Teorico_terpaeutica_BGN_multiresisitentes

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Opciones terapéuticas para 
Bacilos Gram Negativos 
Multirresistentes. 
 
 
Prof. Adj. Dr. Federico Verga. 
Cátedra de Medicina Intensiva 
 
 SEMESTRE INFECCIONES SEVERAS - SEPSIS 
ABRIL – 2019 
 
 
Gérmenes Multirresistentes 
 Problema en franco aumento. 
 Problemática cotidiana en la UCI. 
 Fracaso de planes empíricos. 
 Aumento Morbi – Mortalidad. 
 Mayor estadía en UCI. 
 Mayor costo asistencial. 
 
 
 E - E. faecium (VRE) 
 S - S. aureus (MRSA) 
 K - K. pneumoniae Carbapenemasas 
 A - A. baumannii 
 P - P. aeruginosa 
 E – Enterobacteriaceae BLEE 
 
 
ESKAPE 
Las superbacterias!!!! 
 Principales productores de infecciones 
nosocomiales. 
 Resistentes a la antibioticoterapia habitual. 
 Pocas opciones terapéuticas. 
 ATB de menor efectividad y mayor 
toxicidad. 
 Poca investigación y desarrollo de nuevas 
moléculas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Cada hora de retraso de inicio del tratamiento antibiótico apropiado se 
asoció con un incremento de la mortalidad del 7.6 % 
 
 
 
 
 
 
 
 
 La multirresistencia es un importante factor 
de tratamiento inicial inapropiado el cual es 
un predictor independiente de mortalidad. 
 
Carbapenémicos ampliamente utilizados 
en el tratamiento de infecciones por BLEE 
Mayor uso de 
carbapenémicos 
Selección de 
cepas 
resistentes 
Expresión y 
transmisión de 
resistencia 
Bassetti et al. Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with highly 
resistant bacteria Intensive Care Med (2015) 41:776–795 
Incremento de enterobacterias con BLEE Incremento de resistencia a carbapenémicos 
Acinetobacter 
Pseudomonas aeruginosa 
Enterobacteriaceae 
Estamos en guerra??? 
 
Antibioticoterapia ≠ Acto reflejo 
 
 Ampicilina Sulbactam + claritromicina + Oseltamivir 
 
 
 Ampicilina Sulbactam + Metronidazol 
 
 
 
 Meropenem 
 
 
 
Acción que se realiza involuntariamente como respuesta 
instintiva e inconsciente del organismo a un estímulo externo. 
 
Objetivo Tratamiento empírico 
 Terapia empírica: plan antibiótico en ausencia de identificación microbiológica 
definitiva de el/los patógenos implicados. Utiliza uno o varios antibióticos 
habitualmente de amplio espectro. 
 
Tratamiento de la 
infección y disminución 
de la mortalidad. 
 
Sin aumento de la 
resistencia 
bacteriana. 
 
1. Mejora de resultados clínicos. 
2. Combatir la resistencia a los antimicrobianos. 
3. Control de costos. 
 
 
Equipos multidisciplinarios 
 Infectólogos 
 Microbiólogos 
 Farmacólogos 
 
 Internistas 
 Intensivistas 
 Cirujanos 
 Emergencistas 
 
 
CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 27th ed. CLSI 
supplement M100. 
Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2017. 
Gestión del riesgo para MDR 
Características 
basales 
ATB previos 
Antecedentes 
epidemiológicos 
Colonización 
previa 
Dispositivos 
Edad > 70 años Amino penicilinas 
Hospitalización 
previa 
BLEE 
 
SV 
Diabetes Cefalosporinas 
Hospitalización 
prolongada 
EPC 
 
Gastrostomía 
yeyunostomía 
Corticoides 
Fluoroquinolonas 
 
UCI 
Acinetobacter 
 
CVC 
Inmunosupresión 
Neutropenia 
 
Carbapenémicos 
Institucionalización 
 
P. aeruginosa 
 
ARM 
Cirugía reciente 
 
Aminoglucósidos 
Epidemiologia local 
 
SAMR/ VRE 
 
TRR 
Bassetti et al. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and 
possible treatment strategies in gram-negative bacterial infections. Expert review of 
anti-infective therapy, Nov 2016. DOI: 10.1080/14787210.2017.1251840 
 
Consideraciones para la elección del 
plan antibiótico 
 
PACIENTE 
Shock/ vasopresores 
Aumento del gasto cardíaco. 
Aumento del volumen extracelular 
Alteración de la función renal y 
hepática. 
Alteración de la unión a albumina. 
SITIO DE INFECCION 
Capacidad de penetración del ATB 
Concentración en el tejido infectado 
Concentración en plasma 
ANTIBIOTICO 
Espectro /Dosis /vía 
Bactericida/ Bacteriostático 
Concentración / Tiempo dependiente 
Mecanismo de eliminación 
Efectos adversos 
MICROORGANISMO 
Susceptibilidad ATB 
Concentración inhibitoria mínima 
(CIM) 
Mono /Polimicrobiana 
 
Resistencia adquirida a los B lactámicos. 
Hidrólisis enzimática mediada por b lactamasas 
Clasificación de Ambler 
UCI - Hospital de Clínicas. Marzo – Setiembre 2018 
Aislamientos de Klebsiella pneumoniae 
Sensible (%) Intermedio (%) Resistente (%) 
Ampicilina sulbactam 24 76 
Cefradina 26 74 
Cefuroxime 28 72 
Ceftriaxona 35 65 
Ceftazidime 33 67 
Cefepime 43 57 
Piperacilina Tazobactam 44 10 46 
Ciprofloxacina 40 60 
Trimetoprim sulfametoxazol 29 71 
Imipenem 88 12 
Meropenem 84 2 14 
Amikacina 98 2 
Gentamicina 63 37 
Colistin 92 8 
• 24/53 = 45% fueron BLEE 
• 5/53 = 9.4% presentaron carbapenemasas. 
• 4 aislamientos resistentes a colistin. 
 
UCI - Hospital de Clínicas. Marzo – Setiembre 2018 
Aislamientos de Escherichia coli 
Sensible (%) Intermedio (%) Resistente (%) 
Ampicilina 33 67 
Ampicilina sulbactam 41 59 
Cefradina 57 43 
Cefuroxime 71 29 
Ceftriaxona 88 12 
Ceftazidime 88 12 
Cefepime 86 14 
Piperacilina Tazobactam 67 33 
Ciprofloxacina 77 23 
Trimetoprim sulfametoxazol 69 31 
Imipenem 100 0 
Meropenem 100 0 
Amikacina 82 18 
Gentamicina 100 0 
Colistin 100 0 
• 2/17 = 11.8 % fueron BLEE 
• Sin aislamientos de carbapenemasas, ni cepas resistentes a colistin. 
 
Betalactamasas de espectro 
expandido (BLEE) 
 Hidrolizan cefalosporinas de 1 a 3 y algunas al cefepime, 
además de penicilinas y aztreonam. 
 Se encuentran en plásmidos. 
 
Existen alternativas de tratamiento a los 
carbapenémicos? 
 
 Coexistencia de resistencia a Fluoroquinolonas 
 Colistín y tigeciclina menos estudiadas. 
 Aminoglucósidos opción no en monoterapia 
 
 Combinaciones de b-lactamico/ inhibidor de betalactama. 
 Cefepime (cefalosporina de 4ta generación). 
 
 
 
 Cefepime: cefalosporina de cuarta generación con mayor 
estabilidad frente a b-lactamasas. 
 E coli y Klebsiella, productoras de b-lactamasas de espectro 
extendido (BLEE). 
 Históricamente organismos productores de BLEE catalogados 
como resistentes a todas las cefalosporinas 
independientemente de su MIC. 
 Opciones de tratamiento limitadas para estos gérmenes que 
incluyen carbapenémicos y colistín. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sin 
diferencias 
significativas 
en 
tratamiento 
definitivo 
 
 Determinar si la terapia definitiva con piperacilina-
tazobactam es no inferior a meropenem en pacientes con 
infección del torrente sanguíneo causada E coli o K 
pneumoniae no sensible a ceftriaxona. 
 ERC, 2014 – 2017 
 26 hospitales, 9 países, 378pacientes 
 
piperacilina-tazobactam 4.5 g iv, c/6 horas (n = 188) 
vs 
meropenem, 1 g iv c/8 horas (n = 191) 
 
 Resultado primario: mortalidad 
 
 
 
 
 
Los resultados del ensayo MERINO avalan el hecho de que la 
piperacilina-tazobactam ya no se debe considerar una alternativa 
al meropenem para el tratamiento definitivo de bacteriemias a E. 
coli resistente a ceftriaxona o K pneumoniae. 
 
 
Terapéutica para infecciones graves 
a BLEE. 
 
 Primera línea (bacteriemias – shock séptico). 
 Carbapenémicos. 
 Ceftazidime - avibactam 
 Ceftolozane - tazobactam 
 
 Alternativa 
 BL/IBL 
 Cefepime 
 
 
 
 
Enterobacterias productoras de 
carbapenemasas (EPC) 
 Hidrolizan el mismo espectro de las BLEE. 
 Adicionan carbapenems y cefamicinas. 
 
Búsqueda activa - Colonización 
 
Muestras clínicas. 
Sistema PCR multiplex FilmArray 
 
 
 
 
 Pocos estudios, mayoría retrospectivos. 
 Recomendacionesbasadas en infecciones por 
KPC y VIM. 
 Terapéutica combinada. 
 Fundamental análisis PK/PD. 
 CIM del germen. 
 Paradoja de la utilización de Carbapenémico 
Levy Hara G. J Chemother. 2013 Jun;25(3):129-40. 
 
Administrar carbapenémicos 
 CIM meropenem o imipenem ≤ 4 mg/l y probablemente hasta 8 mg/l. 
 Administrar un régimen de infusión prolongada (por ejemplo, 
meropenem 2 g c/ 8 horas o imipenem 1 g cada 6 a 8 horas). 
 Utilizar en combinación con otro compuesto activo preferiblemente 
con colistín o un aminoglucósido. 
No utilizar carbapenémicos 
 En los casos en que las CIM de los carbapenémicos sean ≥ 8 mg/l, no 
deben utilizarse como parte de un régimen de combinación para 
evitar una mayor selección de resistencia. 
CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 27th ed. CLSI supplement M100. 
Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2017. 
 
 
 Mayoría de EPC mantienen susceptibilidad. 
 CIM punto de corte de 2 mg/l. 
 Dosis: mg de colistín o colistín base activa (CBA), 5 
mg/kg/día fraccionada en 2 dosis 
 Importancia de dosis carga 5 mg/kg (peso ideal). 
 Ajuste en insuficiencia renal. 
 Concentración dependiente. 
 Vía inhalatoria / Vía intratecal. 
 Nefrotoxicidad/ Neurotóxicos. 
 
Terapia combinada 
 Uso combinado (rifampicina, tigeciclina, 
fosfomicina, aminoglucósidos, carbapenems). 
 Fundamental si clearance > 80 ml/min. 
 Si CIM = 2. 
 Terapéutica previa con colistin 
(heteroresistencia). 
 Aumento de la resistencia 
 Gen mcr-1, (mobile colistin resistance). 
 
 
Importancia de las altas dosis de ATB. 
 
 Glicilciclina: agente bacteriostático. 
 No en monoterapia. 
 Buena evidencia en su uso combinado. 
 Sólida evidencia en infecciones intrabdominales y 
partes blandas (aprobado FDA). 
 CIM ≤ 2 mg/l (PP 0,6 – 0,9 mg/l, con 50 mg iv) 
 No requiere ajuste en insuficiencia renal. 
 Naturalmente resistentes: 
 Pseudomonas – Proteus - Providencia 
 
 
 
 
 Es una opción para ahorrar carbapenémicos? 
 Heterogeneidad en los estudios. 
 Mayor mortalidad en pacientes tratados con 
tigeciclina en varios metaanálisis. 
 Emergencia de infecciones a Pseudomonas y 
Proteus. 
 Dosis?? 
 
 
 
Carga 200 mg 
100 mg c/12 hs 
Carga 100 mg 
50 mg iv c/12 hs 
Dosis carga 200 mg iv. 
Mantenimiento 100 mg iv c/12 hs. 
Sin aumento de efectos adversos 
 
 
Fosfomicina 
 Viejos “nuevos” ATB. 
 Actividad contra BGN productores de CPE/BLEE. 
 Buen perfil de actividad para Pseudomonas. 
 Bactericida, tiempo dependiente. 
 Siempre en combinación: colistín, tigeciclina o 
meropenem. 
 Dosis hasta 24 grs / día (4-6 g cuatro veces al día en un 
paciente con función renal normal). 
Pontikis K et al. Int J Antimicrob Agents. 2014 Jan;43(1):52-9. 
Aminoglucósidos 
 Opción adecuada en cepas sensibles. 
 En combinación con otros ATB. 
 Útil en BGN sensibles y en BNG no 
fermentadores (Acinetobacter y Pseudomonas). 
 Efectos adversos (monitorización). 
 Nefrotoxicidad 
 Neurotoxicidad 
 Ototoxicidad. 
 
Acinetobacter MDR – XDR -PDR 
 
Bassetti et al. Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with 
highly resistant bacteria. Intensive Care Med (2015) 41:776–795 
 
 
 Aislamiento de cepas R a carbapenémicos y 
colistín. 
 Opciones terapéuticas limitadas. 
 Combinación de antimicrobianos que 
mantengan algún grado de S in vitro. 
 Considerar CIM. 
 Estrategias no antibióticas. 
 
UCI - Hospital de Clínicas. 
Marzo – Setiembre 2018 
Aislamientos de Acinetobacter 
Sensible (%) Intermedio (%) Resistente (%) 
Ampicilina sulbactam 2.5 5 92.5 
Ceftazidime 0 100 
Cefepime 3 97 
Piperacilina Tazobactam 0 100 
Ciprofloxacina 0 100 
Trimetoprim sulfametoxazol 5 95 
Imipenem 3 97 
Meropenem 2 98 
Amikacina 43 7 50 
Gentamicina 23 77 
Colistina 98 2 
Tigeciclina 83 13 4 
 
 Utilizar Tigeciclina si CIM ≤ 2 o CIM = 4. 
 Nunca en monoterapia. Asociado a 
Aminoglucósidos 
 Sulbactam 
Rifampicina 
 Fosfomicina 
Carbapenémicos 
 Bacteriemias/ shock séptico: considerar tri 
terapia. 
 
 
 
Avibactam 
 Inhibidor de betalactamasas clase A y C y 
variable sobre las D. 
 
 
 No activo frente a clase B (NDM) 
 En combinación con 
 Ceftazidime – ceftaroline - aztreonam. 
 
BLEE - KPC - AmpC 
 
Nuevas combinaciones BL/IBL 
BLEE AmpC KPC OXA MBL 
Ceftazidime – avibactam + + + + - 
Ceftaroline- avibactam + +/- + - - 
Aztreonam – avibactam + + + + + 
Meropenem – vaborbactam + + + - - 
Meropenem –nacubactam + + + + + 
Ceftazidime – avibactam 
 
 Aprobado por la FDA: 
Infecciones urinarias complicadas 
Infecciones intrabdominales 
Neumonía nosocomial, incluido NAV 
 Siempre en combinación con otros ATB. 
 Dosis 2.5 grs / 8 hs (2 grs ceftazidime + 
0.5 grs avibactam) 
Perspectivas 
 Nuevas moléculas antibióticas. 
 Nuevos métodos diagnósticos 
microbiológicos. 
 Identificación etiológica 
Resistencia 
 Desarrollo de nuevos biomarcadores. 
 Análisis de expresión génica (SIRS). 
 Anticuerpos monoclonales anti infecciosos 
 Virus bacterianos (bacteriófago terapia) 
 
 
Estándar de cuidado 
 Inicio precoz de plan antimicrobiano amplio espectro de 
acuerdo a foco y eventuales patógenos implicados. 
 Epidemiología local. 
 Extracción de cultivos previamente. 
 Tratamiento enérgico a dosis adecuadas, teniendo en 
cuenta farmacocinética y farmacodinamia. 
 Terapéutica combinada cuando corresponde. 
 Desescalamiento oportuno del tratamiento y eventual 
suspensión del mismo si no esta indicado. 
 Duración restringida del plan antibiótico. 
 Estrategias de control de infecciones. 
 
 
 
 gracias