede ser útil adoptar una clasificación subjetiva que distingue
entre antirreumáticos “débiles” (la auranofina, los antimaláricos), y antirreumáticos
“fuertes” (la sulfasalazina, las sales de oro inyectables, la penicilamina, el metotrexato, la
leflunomida), siendo el concepto fuerte o débil aplicable tanto en el contexto eficacia como
en el de toxicidad.
La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz del grupo, pero también el menos
tóxico. De los antimaláricos, la cloroquina es más potente que la hidroxicloroquina y por otra
parte es el único disponible comercialmente en España.
La potencia de los que hemos dado en llamar antirreumáticos fuertes es significativamente
superior a la de los mencionados, pero dentro de ellos no se pueden hacer distinciones válidas
de eficacia en base a los datos disponibles. Está bastante extendida la impresión de que las
sales de oro inyectables son los agentes más poderosos entre los antirreumáticos no
antiinflamatorios, y también los más tóxicos.
El perfil de toxicidad de los medicamentos de este grupo tiene notables diferencias, no tanto
en incidencia como en la naturaleza de los efectos adversos. Esto proporciona otro criterio de
selección en base a evitar determinadas complicaciones. Relacionado con él tenemos el
porcentaje de pacientes que abandona el tratamiento, que en gran parte depende de la
aparición de efectos tóxicos, pero también de la eficacia general.
Otro parámetro que puede tener interés es el tiempo de aparición de los efectos desde el
comienzo del tratamiento. Suele ser bastante apreciado por el paciente. La rapidez de acción y
el elevado porcentaje de respuesta ha dado un grado alto de aceptación al metotrexato. Pese a
las naturales reticencias a usar agentes antineoplásicos para este tipo de aplicaciones, muchos
clínicos lo consideran de primera elección. Por otro lado, existe evidencia clínica objetiva de
que la suplementación con ácido fólico es capaz de reducir la incidencia de efectos adversos
del metotrexato, especialmente de tipo digestivo. No parecen existir diferencias apreciables
entre el ácido fólico y el ácido folínico en esta indicación profiláctica.
Se recogen en la Tabla I todos los posibles criterios de selección que se han mencionado.
La recomendación clásica es un tratamiento en “pirámide” comenzando por un medicamento
“débil”, para ir aumentando la potencia de la terapia a medida que progresa la enfermedad. La
tendencia es iniciar la terapia antes y en procesos menos graves de lo que era corriente hace
años.
Una propuesta alternativa, que tiene conversos pero también detractores, es iniciar una
politerapia muy agresiva para detener la progresión de la degeneración articular y luego ir
retirando gradualmente medicamentos para llegar a una terapia de mantenimiento con un
antirreumático débil. Una pauta propuesta es corticoide + metotrexato + sal de oro
inyectable + auranofina + cloroquina y suspensión progresiva hasta dejar sólo cloroquina,
con reintroducción temporal de alguno de los otros en caso de reactivación del proceso.
Este planteamiento nos lleva directamente a la cuestión de las combinaciones de
antirreumáticos modificadores de la enfermedad, que es por otra parte a donde conduce en la
práctica la aplicación del concepto más tradicional de un tratamiento en escalonamiento
creciente ajustado a la gravedad del cuadro.
COMBINACIONES DE ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
Los datos sobre la efectividad de las terapias combinadas son muy escasos. No hay ninguna
evidencia de que las asociaciones tengan efecto sinérgico, y sólo hay indicios de que pueden
tener efecto aditivo. La asociación de antimalárico con sales de oro es bastante usada y
parece que cumple la regla de ser más potente, pero también más tóxica, que cualquiera de sus
componentes. Lo mismo ocurre con la asociación de sales de oro con penicilamina, que
podría tener utilidad en casos refractarios a otras terapias. En cambio la escasa evidencia
contrastada sobre la asociación antimaláricos/penicilamina indica que resultado es peor (o
en cualquier caso no es mejor) que con sólo uno de los medicamentos. Tampoco parece que se
obtengan beneficios adicionales con las combinaciones sulfasalazina/penicilamina,
metrotrexato/auranofina, y metotrexato/azatioprina.
En cualquier caso debe hacerse un intento exhaustivo de buscar medicación adecuada dentro
de este grupo antes de plantearse pasar al tercer nivel.
Recordar que es necesario esperar el tiempo indicado para cada fármaco en la tabla 1 antes de
evaluar si el tratamiento es efectivo o no.
TABLA 1.
CARACTERISTICAS DE LOS ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
MEDICAMENTO COMIENZO
DEL EFECTO% DE SUSPENSIONES*: PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS
Toxicidad Cualquier
causa
Leflunomida 1 mes 5 ? Gastrointestinales. Hepatotoxicidad (elevación de las enzimas
hepáticas). Alopecia. Erupciones cutáneas
Metotrexato 1 mes 15-22% 18-30% Gastrointestinales. Hepatotoxicidad (frecuente la anormalidad de
pruebas funcionales, muy rara fibrosis hepática). Toxicidad
pulmonar.
Sulfasalazina 2 meses 21 30 Gastrointestinales.
Sales de oro
inyect.
4 meses 30 41 Erupciones cutáneas. Discrasias sanguíneas. Nefrotoxicidad.
Penicilamina 4 meses 18 31 Como sales de oro.
Cloroquina
Hidroxicloroquina
4 meses 8 20 Retinopatía, dependiente de dosis.
Auranofina 6 meses 11 28 Diarrea. Nefrotoxicidad y erupciones cutáneas con menor
incidencia que las sales de oro inyectables.
* Porcentaje de suspensiones a los 9 meses de tratamiento, en ensayos controlados
MEDICAMENTOS DEL TERCER NIVEL
En cuando al tercer nivel, la eficacia de la azatioprina está también bien documentada, pero
sus efectos pueden tardar más de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida parece tener un
beneficio clínica y estadísticamente significativo sobre en pacientes con artritis reumatoide,
similar a la de los antimaláricos o de la sulfasalazina, pero inferior a la del metotrexato. La
toxicidad, sin embargo, es severa, lo que limita su uso dado la baja relación beneficio/riesgo
en comparación con otros fármacos antiartríticos. En cualquier caso, hay poco lugar para la
complacencia en lo tocante a la seguridad a largo plazo de los componentes de este nivel.
La ciclosporina produce un importante beneficio clínico con tratamientos cortos (hasta un
año) en pacientes con artritis reumatoide progresiva.
CORTICOSTEROIDES
Otra alternativa terapéutica bien conocida, los corticoides (ver GRUPO H02) no se incluyen en
esta clasificación por niveles porque se utilizan en cualquiera de ellos. Su eficacia antiartrítica
es comparable a la de la cloroquina.
Debido a sus efectos secundarios en uso continuado, se suelen limitar a tratamientos de corta
duración para ayudar al paciente en períodos especialmente agudos o a la espera de que haga
efecto la medicación principal. Para este último caso un régimen de 3 dosis IV de 500 mg a 1
g de metilprednisolona, administrados en días alternos, puede conseguir rápidamente una
remisión temporal de la sintomatología con un mínimo de efectos adversos.
La inyección intraarticular de un corticoide de larga duración puede reducir durante varias
semanas el dolor y la sinovitis en la articulación afectada. No se suelen administrar más de 4
inyecciones al año en la misma articulación.
Si se considera necesaria la administración crónica por vía oral, procurar no superar el
equivalente de 7,5 mg diarios de prednisona y administrar un suplemento de calcio y
vitamina D para minimizar la desmineralización ósea. En general las terapias corticoides
continuadas deben asociarse a antirreumáticos no antiinflamatorios, aunque está en debate si
los corticoides en dosis bajas retardan por sí mismos la progresión de la enfermedad. La
prednisolona, administrada a dosis bajas de forma intermitente constituye una opción válida
para pacientes con artritis reumatoide que no responden a otros tratamientos.
OTROS MEDICAMENTOS DEL GRUPO
Los medicamentos citados son reconocidos como eficaces en la literatura científica
internacional, pero en este grupo terapéutico se incluye también una serie de fármacos cuya
influencia en la evolución de la enfermedad reumática es cuando menos dudosa. Entre ellos
están los REGENERADORES DEL CARTILAGO (muscopolisacáridos, glucosamina, etc.) y las
INMUNOGLOBULINAS HETEROLOGAS.
ARTRITIS PSORIÁSICA
El uso de altas dosis por vía parenteral de metotrexato y sulfasalazina constituye la única
terapia clínicamente contrastada para la artritis psoriásica. La magnitud de los efectos
observados con azatioprina, etretinato, dosis de bajas de metotrexato y, posiblemente,
colchicina sugiere que estas terapias también podrían ser efectivas en estas indicaciones, pero
los datos clínicos no son concluyentes.
RECOMENDACIONES DE USO
La mayoría de los medicamentos que tratamos no han sido desarrollados pensando en la
artritis reumatoide, y con frecuencia la información oficial no recoge la indicación. Incluimos
en la Tabla 2 las pautas posológicas y principales precauciones de los medicamentos del 2º y
3º nivel.
TABLA 2. PAUTAS POSOLOGICAS Y PRINCIPALES PRECAUCIONES PARA
TERAPIA ANTIARTRITICA DEL SEGUNDO Y TERCER NIVEL
MEDICAMENTO POSOLOGIA PRECAUCIONES
Sulfasalazina Comenzar con 500 mg/día.
Aumentar 500 mg semanales hasta
una dosis de mantenimiento de 2 g
diarios. Algunos pacientes pueden
necesitar 3 g/día. Administrar en dos
tomas, junto con las comidas. El
aumento progresivo es necesario
para minimizar las molestias
gastrointestinales.
Análisis hematológico (hemograma y recuento de plaquetas)
y pruebas funcionales hepáticas. Mensualmente los primeros
tres meses, trimestralmente después. Suspender si el
recuento de células blancas es menor de 3500/ml, las
plaquetas son menos de 12.000/ml, o las transaminasas o
fosfatasa alcalina triplican los valores normales.
En tratamiento de colitis ulcerosa se suele prescindir del
control hematológico, pero muchos reumatólogos prefieren
mantenerlo de momento.
Cloroquina
Hidroxicloroquina
200-400 mg diarios. En dos tomas. Examen oftalmológico tras dosis acumulada de 100 g y
después cada 6 meses.
La detección precoz de retinopatía no es fácil, pero la
incidencia es mínima si puede mantenerse un nivel de
dosificación no superior a 200 mg/diarios (0 6,5 mg/kg/día).
Auranofina 3 mg dos veces al día. Aumentar si
es necesario hasta 6 mg dos veces
al día en un período de 3-6 meses.
Aumentar el contenido en fibra de la dieta para minimizar la
diarrea.
Análisis de sangre (hemograma y recuento de plaquetas) y
de orina (proteinuria) antes de comenzar y mensualmente
después. Posible, aunque raros, trombocitopenia, anemia
aplástica y leucopenia.
Suspender si el recuento de células blancas o plaquetas
descienden de los valores señalados en la sulfasalazina.
Vigilar la posible disminución progresiva de leucocitos.
La proteinuria superior a 1 g/24 h o en aumento progresivo
suele requerir suspensión del tratamiento e investigación de
posible enfermedad renal coincidente.
Sales de oro
inyectables
Dosis de prueba de 10 mg para
ensayar sensibilidad.
Después 50 mg semanales. Posibles
alternativas son mantener
indefinidamente 25-50 mg
semanales, o bien reducir
progresivamente la frecuencia de
administración tras una dosis
acumulada de 1000 mg de oro, para
llegar a una terapia de
mantenimiento de 25-50 mg un vez
al mes. Siempre por vía
intramuscular.
Análisis de sangre y orina como en auranofina (ver). Algunos
clínicos recomiendan que los análisis sean semanales. En
este caso ensayar proteinuria con tira reactiva y si hay
reacción positiva dos semanas consecutivas valorar
proteinurias en 24 h. Suspender también si aparece
estomatitis o prurito generalizado.
Penicilamina Dosis inicial de 125 mg/día,
aumentando en 125 mg/día al mes
hasta respuesta satisfactoria o
alcanzar 750 mg/día. Una sola toma
oral al día, fuera de las comidas.
Análisis de sangre y orina como las sales de oro,
semanalmente los primeros dos meses, mensualmente
después. Muchos clínicos suspenden si la proteinuria
excede 1 g/24 h. pero puede mantenerse el tratamiento con
proteinurias que no excedan 2g/24 h. si no hay otros signos
de disfunción renal.
Metotrexato Administrar semanalmente 10-15
mg, en una sola toma o en tres
tomas espaciadas 12 horas. Subir
regularmente desde 5 mg/semana.
Vía oral.
Usar la vía parenteral si se precisan
dosis mayores de 20 mg o si el
paciente no tolera el metotrexato
oral.
Administrar 1 mg/día de ácido fólico
para minimizar reacciones adversas.
Hemograma y recuento de plaquetas mensualmente,
transaminasas cada 3 meses.
Las discrasias sanguíneas pueden responder al ácido fólico.
El aumento de transaminasas al doble o triplerequiere
suspensión del tratamiento, que usualmente puede volver a
iniciarse a dosis inferiores. Las pruebas de funcionalismo
hepático no sirven para detectar la fibrosis, que es la
complicación hepática más frecuente, pero pocos clínicos
recomiendan ya la biopsia rutinaria. Evitar el consumo de
alcohol.
Estar atentos a posible reacción pulmonar idiosincrásica.
Revierte con la suspensión e instauración de dosis altas de
corticoides. ¡Tener en cuenta la teratogenicidad del
metotrexato!.
Leflunomida 100 mg por vía oral durante tres
días, seguida de una dosis de
mantenimiento de 20 mg/24 h.
La leflunomida es teratógena, por lo que debe excluirse la
posibilidad de embarazo antes del tratamiento. También
deben monitorizarse previamente los enzimas hepáticos.
Cuando se desee finalizar el tratamiento, se recomienda el
empleo de colestiramina con el fin de reducir al máximo los
niveles del metabolito activo. Si esto no se lleva a cabo, los
niveles de este último podrían tardar hasta dos años en
disminuir de forma apreciable, con el consiguiente riesgo de
toxicidad.
Azatioprina 1 mg/kg/día por vía oral, durante 6-8
semanas. Si no se obtiene
respuesta, aumentar
progresivamente a razón de 0,5
mg/kg/día hasta respuesta
satisfactoria o un máximo de 2,5
mg/kg/día.
Hemograma y recuento de plaquetas semanal durante el
primer mes y mensual después. La leucopenia es mucho
más frecuente que la anemia o trombocitopenia. ¡Atención a
la interacción con el alopurino! No administrar
concurrentemente.
Ciclofosfamida 75-150 mg/día, vía oral (1-3 mg/kg/
día).
Hemograma, recuento de plaquetas y análisis de orina
frecuentes. Ajustar la dosis según la intensidad de
leucopenia, teniendo en cuenta el retraso de 10-14 días en
la respuesta (en la práctica: ajustar dosis mensualmente).
Suspender cuando el recuento de leucocitos sea inferior a
2.000/mm3 y reanudar cuando suba otra vez a
3.000-4.000/mm3. Procurar aporte abundante de líquido y
micción frecuente. Suspender si aparece cistitis
hemorrágica.