Farmacocinética

Vista previa del material en texto

Farmacocinética
La absorción y biodisponibilidad de un fármaco están condicionadas por sus mismas propiedades físico-químicas y el tipo de preparación farmacológica, así como por la vía de administración. Influyen diversos factores, pero el principal es la liposolubilidad y del pH del medio: los antiinflamatorios no esteroideos se absorben en el estómago, mientras la morfina lo hace en el intestino. El término biodisponibilidad se refiere, tanto a la absorción, como a la llegada del fármaco a la sangre, para su ulterior difusión en órganos y tejidos.
Distribución y transporte del fármaco
Los fármacos circulan por la sangre disueltos en el agua plasmática (fracción libre, que llegará al receptor) o unidos a las globulinas y albúmina (fracción conjugada o ligada). Hay que destacar la trascendencia del metabolismo hídrico y proteico, así como la situación funcional peculiar del hígado y riñón. En cuanto al metabolismo hídrico, es sabido que en la edad del lactante es especialmente intenso y lábil, ya que el agua extracelular llega a representar un 35% y fácilmente se puede perder. En consecuencia, los fármacos en la edad pediátrica adquieren una alta difusión, pero el nivel tisular es menor y lo mismo puede ocurrir con la concentración sérica. En el metabolismo proteico se debe recordar su intensidad y la tendencia a la hipoalbuminemia en las primeras edades de la vida. Las proteínas plasmáticas desempeñan un papel importante en el transporte de algunos fármacos (sulfamidas, antibióticos, hormonas) y reciben una actividad competitiva de otros elementos, como es sabido para las hormonas o bilirrubina.
La situación del metabolismo proteico en la edad pediátrica hace que la capacidad de fijación de las proteínas para los medicamentos sea menor, la fracción libre del fármaco es elevada y existe un mayor peligro de toxicidad. Se va a producir una normalización hacia los tres años de edad por lo que respecta a la albúmina plasmática, pero las globulinas no tendrán niveles totalmente iguales al adulto hasta los 12 años de edad. La unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas depende: de su estructura molecular; de la naturaleza del enlace establecido; de la edad, por la influencia de la proteinemia; de las alteraciones patológicas del metabolismo proteico (nefrosis, por ejemplo); de los fenómenos competitivos con metabolitos (bilirrubina) y otros fármacos. Asimismo, el fármaco no ligado a las proteínas no suele ser activo (hasta su separación), limitando o retrasando su distribución y la llegada a los tejidos. La actividad estearásica plasmática insuficiente en el lactante hace que no sea correcta la hidrólisis de los fármacos constituidos por ésteres. Aquí radica la especial sensibilidad en el primer año de la vida a los anestésicos locales, que pueden producir una grave depresión cardiorrespiratoria. El medicamento, una vez ingresado en el organismo, sea cual sea la vía, va a adquirir una concentración y una interacción con sus respectivos receptores, después de sortear una serie de barreras. Los fármacos liposolubles serán distribuidos lógicamente de forma predominante en los órganos ricos en grasas, como el tejido celular subcutáneo. Los pacientes con menor grasa corporal necesitarán dosis más bajas de los medicamentos liposolubles, por ejemplo, fenobarbital o diazepam. El “volumen aparente de distribución” se calcula a partir de la concentración en sangre y de la dosis administrada. Se expresa en litros o litro por kg, siendo importante para la dosificación del medicamento.
Barreras biológicas
A veces esta barrera puede ser inabordable y puede existir ya en el propio organismo, o ser creada por el proceso patológico, por ejemplo, la pared de los abscesos, de las formaciones quísticas o de algunos tumores. De ahí los intentos de hacer llegar el fármaco directamente al órgano en cuestión, a veces por vía intraarterial.
Barrera hematoencefálica
Condiciona el paso de fármacos al SNC, lo cual puede ser especialmente interesante en el caso de las infecciones bacterianas. Hay que distinguir, por un lado, la barrera entre sangre y LCR. Éste, situado en el espacio subaracnoideo, contacta con la pía y las células nerviosas (neuronas y glía) y también hacia fuera con las estructuras del espacio subdural, muy vascularizadas. El grado de madurez de las células cuboideas de los plexos coroideos tiene marcada influencia en el paso de medicamentos al LCR y SNC. Por otro lado, la barrera sangrecerebro en sentido estricto resulta de los intercambios entre las neuronas o células gliales y el contenido de los capilares. En unos casos el paso del fármaco es rápido y simple (cafeína), pero en otros es más selectivo, aparte el filtro que suponen los distintos tramos previos de la farmacocinética. Tal vez la intervención de los últimos es más importante que la misma concentración química del fármaco y su peso molecular. Diversas modificaciones en la molécula de los fármacos liposolubles consigue mejorar el paso al SNC.
Esta barrera sangre-sistema nervioso es inmadura anatómica y funcionalmente en los primeros días de la vida, permitiendo el paso de metabolitos, que pueden ser tóxicos, como la bilirrubina indirecta, que causará la impregnación del sistema nervioso y, concretamente, de los núcleos de la base (ictericia nuclear). Pasado este periodo, la barrera más bien impide el paso, no ya de estas substancias metabólicas, sino de los fármacos. Interesa saber que existen medicamentos en los cuales el paso es mínimo y aumenta cuando hay un proceso inflamatorio. Hay que citar entre ellos: cefuroxima, ceftriaxona, penicilinas, vancomicina, tetraciclina, eritromicina, estreptomicina y gentamicina. Al administrar dexametasona para atenuar el daño cerebral inflamatorio en las meningitis por neumococo y Haemophilus influenzae se tendrá en cuenta la potencial disminución de la permeabilidad de la barrera neuroencefálica y la conveniencia de dosificar el antibiótico en su límite más alto. Por el contrario, hay fármacos con buen paso por la barrera hematoencefálica, incluso estando íntegra, como sucede con aciclovir, cloranfenicol, cotrimoxazol, sulfamidas en general, etambutol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, metronidazol, moxalactam y otros.
Biotransformación hepática
Es muy importante el paso de los fármacos a nivel del hígado, adonde llegan en dos fases: un primer paso cuando son absorbidos por el tubo digestivo y alcanzan la glándula hepática por vía porta. En un segundo paso cuando ya están en la circulación y penetran de nuevo a través de la arteria hepática.
Una vez llegado el fármaco al hepatocito será captado por las proteínas Y y Z. En una primera etapa tienen lugar a nivel de los liposomas procesos de hidrólisis, oxidación, reducción o dimetilación, con la finalidad de producir, fundamentalmente, metabolitos activos, en ocasiones peculiares o aberrantes en la edad pediátrica. A continuación suceden, ante todo, procesos de conjugación, especialmente glucuronoconjugación, y a veces con sulfato, lisina o hipurato. De esta forma se consigue preparar el fármaco para su inactivación y eliminación.
Las isoenzimas del citocromo P450 tienen una importante actuación en el metabolismo de los fármacos. El sistema enzimático CYP450 comprende una docena larga de enzimas y diversas isoenzimas. De éstas, las que más interesan en farmacoterapia son: 1A2, 3An, 2C19, 2D6. Existe una lista muy extensa de fármacos que actúan como substratos y el mecanismo de oxidación puede recibir el impacto de también numerosos inductores (alimentos, tabaco, alcohol, fármacos) y, más aún, inhibidores. Es de amplio conocimiento el papel inhibidor enzimático del zumo de pomelo.
La insuficiencia hepática biológica es llamativa para la glucuronoconjugación y muy intensa en la primera semana de vida. Se considera normal a los 60 días. La acción competitiva de los fármacos con otros productos orgánicos, en especial la bilirrubina indirecta, hace que se manejen con especial cuidado el cloranfenicol, las hormonas y la teofilina en las primeras edadespediátricas (neonato y, más aún, prematuro). La disminuida capacidad metabólica del RN, sobre todo del hígado, hace que la vida media de diversos fármacos sea diferente en esta edad. Pasado el periodo de inmadurez, el hígado tiene una cierta hiperactividad, que se refleja en el metabolismo más rápido de algunos fármacos (isoniazida), que pueden ser administrados a dosis más elevadas que en el adulto.
Cuando el feto ha sido sometido a algunos fármacos, por ejemplo, los anticonvulsivos en madres afectas de un proceso epiléptico, los sistemas enzimáticos maduran antes; en consecuencia, la tolerancia de los fármacos es mayor e incluso se produce dependencia.
Además de los fármacos citados, otros deben ser restringidos cuando el niño sufra una alteración patológica hepática: anabolizantes hormonales, antitérmicos-analgésicos, halotano, antiepilépticos, antituberculosos, clorpromazina, estatinas y psicofármacos y, con menor precaución: eritromicina, sulfamidas, metotrexato, cimetidina, antihistamínicos y diuréticos.
Excreción
La eliminación del medicamento se realizará en unos casos después de la metabolización indicada. En otros, de manera directa a través de la orina, heces o bilis. Es el punto final del largo proceso de la farmacocinética, que termina con la eliminación del fármaco mediante su metabolismo y, finalmente, por la excreción. Los fármacos podrán ser eliminados bien sin modificación alguna o más frecuentemente en forma de metabolitos secundarios a su biotransformación enzimática en el hígado.
El riñón es el órgano excretor fundamental. La maduración de la función renal, tanto la filtración glomerular, como las actividades tubulares (excretora y de reabsorción), son muy distintas. En la eliminación por cinética de orden 1 el porcentaje de medicamento eliminado por unidad de tiempo es proporcional a su concentración. Cuanto más fármaco exista, se eliminará a mayor velocidad. El tiempo de eliminación medio es el necesario para la eliminación de la mitad del fármaco presente y bajar su concentración sérica en un 50%. En los fármacos con cinética de orden 0 la eliminación es constante, con independencia de la dosis del medicamento. Algunos fármacos siguen la cinética mixta, es decir, intermedia entre las dos anteriores.
En la excreción renal de fármacos intervienen los siguientes mecanismos:
1. filtración (ej. los contrastes radiológicos);
1. filtración y secreción activa (penicilina, meperidina);
1. filtración y reabsorción pasiva (paracetamol, fenobarbital);
1. filtración y reabsorción activa (azúcares, aminoácidos);
1. filtración y secreción pasiva (aspectos menos conocidos); y, finalmente,
1. secreción activa y reabsorción pasiva, como ocurre con los salicilatos o la tolazolina.
La deficiente función renal se agravará en procesos patológicos, según ocurre en pacientes nefrópatas, así como los que han sufrido hipoxia, deshidratación o hipotensión e igualmente por la interacción de fármacos: es el caso de la penicilina y probenecid, en este caso favorable al elevar la tasa hemática del antibiótico. Siempre que la eliminación renal esté disminuida, la vida media del fármaco estará aumentada y, en consecuencia, la dosificación deberá ser individualizada.
Este aspecto puede ser grave en el caso de los antibióticos (aminoglucósidos + ampicilina), furosemida y el mismo paracetamol. Hay que conocer igualmente aquellos fármacos con potencial nefrotóxico directo: aminoglucósidos, paracetamol, salicilatos, betalactámicos, fenobarbital, furosemida, rifampicina y sulfamidas, aunque la lista puede ser más larga.
En caso de enfermedad renal es imprescindible conocer el grado de insuficiencia, para una correcta dosificación de los medicamentos, utilizando diversos métodos que tienen en cuenta la creatinina sérica, peso corporal y edad del paciente. Las nefropatías también influyen cuando cursan con hipoalbuminemia en cuanto se pueden producir efectos farmacológicos más intensos al aumentar la fracción del medicamento libre circulante. Siempre que sea posible será elegido un fármaco alternativo, que no precise la normalidad renal y de la albúmina sérica para su actuación, eliminación o circulación, respectivamente. Si esto no es posible, es preciso proceder entonces al ajuste de la dosis, en especial cuando la insuficiencia renal es grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/minuto en el escolar). La dosis inicial no debe modificarse (tiene por finalidad alcanzar el nivel terapéutico lo más pronto posible), pero sí de la de mantenimiento, mediante la disminución de la cantidad o alargando los intervalos.
Farmacodinamia
Es la acción del fármaco sobre el organismo, cuando puede tener su interacción con un receptor al cual es próximo (biofase). El receptor es una estructura molecular de la célula situada en la superficie o en su interior. Se trata de una macromolécula celular que fija un fármaco para iniciar su efecto, actuando bien por fijación o mediante la propagación de una señal. Cada fármaco tiene peculiaridades en su mecanismo. Puede ilustrar el recuerdo de la acción de algunos quimioterápicos y antibióticos. La asociación de sulfamidas y trimetoprim actúa mediante antimetabolitos, la rifampicina altera el metabolismo de los ácidos nucleicos, los macrólidos producen alteración en la síntesis de la membrana celular; las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) necesarias para la síntesis del ADN; los aminoglucósidos irrogan una perturbación irreversible de la síntesis proteica, siendo reversible para el cloranfenicol y, finalmente, las cefalosporinas y penicilinas interfieren en la formación de la pared celular.
El receptor necesario para la acción farmacológica no siempre está presente y desarrollado. También hay una maduración con el desarrollo y diferencias consiguientes con la edad. Por ejemplo, en el prematuro y neonato predominan los receptores μ2 para la morfina (depresión respiratoria) frente a los μ1 (acción analgésica).
Dosificación
Si bien la dosificación por superficie será la más exacta para conseguir niveles adecuados de medicamentos en sangre, no para todos los fármacos esto es correcto; por tanto, lo más difundido en la práctica es la dosificación por kilo de peso. En general los niños requieren dosis más grandes y las toleran mejor que el adulto, aunque no faltan excepciones.
Como se advirtió, los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos ayudan a establecer de forma científica la dosificación. Se tiene en cuenta que el volumen de distribución (VD) o relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática es igual prácticamente a la cantidad de líquido extracelular. En el caso de un volumen de distribución igual a uno, la dosis de fármaco en mg es igual a la concentración en μg (microgramos). Una vez establecida la dosis, la experiencia clínica la ratificará hasta que llegue a ser una norma de obligado cumplimiento, si bien la experiencia de cada uno nunca será despreciable.
Fundamentos de los sistemas de dosificación
La farmacocinética permite establecer las dosis iniciales más adecuadas, ajustarlas a partir de la concentración sérica y predecir los niveles que existirán en sangre. Cuando se trata de una administración intermitente del medicamento, como es habitual, interesará, tanto el dato de la concentración media (entre dos intervalos), como el nivel máximo (“pico”) y el mínimo (“valle”). Una vez alcanzada la “situación estable” queda igualado o equilibrado el valor del fármaco ingresado con el eliminado, siendo constante el nivel plasmático. Pocas veces se producirá el efecto deseado con una sola dosis diaria, aunque están apareciendo antibióticos con estas características.
Modelo ideal sería lo que ocurre al administrar el medicamento mediante un sistema de gota a gota EV y continuo. En este caso las variaciones en los tejidos serían mínimas. En los fármacos habituales se pretende llegar al denominado “estado de equilibrio estable”: se trata de conseguir un nivel sanguíneo suficiente y que sea mantenido en el tiempo de forma eficaz.Se considera que la situación de equilibrio estable se obtiene después de un tiempo de cuatro vidas medias del fármaco. El equilibrio estable depende más de la frecuencia que de la intensidad de las dosis.
Influye de manera fundamental la vida media de cada fármaco. Designada t1/2, es el tiempo necesario para que la totalidad del medicamento en el organismo descienda a la mitad. Es un proceso cinético de primer orden: la misma proporción, el cincuenta por ciento, del fármaco es eliminado en un periodo igual de tiempo. Por ello será preciso un t1/2 para aumentar un 50% la concentración de mantenimiento, dos t1/2 para subir un 75%, cuatro t1/2 para alcanzar un 93,75% y cinco t1/2 a fin de conseguir un 100%.
El t1/2 de un medicamento es calculado al multiplicar el VD por 0,693 y dividiendo por el aclaramiento (0,693 es la constante de decrecimiento exponencial). La concentración inicial corresponde a la dosis dividida por el volumen de distribución. Con arreglo a estos datos se puede calcular exactamente la dosis, siempre que se pueda administrar por vía EV.
Por vía oral la biodisponibilidad es variable, como se sabe. Estos conceptos son la base de las dosis de ataque o sobrecarga.
Índice terapéutico
Indica la relación existente entre la concentración eficaz de un fármaco y aquella en la cual se comporta como tóxico.
Cuanto menor sea este índice terapéutico más problemas presentará la utilización clínica de un medicamento.
Margen terapéutico
Se refiere a la concentración del medicamento a la cual es posible obtener los efectos favorables deseados con un mínimo de acciones tóxicas, al menos en la mayor parte de los casos. También se habla de ventana terapéutica o “límite terapéutico” para designar el espacio existente entre el nivel activo y el tóxico, lo que equivale al índice terapéutico. El efecto clínico será en consecuencia una suma de los citados aspectos. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, los márgenes terapéuticos y el índice terapéutico van a variar considerablemente de unos a otros medicamentos. Es clásico el ejemplo de la digoxina y aminoglucósidos como fármacos de escaso margen terapéutico.
Por el contrario, un ejemplo de margen terapéutico muy amplio es el caso de la AAS: pueden ser necesarias dosis de 100 mg/kg de peso y día para el tratamiento de la fiebre reumática o de la artritis idiopática infantojuvenil, mientras 10 mg/kg de peso puede ejercer efecto antitérmico y la mitad de ésta realizaría una acción antiagregante plaquetaria, como en la profilaxis de trombosis en la enfermedad de Kawasaki.
En los antibióticos hay que añadir los conceptos de concentración inhibitoria mínima (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM).
La primera es la menor concentración del fármaco que previene el crecimiento bacteriano (después de 18-24 horas de incubación) y la segunda es la menor concentración que produce una disminución del 99,9 por ciento de colonias en el mismo tiempo de incubación. La posibilidad de obtener ambos valores en suero sin necesidad de llegar a dosis tóxica es lo que define la sensibilidad de un microorganismo, lo que no es exactamente igual que tolerancia ni antibiótico de elección. Para esto hay que valorar el coste económico y la eficacia clínica de otros fármacos.
Métodos de dosificación
La dosificación en pediatría es la clave o el punto central de todo esquema terapéutico y, en resumidas cuentas, viene a sintetizar los conocimientos del médico en cuanto al tratamiento de las enfermedades. El uso de las dosificaciones señaladas en la bibliografía que acompaña a los preparados farmacéuticos puede ser insuficiente. Seguirlas sin discriminación es una negligencia clínica, aunque hay que conocerlas bien. En primer lugar, la dosis debe ser adecuada, evitando, tanto las excesivas, como la hipodosificación, que favorecerá un mal resultado terapéutico y, en el caso de los antibióticos, la producción de resistencias. También pequeñas dosis de medicamentos van a favorecer las reacciones alérgicas y, en definitiva, de una manera u otra conducirán al fracaso del medicamento. La dosificación será además suficiente y también debe ser dinámica, o sea, adaptarse a la evolución de la enfermedad y a la respuesta de cada paciente. Una dosificación total adecuada supone una duración correcta de la terapéutica establecida; en general, es breve en los casos agudos y más prolongada en las enfermedades graves o crónicas. Hay afecciones donde la pauta terapéutica está bien establecida: por ejemplo, 10 días de tratamiento con penicilina en la faringitis estreptocócica. En otros casos queda supeditada a conseguir la curación o está limitada por la propia toxicidad de los medicamentos, como es el caso de los aminoglucósidos.
Los métodos de dosificación no pueden limitarse a establecer simples fracciones (métodos porcentuales) de las dosis establecidas para la edad del adulto (adolescente como 1, párvulo 1,6, lactante 2, neonato 0,7).
Todas las condiciones mostradas por la farmacocinética y la farmacodinamia indican la necesidad de establecer particularidades de dosificación en el niño. Este requerimiento llega al máximo cuando se trata de los fármacos de estrecho margen terapéutico.
Dosis según el peso
Es la más utilizada, pero no muestra siempre un paralelismo con la dosis calculada por otros métodos más exactos. Para un mismo peso el tamaño real de los niños puede variar sensiblemente, por las variaciones en la composición corporal, en especial de grasa y masa muscular.
Dosis por superficie corporal
Ofrece la mejor correlación con la mayor parte de los procesos fisiológicos infantiles, como los requerimientos hídricos, el débito cardiaco, el volumen sanguíneo, la filtración glomerular o el crecimiento. Hay tablas de dosificación por metro cuadrado de superficie, con la única excepción del periodo neonatal, pero existen algunas discrepancias y en la práctica resulta algo engorroso el cálculo de la superficie corporal. Por ello se reserva la dosificación según superficie corporal para los medicamentos de empleo más delicado, como puede ser la quimioterapia antineoplásica.
Cronofarmacología
El estudio de las variaciones rítmicas predecibles en el tiempo y su efecto sobre la farmacocinética o efectos de los fármacos (cronofarmacología) es un factor que se ha de tener en cuenta a la hora de establecer la terapéutica medicamentosa. Por ejemplo, los antihistamínicos son más eficaces administrados por la noche.
Monitorización
Es interesante conocer la concentración sérica plasmática o en sangre total de los fármacos, aunque el ideal sería tener un conocimiento exacto de sus cifras también a nivel de los tejidos. La monitorización o monitoreo (latinoamérica) permite un mejor control de la terapéutica, estando basada en que los niveles séricos se aproximan a los existentes en los tejidos. Considera también que la acción de cada medicamento dependerá, como es lógico, de su mayor concentración en el tejido u órgano afectado por la enfermedad. Hay medicamentos para los cuales la monitorización puede aumentar la eficacia terapéutica y al mismo tiempo la seguridad. Así ocurre con el ácido acetilsalicílico, ácido valproico, carbamazepina, amicacina, gentamicina, kanamicina, cloranfenicol, tobramicina, quinolonas, digoxina, etosuximida, fenobarbital, imipramina, litio, lidocaína, metotrexato, primidona, quinidina, procainamida, ciclosporina y teofilina.
La monitorización es necesaria en el caso de medicamentos de baja toxicidad, sencillos, de amplia experiencia y con escasos riesgos de efectos secundarios, cuando es bien conocida la respuesta al fármaco de cada enfermedad, así como en el caso concreto del paciente que evoluciona satisfactoriamente. Por el contrario, en los otros medicamentos antes enumerados, como ejemplos de monitorización sérica conveniente, inciden varios factores que condicionan las indicaciones generales de monitorización de medicamentos. Según J. Peña, estas indicaciones son las siguientes: riesgo de sobredosificación o toxicidad, valorar el cumplimiento del tratamiento,identificar casos especiales de error, tolerancia al fármaco o biodisponibilidad insuficiente, cuando se administran fármacos con una relación dosis/efecto imprevisible, en enfermedades de tratamiento prolongado (asma, epilepsia), si interesan exactas concentraciones terapéuticas en procesos graves o de control difícil, confirmar si la pauta terapéutica elegida es idónea, después de reajustar una dosis, para ver si hay correlación entre nivel sérico obtenido y la respuesta adecuada y lo mismo cuando se trata de controlar una dosis de sobrecarga, administración de fármacos en niños con tolerancia disminuida (afecciones renales o hepáticas) y, en determinadas circunstancias, como cobertura de acusación de mala praxis.
Para hacer el análisis de fármacos en sangre es importante determinar en qué momento debe ser tomada la muestra. En general, el momento idóneo será inmediatamente antes de la próxima dosis (APD) cuando el nivel sérico está en su punto más bajo. En este caso el hallazgo de una cifra sérica insuficiente indicará la necesidad de reforzar la dosificación.
Según el concepto de equilibrio estable, para determinar si la dosis obtenida en sangre es suficiente requiere tomar la prueba cuando haya pasado un tiempo correspondiente a 4-5 semividas del fármaco. En el caso de rectificación de una dosis mediante su aumento, se volverá a hacer la monitorización una vez pasado precisamente ese mismo tiempo equivalente a 4-5 vidas medias del fármaco, después de la dosificación. Para la VO se recordará que el pico máximo plasmático oscila mucho entre 30 y 120 minutos después de la ingestión. La determinación de las cifras máxima y mínima es interesante para los medicamentos de margen terapéutico muy corto. Por el contrario, en los medicamentos de vida media larga, la toma de la muestra tiene menos importancia, en cuanto el equilibrio estable, una vez establecido, va a fluctuar poco (antiepilépticos).
Sería deseable la difusión de métodos de monitorización sencillos, que puedan realizarse con pocos gastos y con escaso material o instrumentos. Existen procedimientos en los que es suficiente obtener una gota de sangre y que ofrecen el resultado en unos 20 minutos. Asimismo, es muy deseable la monitorización en otros líquidos biológicos: orina, saliva (teofilina, antiepilépticos, digoxina, tiroxina), cabello (cinc, tiroxina) o LCR.
Pautas, guías, protocolos y algoritmos
La pauta terapéutica siempre debe ser individualizada según las características clínicas de cada paciente. Los incesantes cambios, modas y progresos médicos, en especial en la farmacoterapia, limitan la libertad de prescripción: la información y educación sanitaria de las familias establece un cierto control, las organizaciones sanitarias están alerta, sobre posibles casos de mala praxis y, sobre todo, el clínico es consciente de la imperiosa necesidad de reciclar sus conocimientos, para una mejor asistencia de los pacientes, siguiendo las normas de la MBE. La información de la industria farmacéutica y las recientes publicaciones deben ser recibidas con prudencia y sometidas a la propia opinión, en cuanto no siempre lo último aparecido es lo mejor. En la práctica, cada vez está más extendida la utilización de algoritmos, guías, pautas y protocolos para efectuar el tratamiento. Algoritmo, término derivado del nombre de un célebre matemático (Al-Jwarizmi o Mohamed ben Musa), expresa un conjunto ordenado y finito de operaciones, que permite hallar la solución de un problema. Utilizado en principio en aritmética y álgebra, es empleado a menudo en la medicina actual para designar los esquemas que conducen con más garantías y facilidad a una pauta terapéutica o a un diagnóstico correcto.
Protocolos terapéuticos son normas escritas de forma esquemática, pero razonada, para tratar diversas afecciones, seleccionadas sea por su frecuencia, por su gravedad o por la alta complejidad de la terapéutica. Se pretende así:
1. una mejor asistencia médica;
1. facilitar la tarea asistencial de médicos y enfermeras;
1. una actuación más rápida en las urgencias;
1. disminución de los errores y salvaguarda frente a reclamaciones;
1. reunir información útil para la valoración de un nuevo medicamento.
Estos protocolos o pautas suelen ser preparados por expertos (locales, nacionales o internacionales) en la enfermedad en cuestión, luego son discutidos y aprobados por comités más amplios (consenso) y, finalmente, controlados y evaluados por las comisiones que velan por la capacidad asistencial y por los aspectos bioéticos de la experimentación clínica para, finalmente, adaptarlos a cada centro o área asistencial. Son numerosos los ejemplos: desde la sepsis neonatal o el distrés respiratorio del prematuro, hasta el tratamiento de las leucemias, tumor de Wilms o linfomas, pasando por la deshidratación del lactante, bronquiolitis, neumonías, crisis asmática o meningitis bacterianas. Sin embargo, sólo un pediatra será a título individual el responsable al seguir una guía, algoritmo o un protocolo de sus resultados y, por tanto, de incluir un paciente en él.
Prescripción medicamentosa
Son criterios básicos: prescribir fármacos de probada eficacia y baja relación entre su acción terapéutica y los riesgos; que el clínico tenga suficientes conocimientos sobre el medicamento, en su presentación genérica y con las posibles particularidades en la composición de un determinado específico; se elegirá la forma galénica (jarabe, suspensión, comprimido, supositorio, inyectable), la vía de aplicación (siempre que sea posible, la oral) y la dosificación correcta; no se olvidará que todo medicamento puede ser tóxico, tanto por su hiperdosificación, como por los factores de yatrogenia y por las interacciones con otros fármacos, conociendo bien las incompatibilidades, las contraindicaciones, los cuadros de hiperdosificación e intoxicación.
Se debe explicar bien a la familia y a veces al paciente (escolar, adolescente) los objetivos que se pretenden alcanzar con la medicación. Se darán además las instrucciones por escrito, ya que es muy alta la proporción de familias y pacientes que olvidan lo dicho por el médico en consulta; la escritura será clara y, a ser posible, mecanografiada, conservando copia, tanto con finalidad clínica, como ante eventuales pérdidas o reclamaciones. Hay que conceder suficiente tiempo a esta parte del acto médico con todas las aclaraciones pertinentes, no olvidando indagar si el paciente recibe otra medicación. La vía de administración debe ser explicada, aunque parezca obvia, ya que las confusiones siguen siendo posibles (ampollas bebibles aplicadas en inyección). La dosificación deberá ser trasladada con toda claridad a la familia, teniendo presente su nivel sociocultural (a veces no entenderá los decimales, fracciones y símbolos como mL, mg). El número de tomas, la duración de los intervalos y si es necesario, un horario preciso, no serán olvidados, en cuanto se trata de uno de los aspectos de más difícil cumplimiento en la práctica ambulatoria. El conocimiento de los efectos secundarios debe ser trasladado a la familia con la adecuada valoración, evitando la excesiva alarma o ansiedad. La duración y los controles necesarios quedarán fijados en orden a comprobar la eficacia, los niveles conseguidos y el cumplimiento.
Se advertirá sobre los peligros de la automedicación no controlada, con la advertencia de que no todo trastorno pediátrico necesita medicación, por la frecuencia de los procesos autolimitados y la existencia de otras posibilidades de curar.
Cumplimiento de la prescripción
Es muy diferente en el medio hospitalario, donde depende del personal especializado y generalmente motivado, y en el ambulatorio, confiado a la familia. En este caso queda, en algunos estudios, en alrededor del 50%.
El cumplimiento de la prescripción depende en primer lugar de factores médicos, como la buena comunicación con el paciente y su familia.
Otros son farmacológicos, como las características organolépticas de la medicina, las instrucciones del prospecto acompañante (puedenperturbar, tanto si son excesivas, como si son insuficientes) y la disponibilidad fácil en farmacias. En cuanto a factores patológicos, en general facilitan el correcto cumplimiento la enfermedad aguda, la mejoría rápida del proceso y la experiencia previa de la familia. Por el contrario, el fracaso será mayor en medicamentos no conocidos, cuando la enfermedad tarda en responder o si se trata de una afección crónica. No se olvidarán los factores sociales (nivel cultural) y los psicológicos: el rechazo a la medicación puede esconder trastornos psicológicos familiares (llegan hasta el maltrato o el síndrome de Munchausen), la ansiedad, el temor a las medicinas o el miedo a no saber aplicarlas. Se debe incluir la creciente utilización de las hierbas medicinales. Con la “vuelta a la naturaleza” y los movimientos ecologistas, en las sociedades industrializadas se comprueba un consumo creciente de estos remedios. Pueden desplazar la aplicación correcta de una medicación eficaz o ejercer interferencias con su mecanismo de acción. La aparición de sintomatología nerviosa hasta la convulsión en lactantes por la administración de anís estrellado, de una especie asiática, o posible botulismo del lactante por hierbas carminativas fueron una llamada de atención sobre el efecto tóxico directo. En cuanto a la acción indirecta, el espino aumenta el efecto inotrópico positivo de la digoxina, la ginkgo biloba potencia la acción del ácido acetilsalicílico o el hipérico o hierba de San Juan modifica la respuesta a la paroxetina y otros antidepresivos.
Errores en terapéutica
Pueden repetirse bastantes conceptos de los tratados a propósito del cumplimiento de la prescripción y la yatrogenia. En la edad pediátrica se citan como principales:
1. Errores en la dosificación, cuando no se recuerda que debe basarse en el peso y, si es posible, en la superficie corporal. En el futuro la monitorización será más fácil. Algo más lejana está la farmacogenómica, que permitirá tener fármacos individualizados para cada enfermo, o la citada nanofarmacología con un medicamento adaptado a la célula.
1. Incorrecta indicación del tratamiento si no se tiene en cuenta el triángulo terapéutico: en un lado, el diagnóstico etiológico de la enfermedad; en otro, el conocimiento a fondo del fármaco y, en el tercero, las características propias de cada paciente. Pero es preciso añadir algo más: la experiencia del médico.
1. Falta de actualización. Ahora la terapéutica viene facilitada por las guías, pautas, protocolos o algoritmos, pero siempre deben estar al día y adaptadas al entorno epidemiológico y al social en el que se está trabajando.
1. Insuficiente selección del fármaco. En la actualidad se reconoce que el médico está, de forma directa o indirecta presionado por la industria con su tendencia a la “sobrepromoción” excesiva de los nuevos medicamentos, a veces para enfermedades de independencia nosológica discutible, como el síndrome de piernas inquietas o la fobia social. De esta manera se produce el fenómeno de “Disease mongering” como una exageración de la patología cuando no el invento de algún cuadro patológico (“Selling sickness”). Frente a esta campaña, iniciada desde las mismas páginas del New England Journal of Medicine, se responde por la industria farmacéutica que el diagnóstico lo hace el médico. Por su parte, el facultativo opina que es la población actual la que presenta o reclama nuevos síndromes y, por tanto, nuevos fármacos. Hay que huir de la prescripción del preparado más reciente y generalmente más caro, buscando el que se conozca mejor y tenga menos efectos adversos, el que se aplique por la vía más conveniente (de preferencia la oral en la edad pediátrica) y en la forma galénica más pertinente, como suele ser en el niño la solución oral, la suspensión o el jarabe.
1. Olvido del control del plan prescrito por falta de tiempo o de interés.
El niño y el adolescente están en un grupo de riesgo para padecer un error en su tratamiento y hasta un 80% de los medicamentos utilizados en esta edad no han sido correctamente experimentados en pediatría, y además, los errores le pueden afectar de manera indirecta, por ejemplo, a través del aumento del gasto farmacéutico o la producción de resistencias antibióticas. Pero en ninguna otra época los niños han tenido más oportunidad que ahora para recibir una correcta medicación para sus enfermedades y también en ningún otro periodo el pediatra ha podido contar con mejores remedios para su prevención y curación.