AINES (OK) doc

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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)
Estos medicamentos constituyen uno de los grupos de fármacos más prescritos y más
utilizados en la práctica médica diaria. Los compuestos pertenecientes a esta categoría casi
nunca tienen relación química alguna, pero comparten muchas actividades terapéuticas y
efectos colaterales.
Clasificación química de los AINES:
1. Inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (COX):
● Derivados del ácido salicílico: aspirina, diflunisal, salicilato de sodio.
● Derivados del para-aminofenol: acetaminofén (paracetamol).
● Derivados del indol: indometacina, sulindac.
● Acidos heteroarilacéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco.
● Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno.
● Derivados del ácido antranílico: ácidos mefenámico, flufenámico y meclofenámico.
● Acidos enólicos: piroxicam, meloxicam, tenoxicam.
● Pirazolonas: fenilbutazona, dipirona.
2. Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2):
● Rofecoxib, celecoxib, etodolac y nimesulida.
Mecanismo de acción de los AINES:
Actualmente se conoce que los medicamentos de este tipo inhiben la ciclooxigenasa (COX)
de ácidos grasos, enzima que transforma el ácido araquidónico en prostaglandinas (PG) y
tromboxanos (TX). Existen dos formas de la COX, la COX-1 que es una enzima
constitutiva (presente normalmente en vasos sanguíneos, estómago y riñones) y la COX-2,
que es una forma de la enzima inducida en presencia de procesos inflamatorios.
Se plantea que la inhibición de la COX-2 media los efectos antipiréticos, analgésicos y
antiinflamatorios de los AINES; en tanto, la inhibición de la COX-1 se relaciona
fundamentalmente con los efectos adversos de este grupo de fármacos.
Acido araquidónico
Ciclooxigenasas Lipooxigenasas
PG y TX LT
De manera general estos medicamentos inhiben la formación de PG, que están implicadas
en la patogenia de la inflamación y la fiebre, sin afectar la producción de leucotrienos (LT),
implicados en la patogenia del Asma Bronquial. De esta forma, en algunos pacientes
asmáticos se puede desencadenar una crisis de asma cuando se ingiere aspirina porque todo
el ácido araquidónico se desvía hacia la formación de LT.
Sin embargo, existen algunas diferencias en cuanto a la inhibición de las COX por los
AINES. Por ejemplo:
● La aspirina (ASA) inhibe ambas COX de forma irreversible al unirse covalentemente al
sitio activo de las mismas (acetila la enzima). La duración de los efectos del ASA va a
depender de la velocidad de recambio de ambas enzimas en los tejidos “blancos”. Las
plaquetas son muy sensibles a la acción del ASA porque como no sintetizan proteínas,
no generan nuevas cantidades de COX; esto significa que una sola dosis del fármaco
inhibirá la COX plaquetaria (que genera principalmente TX), durante toda la vida de la
plaqueta (aproximadamente de 8-11 días). Esta es la razón por la cual no se debe
consumir ASA durante los 10 días anteriores a la realización de intervenciones que
impliquen algún riesgo de producir sangramiento.
● El resto de los AINES inhibe de forma competitiva y reversible a ambas COX. La
duración de los efectos de estos medicamentos depende de su eliminación
farmacocinética por el organismo.
● Inhibidores de la COX-2: solamente afectan la función de esta enzima, que es la forma
inducida en los sitios de inflamación, por tanto presentan un riesgo más bajo de
producir los efectos adversos atribuidos a la inhibición de la COX-1 (sangramientos,
molestias gastrointestinales, generación de úlceras, etc.).
El potencial antiinflamatorio de los AINES se correlaciona con la potencia para inhibir la
COX; así, el acetaminofén presenta escasa acción de este tipo porque es un inhibidor leve
de la enzima en situaciones de inflamación donde existe una alta concentración de peróxido
y por tanto, se utiliza fundamentalmente como analgésico y antipirético.
Efectos terapéuticos compartidos de los AINES:
1) Analgésicos: son eficaces contra el dolor de intensidad leve a moderado. El dolor
post-operatorio y el que proviene de la inflamación es particularmente controlado con
los productos de esta categoría; sin embargo no alivian el dolor que surge de vísceras
huecas. Estos medicamentos se plantea que presentan “techo analgésico” porque
cuando se alcanza una determinada dosis no se incrementa más el efecto analgésico, a
diferencia de los opioides, donde dicho efecto se incrementa progresivamente a medida
que se aumenta la dosificación.
2) Antipiréticos: la infección, la lesión tisular, la inflamación, el rechazo a injertos, el
cáncer y otros cuadros patológicos se acompañan de un incremento en la generación de
citocinas (IL-1, IL-6, interferones alfa y beta y TNF). Estas citocinas incrementan la
síntesis de PGE-2 en órganos periventriculares cerebrales, en el área hipotalámica
preóptica, y estas incrementan los niveles de AMPc lo que estimula al hipotálamo para
elevar la temperatura corporal. Los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis
de PGE-2.
3) Antiinflamatorios: la patogenia de la inflamación es compleja, en su génesis intervienen
las células endoteliales y las moléculas de adherencia celular (incluyen las selectinas E,
P y L, la molécula 1 de adherencia intracelular, la molécula 1 de adherencia de células
vasculares, y las integrinas leucocíticas en la adherencia de leucocitos, plaquetas y
células del endotelio en el sitio de inflamación). La IL-1 y el TNF provenientes de
mononucleares y macrófagos inducen la expresión de múltiples genes que estimulan la
síntesis de una gran cantidad de proteínas que contribuyen al proceso inflamatorio
dentro de las cuales está la activación de la COX con producción de PG. Los AINES
son eficaces en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos como artritis
reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante; aunque en estas situaciones
solamente producen alivio sintomático y no detienen la evolución de la lesión
subyacente. El acetaminofén carece de actividad antiinflamatoria como se señaló
anteriormente.
4) Se han utilizado, fundamentalmente la indometacina, para tratar el conducto arterioso
persistente en recién nacidos, y para tratar la dismenorrea en las mujeres. Estos
trastornos se acompañan de altos niveles de PG.
5) Mastocitosis sistémica: en esta enfermedad se ha demostrado que la intensa
vasodilatación e hipotensión es mediada por la PGD-2 y la administración sola de
anti-H1 no es eficaz; por tanto, los AINES son útiles.
6) Síndrome de Bartter: se utilizan los AINES porque esta enfermedad es causada por
exceso de PG sintetizadas en los riñones. Se caracteriza por hipopotasemia,
hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular y normotensión.
7) Actualmente se desarrollan ensayos clínicos con el ASA para la prevención del cáncer
de colon.
Efectos colaterales compartidos de los AINES:
● Intolerancia gastrointestinal e inducción de úlceras. Las PGI-2 y PGE-2 constituyen
sustancias citoprotectoras de la mucosa estomacal y la inhibición de sus acciones
desplaza el equilibrio hacia los factores agresivos de la mucosa. Las úlceras pueden
provocar sangramiento lo cual genera anemia. El acetaminofén y los inbidores
selectivos de la COX-2 presentan menos efectos adversos gastrointestinales. Se pueden
administrar los AINES junto a un fármaco análogo de PG (misoprostol) para evitar la
úlcera gastroduodenal.
● Alteraciones en la función plaquetaria por inhibición de la producción de TXA-2, esto
explica la mayor tendencia de estos fármacos de prolongar el tiempo de sangramiento.
El ASA es la más propensa a intensificar esta acción. Los inhibidores selectivos de la
COX-2 inhiben hasta el 80% de la producción de PGI-2 sin afectar la síntesis de TXA-2
y tienen actividad protrombótica (precaución en pacientes con riesgo de desarrollar
complicaciones trombóticas).
● Inhibición de la motilidad uterina (las PG son potentes agentes uterotrópicos). Los
AINES incrementan el tiempo de gestación y el trabajo de parto en mujeres
embarazadas.
● Disminución de la corriente sanguíneaen el ámbito renal en pacientes con ICC, con
cirrosis hepática y ascitis, con nefropatías crónicas e hipovolémicos. En estos casos se
puede suprimir la función renal mediada por las PG, de cuya actividad depende en gran
medida el riego sanguíneo renal en estos pacientes, y culminar en una insuficiencia
renal aguda.
● Estimulan retención de sodio y agua pudiendo provocar edemas. Esto, junto a la
inhibición de las PG a escala renal, aminora la eficacia de los regímenes
antihipertensivos. Además, estimulan la resorción de potasio (por esto se utilizan en el
síndrome de Bartter).
● Pueden provocar, especialmente cuando se abusa de mezclas de analgésicos, nefropatía
renal con necrosis papilar y nefritis intersticial crónica.
● Intolerancia a la aspirina: una pequeña proporción de pacientes asmáticos y otros
cuadros alérgicos predisponentes cuando se les suministra aspirina u otro AINE
muestran síntomas como rinitis vasomotora, edema angioneurótico, crisis aguda de
asma bronquial, edema laríngeo, e incluso, hipotensión y shock. La hipersensibilidad a
la aspirina es contraindicación para utilizar cualquier AINE porque se puede producir
un shock anafiláctico que provoque la muerte del paciente.
Consideraciones particulares de algunos AINES
Aspirina:
Es el AINE más empleado en la práctica clínica, sin tener en cuenta sus efectos tóxicos
graves y de que es causa frecuente de intoxicación en niños.
Propiedades farmacológicas:
● Analgésico, antipirético y antiinflamatorio.
● Dosis elevadas pueden provocar efectos neurológicos diversos como confusión,
delirios, náuseas, vómitos y convulsiones seguidas de depresión.
● En caso de intoxicación provoca perturbación del equilibrio ácido-básico. Estimula la
respiración, se intensifica el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de
carbono, especialmente en el músculo estriado debido al desacoplamiento del proceso
de fosforilación oxidativa. En estos casos la ventilación pulmonar aumenta para
contrarrestar el exceso de CO2 (en estas circunstancias si se administran barbitúricos u
opioides se incrementa la PCO2 y se puede desencadenar acidosis respiratoria porque
estos dos medicamentos son depresores del centro respiratorio bulbar). Además del
aumento de la ventilación pulmonar, la aspirina a altas dosis estimula en forma directa
el bulbo respiratorio y se produce una alcalosis respiratoria. Esta se compensa por un
aumento en la excreción urinaria de bicarbonato; luego, especialmente en los niños, la
producción de CO2 rebasa su excreción (disminuye la ventilación por depresión del
bulbo respiratorio) y entonces, por la falta de bicarbonato que previamente se excretó,
aumenta mucho la PCO2, disminuye el Ph y se produce una acidosis respiratoria y
metabólica.
● Aparato cardiovascular: no se producen alteraciones con las dosis habituales. Cuando se
utilizan dosis elevadas, como en el tratamiento de la artritis reumatoide, se expande el
volumen plasmático, disminuye el hematócrito, se incrementa el gasto cardíaco y el
trabajo del corazón. Todo esto puede provocar edema pulmonar, especialmente en
ancianos que presenten insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
● Aparato digestivo: molestias epigástricas, náuseas, vómitos, pirosis, úlceras gástricas y
hemorragias digestivas no dolorosas.
● Hígado: toxicidad dosis dependiente, especialmente en pacientes con conectivopatías.
Es generalmente asintomática, con aumento de las transaminasas en sangre; aunque se
puede producir hepatomegalia, anorexia, náuseas e íctero. Por esto se hace necesario
reducir la dosis en pacientes con hepatopatías crónicas.
● Riñones: el consumo crónico de mezclas analgésicas provoca necrosis papilar y nefritis
intersticial.
● Sangre: prolonga el tiempo de sangramiento (por inhibición irreversible de la COX
plaquetaria). En pacientes con daño hepático grave, hipoprotrombinemia, deficiencia de
vitamina K o hemofílicos se incrementa el riesgo de hemorragias.
Farmacocinética:
● Presenta absorción rápida; las concentraciones terapéuticas se alcanzan en 30 minutos.
● Se distribuye en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares.
● Se liga en un 80-90% a proteínas plasmáticas (en la artritis reumatoide existe
disminución de la albúmina y aumenta la fracción libre del fármaco).
● Es metabolizado en el hígado y se excreta por vía renal.
Aplicaciones terapéuticas:
Se utiliza como analgésico, antipirético y antiinflamatorio. En los dos primeros casos la
dosis es de 325-650 mg cada 4-6 horas para adultos y en niños es de 50-75 mg/kg/día (en
niños se desaconseja el uso de ASA por la relación de esta con el desarrollo del síndrome
de Reye que es una alteración degenerativa hepática y del SNC en niños con infecciones
virales). Cuando se utiliza como antiinflamatorio la dosis es más alta.
En la artritis reumatoide activa se emplea para disminuir la inflamación y retrasar la
invalidez (hasta 4-6 g/día).
Se emplea en el tratamiento y profilaxis (40-80 mg/día) de estados patológicos que se
acompañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías coronarias, trombosis de
venas profundas generadas durante el post-operatorio y en la prevención de la
pre-eclampsia.
Acetaminofén:
● No genera muchos de los efectos colaterales de la aspirina.
● La sobredosis aguda ocasiona lesión hepática mortal.
● Presenta poca actividad antiinflamatoria (se plantea que en un medio rico en
peróxidos, como en el entorno inflamatorio, el acetaminofén se inactiva).
● No ejerce efectos sobre el aparato cardiovascular o respiratorio.
● No provoca alteraciones del equilibrio ácido-base, no irrita el estómago ni causa
erosión o hemorragia.
● No genera efecto alguno sobre las plaquetas (no afecta el tiempo de sangramiento).
● Constituye un sustituto del ASA como analgésico y antipirético cuando esta es
contraindicada (úlcera péptica) o cuando no se desea prolongar el tiempo de
sangramiento.
● Las reacciones adversas incluyen: erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas
acompañadas de fiebre. Se produce necrosis hepática por sobredosificación (se
plantea que la dosis tóxica hepática se manifiesta con dosis de 10-15g; dosis mayores
generalmente causan la muerte). El consumo prolongado ocasiona nefrotoxicidad.
● El efecto tóxico del acetaminofén sobre el hígado se debe al metabolismo natural de
este fármaco en el ámbito hepático donde se transforma en un metabolito fuertemente
reactivo y tóxico. En condiciones normales este metabolito es neutralizado por los
grupos sulfihidrilos del glutatión hepático, pero en algunas situaciones como en la
sobredosis aguda del fármaco, en pacientes con hepatopatía crónica grave y luego de
la ingestión de etanol se produce un descenso en las concentraciones del glutatión, y
de esta forma el metabolito ejerce su efecto tóxico directo. En caso de intoxicación
aguda está indicada la N-acetilcisteína, un compuesto sulfihidrilico que repone las
reservas de glutatión hepático (es efectiva, fundamentalmente, si se administra antes
de las primeras 10 horas posteriores a la sobredosis). La dosis inicial de
N-acetilcisteína es de 140 mg/kg, luego 70 mg/kg cada 4 horas hasta 17 dosis (el
tratamiento finaliza antes si las concentraciones de acetaminofén en plasma indican
que es pequeño el riesgo de hepatotoxicidad).
● La dosis de acetaminofén en adultos es de 325-1000 mg cada 4 horas (no más de 4
g/día). En niños es de 10 mg/kg.
Indometacina:
● Su toxicidad suele limitar su empleo. La dosis es de 25-75 mg/día.
● Contraindicada en embarazo, lactancia, pacientes con trastornos psiquiátricos, pacientes
epilépticos, en la enfermedad de Parkinson, en nefropatías y pacientes con úlcera.
● Aplicaciones terapéuticas: no se utiliza a menudo
⇒ Se utiliza como antipirético cuando la fiebre es refractaria a otros AINES (enfermedad
de Hodgkin).
⇒ Más eficaz que el ASA en el alivio sintomático de la osteoartrosis, la espondilitis
anquilosante y la artritis reumatoide (no suele utilizarse porque se requieren altas dosis
lo cual aumenta su toxicidad).
⇒ Se ha utilizado como tocolítico (suprimelas contracciones uterinas durante el trabajo de
parto pretérmino).
⇒ Se utiliza en ocasiones para tratar la insuficiencia cardíaca originada por persistencia
del conducto arterioso en neonatos.
● Efectos tóxicos: anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras múltiples con perforación
y hemorragias. Su uso se ha relacionado con la aparición de pancreatitis aguda y, en
ocasiones hepatitis. Puede provocar también cefalea frontal intensa, mareos, vértigos,
neutropenia, trombocitopenia y aplasia medular.
Derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno):
● Son AINES útiles y eficaces como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios y mejor
tolerados que el ASA; no obstante comparten todas las características nocivas del
grupo.
● Se utilizan en las mismas indicaciones que el ASA.
● El naproxeno es unas veinte veces más potente que la aspirina como inhibidor de la
COX, y además, presenta una vida media superior a los demás derivados del ácido
propiónico y se administra dos veces al día.
● Los compuestos de este grupo también interfieren con la función plaquetaria y no se
deben administrar a pacientes alérgicos a la aspirina.
Piroxicam:
● La ventaja principal de este fármaco es su vida media prolongada que permite su
utilización una sola vez al día (esta condición no es preferible en ancianos).
● Se utiliza en las mismas indicaciones del ASA.
● Puede ocasionar efectos adversos semejantes a los demás AINES que son más graves
en ancianos.
Derivados de pirazolona (fenilbutazona y dipirona):
● No constituyen AINES de primera elección (pueden provocar reacciones adversas
graves; la más temida es la agranulocitosis).
● La dipirona tiene una débil acción antiinflamatoria.
Rofecoxib:
● Es antiinflamatorio, antipirético y analgésico. La dosis recomendada es de 25-50
mg/día.
● No inhibe la COX-1 ni altera la función plaquetaria. Genera una menor incidencia de
úlcera péptica.
● No se debe utilizar en pacientes con ICC o HTA.
Resumen de los efectos terapéuticos más importantes de los AINES:
1) Antiinflamatorios: trastornos musculoesqueléticos como artritis reumatoide,
osteoartrosis y espondilitis anquilosante.
2) Anlgésicos: dolores leves y moderados como los post-operatorios, los asociados a
inflamación, los postraumáticos, dolor postparto, cefaleas, etc. En esta indicación se
prefieren los de escasa actividad antiinflamatoria como paracetamol y dipirona.
3) Antipiréticos: se prefieren el ibuprofeno y el paracetamol. El uso de ASA en niños con
enfermedades febriles de origen viral se ha relacionado con el desencadenamiento del
síndrome de Reye (puede provocar una encefalopatía hepatoamoniacal), razón por la
cual no se debe emplear en esta situación.
4) Otros usos: para la dismenorrea primaria se prefiere el ibuprofeno y para la persistencia
del conducto arterioso se prefiere la indometacina (efectiva en un 80% de los casos).
Clasificación de los AINES según su vida media
Fármaco Vida media (horas) Concentración máxima (h)
Vida media menor de 5h
ASA 0.25 0.5-1
Acetaminofén 2 1-2
Ibuprofeno 2 1-2
Diclofenaco 1 1-2
Vida media menor de 15h
Naproxeno 13 2-4
Vida media mayor de 15h
Piroxicam 50-80 3-5
Uso de AINES en los ancianos:
Son los que más se benefician con estos fármacos, pero están expuestos a mayor riesgo. La
inhibición de la producción de PG producirá alivio del dolor y la inflamación, pero también
disminuirá los efectos protectores de estas en el tracto gastrointestinal y en los riñones. Se
aconseja utilizar los AINES de vida media corta para disminuir la incidencia de efectos
adversos. Para el dolor que produce la osteoartrosis sin signos de inflamación se debe
utilizar el paracetamol. Se indicarán con precaución en pacientes con enfermedad hepática,
renal, pulmonar o cardíaca, si se utilizan corticoides y si existe historia anterior de úlcera o
sangramiento digestivo. Se aconseja, igualmente, realizar cursos cortos de tratamiento (7
días). Los riesgos son más graves con el uso de fenilbutazona.
Uso de AINES en los niños:
No es común el uso de AINES a edades tempranas de la vida; se puede utilizar, si es
necesario, ibuprofeno, naproxeno, indometacina y ASA.
Vías de administración y posología de algunos AINES:
Fármacos Vía de administración Dosis
ASA Oral 0.3-0.9g c/4-6h. máx. 4g/día
Ibuprofeno Oral 400mg 3-4v/día máx. 2.4g/día
niños de 1 año o más: 20mg/kg/día
Naproxeno Oral 250-500mg 2v/día
niños de más de 5 años: 10mg/kg/día
Diclofenaco Oral e intramuscular Oral: 75-100mg 2-3v/día
IM: 3mg/kg (75mg/d)
Piroxicam Oral 20mg/día dosis única hasta 14 días
Dipirona Oral, rectal e intramuscular 0-5-1g c/6h. lactantes: 125-250mg
c/6h. niños: 250-500mg c/6h
Paracetamol Oral 0.5-1g c/4-6h. niños de menos de 3
meses: 10mg/kg/día. 3meses-1año:
60-120mg. De 1-5 años: 120-250mg.
Interacciones de los AINES:
● Antihipertensivos: los AINES disminuyen el efecto de todos los grupos farmacológicos
que se utilizan para tratar la HTA, fundamentalmente los betabloqueadores, los
antagonistas de los canales del calcio y los diuréticos. Además, pueden potenciar la
hiperpotasemia generada por los IECAS.
● Los AINES pueden desplazar a otros fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas
aumentando las concentraciones séricas de estos y potenciando sus efectos (fenitoína,
ácido valproico, metotrexate, digoxina, anticoagulantes orales e hipoglucemiantes
orales).
● Otras interacciones: etanol, corticooesteroides, suplementos de potasio, estreptoquinasa
y quinolonas (asociados a estas últimas pueden provocar convulsiones).