(2)-ANSIOLITICOS Y SEDANTES doc

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ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS:
Dr. José Luis Domínguez
La ansiedad es un síntoma cardinal de muchos trastornos psiquiátricos, y un componente casi inevitable
de muchos trastornos médicos y quirúrgicos. En ocasiones, a pesar de la valoración concienzuda de un
paciente, no se encuentra una enfermedad primaria tratable o, si se encuentra una y se trata, al mismo
tiempo será conveniente tratar, y de forma directa, la ansiedad. En la actualidad, los agentes ansiolíticos
de elección son las benzodiazepinas. Incluyen una gran cantidad de agentes, pero las diferencias entre
ellas son sutiles; la única característica clínica relevante para guiar la elección de una u otra es su tiempo
de vida media.
Clasificación de benzodiazepinas según su vida media.
Intermedia- larga (+ de 24 h) Breve- intermedia (- de 24 h) Muy breve (2-5 h)
Clorodiazepóxido Estazolam Alprazolam
Diazepam Lorazepam Triazolam
Nitrazepam Temazepam Zolpidem
Medazepam Oxazepam Clonazepam
Acciones farmacológicas de las benzodiazepinas:
● Hipnótica (estazolam, temazepam, triazolam).
● Ansiolítica (clorodiazepóxido, diazepam, lorazepam, oxazepam).
● Amnésica (midazolam, diazepam).
● Anticonvulsiva (clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam).
● Miorrelajante.
Mecanismo de acción:
Incrementan la magnitud de la corriente de cloruro generada por la activación del receptor GABA-a, con
lo que potencian los efectos inhibitorios del GABA (ácido ganma-amino –butírico) por todo el SNC (lo
que provocan es un aumento en la magnitud de frecuencia de abertura y cierre de los canales de cloruro).
Propiedades farmacológicas:
1) SNC: elevan el umbral convulsivo (potencian los efectos inhibitorios del GABA), tienen acciones
depresivas centrales sobre los reflejos raquídeos.
2) Sueño: suprimen las fases más profundas del sueño (en especial la fase 4), e incrementan el tiempo
total de sueño (efecto hipnótico).
3) ACV y Respiratorio: provocan disminución leve de la respiración, la tensión arterial y el trabajo del
ventrículo izquierdo (las dosis terapéuticas rara vez tienen efectos sobre estos sistemas).
4) Músculo estriado: provocan relajación muscular.
Farmacocinética: se absorben por completo por la vía oral, se fijan extensamente a proteínas
plasmáticas, atraviesan la B.H.E. y la placentaria, se excretan por la leche materna. Son metabolizadas en
el hígado (casi todas forman un derivado, el nordazepam, que presenta una vida media muy prolongada),
y se excretan por vía renal.
Reacciones adversas: más frecuentes en ancianos y en pacientes con problemas hepáticos severos.
Incluyen:
✔ Somnolencia, sedación, mareos, disminución de habilidades psicomotoras, confusión y astenia
muscular (son extensiones de sus acciones farmacológicas).
✔ Irritabilidad, sueños vívidos, estados confusionales reversibles (ancianos).
✔ Aumento de peso, erupciones cutáneas, náuseas, cefalea, trastornos de la función sexual. En las
mujeres se plantea que pueden dejar de ovular con el uso de benzodiazepinas y aparecer
irregularidades menstruales.
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✔ Reacciones de hipersensibilidad y depresión respiratoria.
✔ Raros: agranulocitosis y reacciones tóxicas hepáticas.
✔ El uso prolongado causa tolerancia y dependencia, y la suspensión brusca del tratamiento, síntomas
graves de abstinencia.
Dosis y posología de algunas benzodiazepinas:
Nombre genérico Nombre comercial Posología Dosis ordinaria (mg) Dosis diaria
extrema (mg)
Alprazolam Xanax Oral 0.75 a 1.5 0.5 a 4
Clorodiazepóxido Librium Oral, inyección 15 a 40 (oral)
25 a 200 (parenteral)
10 a 100
25 a 300
Clonazepam Klonopin Oral 1.5 a 10 0.5 a 20
Clorazepato Tranxene Oral 15 a 60 7.5 a 90
Diazepam Valium Oral, inyección 4 a 40 (oral)
2 a 20 (parenteral)
2 a 40
Lorazepam Ativan Oral, inyección 2 a 6 (oral)
2 a 4 (parenteral)
1 a 10
Oxazepam Serax Oral 30 a 60 30 a 120
Prazepam Centrax Oral 20 a 40 10 a 60
Uso racional en ansiedad:
● Alivio a corto plazo (solo de2-4 semanas) de la ansiedad severa, discapacitante o que ocasiona distres
inaceptable.
● La retirada debe ser gradual, con apropiado apoyo psicológico.
● El Diazepam es la benzodiazepina de elección.
● Dosis únicas profilácticas para eventuales situaciones de estrés reconocidas.
● Tratamientos breves (1-7 días) frente a estrés mayor.
● En desórdenes generalizados de ansiedad, asociarlas con antidepresivos.
● En trastornos crónicos usar por períodos de 2-4 semanas, cesando por 1-2 semanas para juzgar
remisión de la ansiedad.
Uso racional en insomnio:
● Fármaco de efecto rápido y duración media.
● Prescripción solo en casos severos.
● Dosis mínimas para evitar efectos residuales.
● Advertir respecto al etanol.
● Cuidado en adultos mayores.
● Evitar en enfermedades respiratorias crónicas.
● Contraindicación en embarazo, lactancia e infancia.
Tipo de insomnio Dosis y administración
Transitorio 1-2 noches, dosis mínimas (2.5mg de diazepam).
De corto plazo No más de 2 sem., intermitente (1 noche cada 2-3). Dosis
efectiva mínima (aumentar gradualmente si se requiere,
máximo 10mg de diazepam).
Crónico Tratar causa primaria. Tto intermitente si es posible. No más de
2 semanas (repetirlo a intervalos). Dosis mínima efectiva.
Casos especiales
Ancianos Usar media dosis.
Niños Generalmente contraindicados, pero dosis individuales pueden
ser efectivas.
Embarazo y lactancia Evitar el uso regular, uso ocasional es seguro en lactancia.
Estados de enfermedad No en enfermedades respiratorias crónicas.
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Pacientes benzodiazepina-dependientes Abandono gradual.
Consideraciones terapéuticas:
▪ En el neonato prematuro y el anciano, la vida media del diazepam puede ser 3-4 veces más
prolongada que en los adultos jóvenes, los niños, e incluso los neonatos a término.
▪ Las hepatopatías graves incrementan la vida media del diazepam (en pacientes con esta patología es
más seguro utilizar oxazepam y lorazepam en dosis pequeñas divididas pues su conjugación con ácido
glucurónico no se restringe al retículo endoplásmico hepático).
▪ El oxazepam es más seguro en ancianos por su acción relativamente breve.
▪ El metabolismo de las benzodiazepinas puede ser inhibido por cimetidina, disulfiram, isoniazida y
anticonceptivos orales; la rifampicina lo incrementa.
▪ Las benzodiazepinas que resultan útiles como antiepilépticos tienen una vida media prolongada, y se
requiere que entren con rapidez en el cerebro para tratar el estado de mal epiléptico.
▪ Se ha reportado que el uso de benzodiazepinas, en pacientes que se encuentran en recuperación de un
IMA, ha provocado crisis de apnea durante el sueño REM.
▪ Cuando se asocian benzodiazepinas con alcohol u otros sedantes hipnóticos se puede producir una
apnea obstructiva del sueño.
Antagonistas de benzodiazepinas:
El flumazenil es el primero de estos agentes que se ha sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó
su aplicación clínica en 1991 (es un antagonista competitivo a nivel del receptor GABA-a).
Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son el tratamiento en caso de sospecha de
sobredosificación de benzodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos por estos agentes
cuando se administran durante la anestesia general.
En los pacientes con sobredosis de antidepresivos tricíclicos la administración de flumazenil desencadena
convulsiones.
OTROS FARMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD:
Se han utilizado muchas clases de fármacos que actúan en el SNC para la sedación diurna y el tratamiento
de la ansiedad, pero en la actualidad, su aplicación en el tratamiento de estos trastornos es virtualmente
obsoleta. Entre estos fármacos están los carbamatos del propanediol (meprobamato y tiabamato),
barbitúricos y otros semejantes.La supresión de los agentes sedantes más antiguos para tratar la
ansiedad se debe, primordialmente, a su tendencia a producir grados indeseables de sedación o
intoxicación en las dosis requeridas para aliviar la ansiedad; el meprobamato y los barbitúricos
tienden a producir tolerancia, dependencia y síntomas graves de abstinencia e intoxicación que pone
en peligro la vida cuandose toman dosis excesivas.
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Meprobamato: se carece de pruebas clínicas de su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en
el ser humano.
Las propiedades farmacológicas del meprobamato son similares, en diversos aspectos, a las de las
benzodiazepinas. A diferencia de estas últimas, la ingestión de grandes cantidades de meprobamato puede
causar, por sí sola, depresión respiratoria grave o incluso mortal, hipotensión, shock e insuficiencia
cardíaca. Parece tener un efecto anestésico leve en pacientes con dolor musculoesquelético, y fomenta los
efectos analgésicos de otros fármacos.
Un aspecto importante de la intoxicación con meprobamato es la formación de bezoares gástricos
constituidos por comprimidos no disueltos de este fármaco; de aquí que el tratamiento pueda requerir
endoscopía, con extracción mecánica del bezoar.
Los principales efectos adversos del meprobamato en las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y
ataxia; las dosis mayores producen trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación motora, y
prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las benzodiazepinas, intensifica la depresión del SNC
causada por otros medicamentos.
El propranolol y otros antagonistas de receptores beta adrenérgicos pueden reducir los síntomas
autonómicos que acompañan a fobias situacionales específicas, pero no son eficaces para tratar la
ansiedad generalizada o el trastorno de pánico.
Un medicamento de aparición reciente, la buspirona, es eficaz contra los trastornos caracterizados por
ansiedad o disforia de intensidad moderada. Actúa sobre los receptores de serotonina 5-HT1a, de los
cuales parece ser agonista parcial (no actúa sobre el receptor de benzodiazepinas ni presenta propiedades
anticonvulsivas).
BARBITURICOS:
Han sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas debido a su falta de especificidad en el SNC,
a que tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiazepinas, a que ocurre tolerancia con mayor
frecuencia que con estas, y que presentan mayor proclividad al abuso y mayor número de interacciones
farmacológicas.
Propiedades farmacológicas de los barbitúricos:
1) SNC: Depresión (desde sedación leve hasta anestesia general). La percepción del dolor se mantiene
relativamente sin cambios hasta la pérdida del conocimiento.
Actividad anticonvulsiva selectiva.
El efecto ansiolítico no es equivalente al producido por las benzodiazepinas; además
anteriormente se señalaron los inconvenientes de su uso para tratar la ansiedad.
En algunos casos se produce excitación paradójica.
Presentan efectos sobre el sueño parecidos a los de las benzodiazepinas.
Se establece tolerancia a los efectos sedantes e hipnóticos con mayor rapidez que a los efectos
anticonvulsivos.
2) Sistema nervioso periférico: Deprimen de manera selectiva la transmisión en los ganglios
autonómicos (disminuyen la TA).
Inhiben el paso de corriente a través de los receptores colinérgicos nicotínicos (intensifican los
efectos de bloqueo de los anticolinesterásicos como tubocurarina y decametonio a nivel de la placa
neuromuscular durante la anestesia).
3) Aparato respiratorio: Deprimen los impulsos respiratorios y los mecanismos encargados del ritmo
respiratorio.
Dosis altas suprimen el impulso hipóxico y el quimiorreceptor en menor grado (la intoxicación
produce depresión respiratoria grave).
En anestesia se utilizan barbitúricos de acción ultra-breve.
4) Aparato cardiovascular: Dosis sedantes o hipnóticas (por vía oral), producen leve descenso de la
T.A. y la frecuencia cardíaca.
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La intoxicación aguda deprime directamente la contractilidad cardíaca; además, los reflejos
cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la transmisión autonómica.
El uso prolongado con estos agentes conlleva peligro de abuso y dependencia.
La sobredosificación puede ser letal.
Mecanismo de acción:
Potencian la inhibición sináptica mediada por el GABA en los receptores GABA-a (aumentan la duración
de las descargas de corriente sin cambiar la frecuencia), deprimen las corrientes de calcio activadas por
voltaje e inhiben acciones del glutamato al bloquear receptores AMPA.
Farmacocinética:
Se absorben bien por vía oral, amplio volumen de distribución, cruzan la B.H.E. y placentaria,
metabolismo hepático y excreción renal.
Reacciones adversas:
● Depresión residual (trastornos para ejecutar tareas complejas).
● Excitación paradójica, vómitos, mareos.
● Reacciones de hipersensibilidad en pacientes alérgicos (tumefacción de párpados y mejillas,
dermatitis eritematosa y exfoliativa, cambios degenerativos en hígado).
● Provocan tolerancia, dependencia fisica y síntomas de abstinencia.
● Por vía IV: hipotensión, laringoespasmo, apnea.
Aplicaciones terapéuticas:
● Inducción y conservación de la anestesia (tiopental, metohexital).
● Sedación preoperatoria (pentobarbital, secobarbital, amobarbital).
● Tratamiento de urgencia de las convulsiones (fenobarbital, pentobarbital).
● Hipnóticos (aprobarbital).
● Sedantes (fenobarbital, mefobarbital).
● Combinados con agentes analgésicos (butalbital).
Contraindicaciones:
● Pacientes con porfiria intermitente aguda (intensifican la síntesis de porfiria).
● Pacientes con depresión o insuficiencia respiratoria.
Interacciones medicamentosas:
● No asociar a otros depresores del SNC (alcohol).
● Los antihistamínicos, los IMAO, la isoniazida y el metilfenidato intensifican los efectos depresores de
los barbitúricos.
● Provocan la inducción de enzimas microsomales hepáticas ocasionando la desaparición acelerada de
varios fármacos y sustancias endógenas. Ejemplos: vitaminas D y K (trastornos de la coagulación en
neonatos), anticonceptivos orales (embarazo no deseado), esteroides endógenos (trastornos
endocrinos).
● Provocan la generación hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocarbonados.
HIDRATO DE CLORAL:
Por acción de la deshidrogenasa alcohólica del hígado se reduce hasta el componente activo, el
tricloroetanol, que es el responsable de los efectos farmacológicos. Actúa semejante a los barbitúricos en
los canales de los receptores GABA-a.
Reacciones adversas:
● Sabor desagradable, malestar epigástrico, náuseas y vómitos ocasionales.
● SNC: aturdimiento, pesadillas, ataxia, desorientación, conducta paranoide.
● Lesiones en parénquima renal.
● La supresión brusca puede causar delirios, convulsiones y hasta la muerte.
● Intoxicación aguda: se produce de manera súbita en pacientes que consumen de forma crónica el
medicamento y puede ser mortal.
Aplicaciones terapéuticas:
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● Hipnótico.
● Sedación en niños que van a ser sometidos a exámenes diagnósticos difíciles y molestos.
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