(3)-ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS doc

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ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS:
Dr. José Luis Domínguez
Los trastornos llamados afectivos o emocionales (depresión mayor y manía o
enfermedad maníacodepresiva bipolar), se expresan principalmente por cambios del
estado de ánimo. La depresión mayor es una de las enfermedades mentales más
frecuentes (10% de la población general), se caracteriza por sentimientos profundos de
tristeza y desesperación, lentitud de las funciones mentales, pérdida de la concentración,
pesimismo y autodesprecio. Ocurren también cambios físicos, como insomnio o
hipersomnio, anorexia y pérdida de peso o, en algunos casos, ingestión excesiva de
alimentos, disminución de la energía y la líbido y otros trastornos. De 10-15% de los
individuos afectos manifiesta conducta suicida alguna vez en su vida. La decisión de
tratar un paciente con un agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de
presentación y en su gravedad, como también en sus antecedentes personales y
familiares.
Clasificación de antidepresivos:
1) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tricíclicos de aminas terciarias):
amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina).
2) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tricíclicos de aminas secundarias):
protriptilina, desipramina, maprotilina, amoxapina).
3) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina,
paroxetina, fluvoxamina.
4) Atípicos: bupropión, trazodona, nefazodona.
5) Inhibidores de la mono-amino-oxidasa (IMAO): fenelzina, selegilina,
tranilcipromina.
Propiedades farmacológicas:
Son incompletos los conocimientos acerca de las propiedades farmacológicas de los
fármacos antidepresores. La imipramina se considera el prototipo de este grupo.
1) SNC:
En sujetos normales, la imipramina provoca somnolencia, aturdimiento, disminución
leve de la T.A., cansancio, dificultad para concentrarse y efectos anticolinérgicos.
Si se administra a pacientes deprimidos, sobreviene un aumento del estado de ánimo
(deben pasar de 2-3 semanas para que se manifiesten los efectos terapéuticos).
Sobre el sueño, presentan un efecto semejante a las benzodiazepinas; además, tienen
efecto sedante.
Acciones en las aminas cerebrales (mecanismo de acción):
Los antidepresivos potencian la acción de las aminas biógenas al inhibir su transporte y
recaptación en las terminales nerviosas.
Los agentes terciarios inhiben la recaptación de noradrenalina y serotonina con poco
efecto sobre la dopamina.
Los agentes secundarios son inhibidores potentes y selectivos de la recaptación de
noradrenalina (presentan efectos anticolinérgicos y autonómicos más limitados).
Los agentes atípicos son antagonistas de receptores 5-HT1, y facilitan indirectamente la
transmisión noradrenégica.
Los IMAO potencian también las monoaminas al bloquear la enzima que se encarga de
la degradación enzimática de estas.
El bloqueo del transporte de la dopamina se relaciona con una actividad estimulante
más que antidepresiva.
La inhibición de la captación de serotonina produce actividad antidepresiva.
La inhibición de la recaptación de noradrenalina produce actividad antidepresiva en
forma sostenida.
Sin embargo, el comienzo de la actividad antidepresiva se demora de 2-3 semanas y la
potenciación de la neurotransmisión monoaminérgica debe ser solo una etapa inicial de
una cascada potencialmente compleja de acontecimientos que culmina en actividad
antidepresiva.
2) Sistema nervioso autónomo:
Los efectos de estas sustancias en este sistema resultan de la inhibición del transporte de
noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, y de antagonismo
muscarínico y alfa-1. Por esto se puede producir visión borrosa, sequedad bucal,
estreñimiento, retención urinaria y otros efectos indeseables a dosis terapéuticas de
estos fármacos. La amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia, la
desipramina menos, y en los atípicos, como trazodona, casi no se producen.
3) Aparato cardiovascular:
A dosis terapéuticas los antidepresivos tricíclicos pueden provocar hipotensión postural
(es la más frecuente y se produce por bloqueo alfa adrenérgico) y taquicardia sinusal
leve (por inhibición en la recaptación de noradrenalina y bloqueo de receptores
muscarínicos). En el EKG se puede observar inversión o aplanamiento de la onda T y
aumento del tiempo de conducción (dependen de la dosis y la concentración
plasmática). Provocan un efecto depresor directo del miocardio.
Por tanto, como pueden causar hipotensión ortostática, inducir arritmias e interactuar de
forma impredecible con otros fármacos (especialmente los inhibidores de la recaptación
de serotonina), se deben administrar con gran precaución a los cardiópatas.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina provocan menor efecto cardiodepresor,
menor hipotensión postural y margen alto de seguridad en caso de sobredosificación
aguda.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DISTINTIVAS DE LOS IMAO:
La monoaminooxidasa (MAO), es una enzima que está presente en las membranas
mitocondriales de las terminales nerviosas y el hígado, fundamentalmente. Es
importante para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la serotonina
en las células neurales o blancos y la MAO hepática tiene una función defensiva de
importancia crucial para inactivar a las monoaminas circulantes o a otras, como la
tiramina, que se originan en el intestino y se absorben en la circulación porta.
Existen dos tipos moleculares de MAO (la A y la B). Los IMAO que se encuentran en
aplicación terapéutica, exceptuando la selegilina que es un IMAO-B, son no selectivos.
Se han desarrollado inhibidores selectivos de la MAO-A (brofaromina, moclobemida)
cuyas acciones son rápidamente reversibles, parecen tener eficacia clínica y menor
capacidad para potenciar los efectos presores de la tiramina que los IMAO no
selectivos.
FARMACOCINETICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS:
Los antidepresivos tricíclicos se absorben bien luego de administrarse por vía oral. A
pesar de emplearse al principio varias veces al día, sus vidas medias relativamente
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largas y su amplio margen de concentraciones toleradas permiten una transición gradual
hacia una dosis única administrada a la hora de dormir.
Una vez absorbidos se distribuyen ampliamente, se fijan extensamente a proteínas
plasmáticas y a constitutivos tisulares (Vd = 10-50 L/kg). La mayor parte de los
compuestos tricíclicos se eliminan casi por completo en un plazo de 7-10 días; los
IMAO cesan su efecto en aproximadamente 2 semanas.
Tolerancia y dependencia física:
Generalmente se desarrolla tolerancia a la sedación y a algunos efectos autonómicos. Es
conveniente interrumpir de forma gradual la administración de un antidepresor tricíclico
(en ocasiones se presentan algunos síntomas de dependencia física como malestar,
escalofríos, mialgias y coriza luego de la interrupción brusca de grandes dosis).
Reacciones tóxicas y efectos adversos:
● Efectos antimuscarínicos (boca seca, visión borrosa, estreñimiento, retención
urinaria, taquicardia, palpitaciones, etc.). De forma paradójica se produce sudación.
● Fatiga y debilidad por efecto central, mareos, sabor amargo, malestar epigástrico.
● Hipotensión postural (más frecuente en ancianos).
● Los IMAO pueden inducir sedación o excitación de la conducta. Presentan alto
riesgo de hipotensión postural con aumento mantenido de la TA diastólica.
● Los ISRS provocan náuseas, vómitos, cefalea, disfunción sexual. La fluoxetina se
ha relacionado con acatisia, el bupropión puede actuar como estimulante, con
agitación, anorexia y trastornos del sueño; la trazodona provoca hipotensión y
taquiarritmias ventriculares.
● Confusión y delirios, trastornos de la memoria y de la concentración.
● Incrementan el riesgo de convulsiones tónico-clónicas (en menor grado la
desipramina).
● Provocan aumento del peso corporal.
● Con cualquier antidepresivo se puede producir transición, en algunos pacientes, de
la depresión a la excitación hipomaníaca o maníaca, o hacia un estado
maníaco-depresivo disfórico.
Contraindicaciones:
● Luego de IMA.
●Defectos de la conducción.
● Administración simultánea de otros depresores cardíacos (antiarrítmicos clase 1).
Los niños son más vulnerables a los efectos cardiotóxicos y las convulsiones.
Interacciones de los antidepresivos:
✔ La fijación a las proteínas plasmáticas puede reducirse por competencia con
fenilhidantoína, fenilbutazona, ASA, fenotiazinas.
✔ Por inhibición de su metabolismo en el hígado (aumenta su efecto): neurolépticos,
metilfenidato, anticonceptivos orales.
✔ Por inducción de su metabolismo (disminuye su efecto): barbitúricos y otros
anticonvulsivantes, tabaquismo.
✔ Potencian el efecto del alcohol y otros sedantes.
✔ Se produce interacción grave si se combinan IMAO y antidepresivos tricíclicos
(toxicosis grave del SNC con hiperpirexia, convulsiones y coma).
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✔ No administrar juntos IMAO y neurolépticos o ISRS (da lugar al denominado
“síndrome de serotonina” que consiste en acatisia, fasciculaciones musculares,
hiperreflexia, sudación, priaprismo, temblores, convulsiones y coma).
✔ IMAO y levodopa: agitación e HTA.
✔ IMAO y tiramina: descarga de catecolaminas de forma excesiva a la circulación, las
cuales ejercen un efecto prolongado al no existir MAO que las metabolice.
✔ Utilizar con precaución junto a antiparkinsonianos y antipsicóticos de baja potencia.
Dosificación y posología:
NOMBRE DOSIS ORDINARIA DOSIS EXTREMA POSOLOGIA
Amitriptilina 100-200 mg/día 25-300 mg/día Oral, inyectable
Imipramina 100-200 mg/día 25-300 mg/día Oral, inyectable
Desipramina 100-200 mg/día 25-300 mg/día Oral
Amoxapina 200-300 mg/día 50-600 mg/día Oral
Fluoxetina 20-40 mg/día 5-80 mg/día Oral
Sertralina 100-150 mg/día 50-200 mg/día Oral
Trazodona 150-200 mg/día 50-600 mg/día Oral
Bupropión 200-300 mg/día 100-450 mg/día Oral
Selegilina 10 mg/día 5-20 mg/día Oral
Usos terapéuticos:
▪ Depresión mayor del adulto.
▪ Supresión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en pacientes geriátricos
(25 mg de imipramina al acostarse).
▪ Hiperactividad con déficit de atención.
▪ Trastornos graves de ansiedad, síndrome de pánico, enfermedad
obsesivo-compulsiva.
▪ Trastornos de stress post-traumático.
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FARMACOS ANTIMANIACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ANIMO:
Sales de litio: son eficaces para el tratamiento de la manía y la prevención de las crisis
recurrentes de la enfermedad bipolar.
El litio (Li) es el más ligero de los metales alcalinos y comparte características con el
sodio (Na) y el potasio (K).
Mecanismo de acción:
Estabilizador del ánimo (mecanismo de acción desconocido). A diferencia del Na y K se
distribuye pobremente a través de las membranas biológicas.
En estudios en animales se ha propuesto que:
▪ Inhibe la secreción de noradrenalina y dopamina (no de serotonina) desde las
terminaciones nerviosas e incluso, intensificar la descarga de serotonina.
▪ Provoca un incremento en la inactivación de aminas.
▪ Ejerce una acción moduladora.
Farmacocinética:
▪ Se absorbe casi por completo en el tubo digestivo y se alcanzan dosis plasmáticas
máximas después de 2-4 horas.
▪ Se acumula gradualmente en diversos tejidos (el gradiente de concentración a través
de las membranas es mucho más bajo que para el Na o el K.
▪ No se fija en grado apreciable a las proteínas plasmáticas.
▪ Se elimina por la orina (vida media de 20-24 horas).
▪ Tiene un bajo índice terapéutico (las concentraciones plasmáticas deben medirse
para facilitar el empleo seguro del fármaco).
Preparados:
▪ Carbonato de litio (cápsulas): contiene 8meq. de Li por 30 mg de la sal carbonato.
▪ Citrato de litio (jarabe): contiene 8 meq. de Li por 5 ml.
Las cifras plasmáticas seguras varían entre 0.75- 1.25 meq/l, 10-12 horas después de la
última dosis (esto suele alcanzarse con dosis entre 900-1500 mg de LiCO3 al día en
pacientes ambulatorios y de 1200-2400 mg en los hospitalizados).
Reacciones tóxicas y efectos adversos:
▪ La intoxicación aguda se caracteriza por vómitos, diarreas profusas, temblor burdo,
ataxia, coma y convulsiones. Los efectos más graves afectan el SNC y consisten en
confusión mental, disartria, convulsiones, signos neurológicos de pares craneales,
coma y muerte. También puede producirse arritmias cardíacas, hipotensión y
albuminuria.
▪ Efectos adversos frecuentes: náuseas, diarreas, poliuria, polidipsia y aumento de
peso.
▪ Al inicio del tratamiento se produce aumento transitorio en la excreción de
17-cetoesteroides, Na, K, y H2 O (no suele persistir por más de 24 horas). Puede
aparecer edema pretibial que desaparece en varios días.
▪ Puede producirse bocio (se incrementa la captación de yodo, se disminuye la
tiroxina libre y puede aumentar la secreción de TSH), diabetes insípida nefrógena
(se corrige con tiazidas o amilorida), leucocitosis, dermatitis, vasculitis,
empeoramiento de acné y alopecía.
▪ Su uso en el embarazo ha provocado en el neonato bocio, depresión del SNC,
hipotonía, soplos cardíacos y anomalías de la válvula tricuspídea.
Interacciones farmacológicas:
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▪ Tiazidas (producen deficiencia de Na): incrementan la retención de litio.
▪ Triamtereno: incrementa la excreción de litio.
▪ AINES: facilitan la resorción tubular de litio e incrementan sus concentraciones
plasmáticas hasta niveles tóxicos.
▪ Los antidepresivos tricíclicos producen retención urinaria e incrementan
concentraciones de litio.
▪ Antipsicóticos: son antieméticos y pueden enmascarar los vómitos que son signos
tempranos de intoxicación por este metal.
Tratamiento farmacológico de los trastornos emocionales:
Los antidepresores y antimaníacos por lo general se reservan para las alteraciones
emocionales graves que pueden resultar en incapacidad para el individuo. Los
resultados más satisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presentan
enfermedades moderadamente graves con características “endógenas” o “melancólicas”
sin rasgos psicóticos.
En parte, las deficiencias en el diagnóstico se originan en la presentación clínica, en
ocasiones confusa, de muchos sujetos deprimidos que refieren manifestaciones
somáticas inespecíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales.
Además, son muy limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clínica y reacción, y
dosis y riesgo, con el uso de estos fármacos.
Se plantea que la selección de la dosis se basa en el intento de exceder de un límite
inferior de quizás 150 mg de imipramina o de su equivalente diario, en un paciente
adulto deprimido, por lo demás sano. Esto se logra mediante incremento gradual de la
dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más altas, según se toleren, si se ha
registrado poca mejoría durante algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren
de 4-8 semanas para establecer si da o no buenos resultados una prueba con
antidepresores, pueden manifestarse algunos síntomas de mejoría dentro de las dos
primeras semanas.
Hasta la década del 90 los antidepresivos tricíclicos fueron los fármacos de primera
línea para tratar los trastornos afectivos. Sin embargo, actualmente existe una creciente
aceptación hacia los ISRS de aparición reciente y menos tóxicos, y a los compuestos
atípicos, de modo que se están empleando como fármacos de primera elección con
mayor frecuencia que los tricíclicos, en particular en sujetos con enfermedades médicas
o potencialmente suicidas.
Los IMAO suelen reservarse para los pacientes que no mejoran con por lo menos uno
de los nuevos antidepresivos y uno tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con
objeto de potenciar el efecto antidepresivo.
En los pacientes de edad avanzada, los antidepresivos tricíclicos de aminas secundarias
un poco menos anticolinérgicos (desipramina y nortriptilina), pueden considerarse como
alternativas o de segunda elección, en particular si se proporcionan en dosis moderadas
repartidas durante el día.
Para reducir el riesgo de recaída de la enfermedad depresiva mayor, lo mejor es
proseguir con la medicación durante no menos de 6 meses después de la recuperación
clínica total manifiesta. Se recomienda el empleo de las dosis inicialmente terapéuticas,
aunque la aceptacióny tolerancia de los pacientes puede requerir flexibilidad a este
respecto. La retirada temprana de la medicación se relaciona con una alta tasa de
recaídas. El único fármaco antidepresor que se ha valorado a largo plazo es la
imipramina.
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La decisión de recomendar terapéutica a largo plazo con un antidepresor se basa en los
antecedentes de recurrencias y, debido a la alta tasa de recaídas cuando se suspende el
tratamiento de sostén, se recomienda reducción muy gradual y vigilancia estrecha
durante muchas semanas cuando este se retira.
El tratamiento electroconvulsivo es el más rápido y eficaz en la depresión aguda grave y
a veces salva la vida en los pacientes agudamente suicidas.
El litio es muy eficaz para tratar la manía aguda, pero actualmente no se utiliza como
agente terapéutico único a causa del inicio lento de su acción y las dificultades
potenciales en la terapéutica segura en el paciente maníaco muy agitado y que no
colabora. Al principio puede emplearse un neuroléptico o una benzodiazepina sedante
potente (lorazepam o clonazepam) para lograr cierto grado de control de la agitación
aguda y mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos. A continuación puede
emplearse litio con mayor seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más largo.
La decisión clínica para recomendar terapéutica de sostén con litio por tiempo
indefinido se basa en el equilibrio entre la frecuencia y la gravedad de las crisis
anteriores de la enfermedad maníaco-depresiva, la edad del paciente y la confianza que
se considera se le puede tener, y el riesgo de esta sustancia potencialmente tóxica con un
margen muy estrecho de seguridad.
La depresión bipolar no se debe tratar solamente con un antidepresor pues existe un
mayor riesgo de que empeore la agitación y de inducir manía. La terapéutica de los
estados de ánimo maníacos, mixtos y depresores de la enfermedad bipolar se basa en el
litio o en otros estabilizadores putativos del ánimo, como medida terapéutica primaria.
Se puede añadir un antidepresor con precaución y de manera temporal para tratar la
depresión, pero no se ha comprobado el beneficio adicional de las combinaciones
sostenidas (se plantea que se incrementa el riesgo de inducir un aumento en la tasa de
ciclos de cambios del ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaníacos o
maníacos. No está clara la elección de un antidepresor en la enfermedad bipolar.
Actualmente se emplean con frecuencia los ISRS o el bupropión, a pesar de la falta de
apoyo formal de investigación para efectuar una elección racional del compuesto, la
dosis o el tiempo de administración.
En los últimos años, la intolerancia o la protección incompleta ofrecida por el uso
prolongado del litio en la enfermedad bipolar han hecho que se consideren tratamientos
alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos anticonvulsivos: carbamazepina
y ácido valproico, que han mostrado actividad antimaníaca y pueden tener también
actividad estabilizadora del estado de ánimo.
Carbamazepina: puede ser útil sobre todo en los pacientes que no responden al litio o
al valproato. Su efectividad aumenta cuando se administra junto al litio. Se ha utilizado
también en pacientes con stress post-traumático, síndrome de retirada por abuso de
sustancias, trastornos de personalidad y comportamiento explosivo.
Acido valproico o valproato de sodio: la FDA (Food and Drug Administration) de los
Estados Unidos lo ha aprobado para el tratamiento de la fase maníaca del trastorno
bipolar. Su mecanismo de acción en la estabilización del talante no es completamente
comprendida, pero el fármaco incrementa las concentraciones presinápticas del GABA,
el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC.
Se ha empleado también para calmar la agitación y las agresiones impulsivas en los
pacientes psiquiátricos, en los trastornos de personalidad, en el tratamiento de retirada
por abuso de drogas y en la esquizofrenia.
Dosis: 750 mg/día (dosis divididas).
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Otros anticonvulsivantes empleados para el manejo de trastornos psiquiátricos:
Lamotrigina: parece ser tan efectiva como el litio para el manejo de la manía aguda y
para el tratamiento de episodios refractarios del estado de ánimo.
Topiramate: estabilizador del estado de ánimo.
Gabapentina: también se ha utilizado para el tratamiento del trastorno bipolar.
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