Gripe Aviar: Pandemias e Vacinas

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Med Intensiva. 2008;32(4):183-93 183
En el siglo pasado, la humanidad ha hecho fren-
te a tres de las mayores pandemias de infeccio-
nes por el virus de la gripe. La primera fue en
1918, y causó una cantidad significativa de muer-
tes. Éste ha sido también capaz de cruzar la ba-
rrera de la especie y afectar a los mamíferos y, lo
más preocupante, a los seres humanos. Desde
entonces se han publicado varios brotes en el su-
deste de Asia. Una gran cantidad de pacientes
presenta un curso severo que desarrolla neu-
monía y disfunción, que implica al hígado, los
riñones, el cerebro y los pulmones.
Puesto que el virus carece de control regulador
de la división genética, experimenta mutaciones
constantes que conducen a nuevos subtipos y a
nuevas cepas. Los únicos fármacos que han mos-
trado cierta protección son oseltamivir y zanami-
vir. Es crucial desarrollar vacunas eficaces y no
costosas para prevenir la extensión del virus y la
infección, no solamente en seres humanos sino
también en aves.
PALABRAS CLAVE: gripe aviar, fallo respiratorio agudo, vi-
rus H5N1, neuraminidasa, oseltamivir.
BIRD FLU: WHAT THE INTENSIVIST MUST
KNOW
In the last century, humankind has faced 3 ma-
jor pandemics of influenza virus infections. The
first one occurred in 1918 and caused a significant
amount of deaths. It was also capable of crossing
over species barrier and affecting mammals, and
most worrisome, humans. Since then several out-
breaks have been reported in the Southeast of
Asia. Many patients with the flu-like illness have a
severe course and the patient develops pneumo-
nia and in some cases multiorgan failure involving
liver, kidneys, brain and lungs.
Since the virus lacks regulatory control of ge-
netic division it undergoes constant mutations
leading to new subtypes and, sometimes, new
strains. The only drugs that have shown some
protection are oseltamivir and zanamivir. It is cru-
cial to develop effective and non-expensive vac-
cines to prevent the virus spread and infection not
only in humans but in birds too.
KEY WORDS: aviar flu, acute respiratory failure, H5N1 virus,
neuroaminidase, oseltamivir.
INTRODUCCIÓN
Una de las infecciones respiratorias más comunes
es causada por el virus de la gripe1. La gripe ha esta-
do presente durante siglos y la relación cercana con
ella ha dado lugar a epidemias anuales con patrones
estables demográficos y de morbimortalidad2. Cada
20-30 años aparece una nueva pandemia, con eleva-
da mortalidad3,4. Todas las epidemias importantes de
la gripe en seres humanos han sido causadas por los
virus de la gripe de origen aviar3. El brote más im-
portante fue el brote español de la gripe aviar en
19185.
En 1997 se identificaron en Hong-Kong varios ca-
sos de infección del tracto respiratorio superior en se-
Revisión
Gripe aviar: lo que un intensivista debe conocer
S. CASILLASa, S. HERRERO FERNÁNDEZb Y J. VARONc
aUniversidad Autónoma de Baja California. México.
bServicio de Medicina Intensiva y Unidad Coronaria. Fundación Medicina Intensiva-Gijón.
Hospital de Cabueñes. Gijón. Asturias. España.
cThe University of Texas Health Science Center of Houston. St. Luke’s Episcopal Hospital.
The University of Texas Medical Branch at Galveston and Houston. Texas. EE. UU.
Correspondencia: Dr. J. Varon.
2219 Dorrington.
77030 Houston. Texas. EE. UU.
Correo electrónico: joseph.varon@uth.tmc.edu
Manuscrito aceptado el 28-V-2007.
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CASILLAS S ET AL. GRIPE AVIAR: LO QUE UN INTENSIVISTA DEBE CONOCER
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res humanos6. El progreso de la infección fue refrac-
tario a muchas formas de aproximación terapéutica y
usualmente era letal. El agente causal fue un virus,
sorprendentemente un virus de la gripe, y asombrosa-
mente era un novedoso virus de la gripe aviar (gripe
aviar altamente patógena H5N1), el cual desempeña-
ba el papel principal en esta ocasión6. Para controlar
esta infección los criadores rurales sacrificaron más
de 100 millones de pájaros7.
Tras este episodio se han presentado varios brotes
en muchos países de Asia suroriental, tales como
China, Vietnam, Camboya, Tailandia, Laos, Corea
del sur, Japón, Hong-Kong e Indonesia7,8. Con fecha del
29 de noviembre de 2006, se han identificado 258 ca-
sos de la gripe aviar H5N1 en seres humanos y 154
personas han muerto9.
RECONOCIMIENTO HISTÓRICO
DE LA GRIPE Y DE LA GRIPE AVIAR 
Los virus de la gripe son propensos a variaciones
genéticas continuas o rápidas10. El reservorio princi-
pal de los virus de la gripe son las especies de pájaros
acuáticos, tales como patos o gansos. La asociación
virus-pájaros es antigua y de ahí que el pájaro esté
perfectamente adaptado a la presencia parásita del vi-
rus. Tras introducirse en un nuevo huésped, el virus,
especialmente los subtipos H5 y H7, experimenta un
inicio rápido de cambios y se desarrolla en nuevas
isoformas o virus nuevos que sean más patógenos7,11.
La gripe fue inicialmente identificada en Italia en
187812. En 1918 Europa fue el escenario principal pa-
ra una de las pandemias más terribles conocida por
los hombres, la gripe española, también conocida co-
mo «la madre de las pandemias»5. La voracidad de-
vastadora de este virus afectó a casi un tercio de la po-
blación humana, es decir, a 500 millones de personas,
matando alrededor de 100 millones de personas5,13.
Esta pandemia provocó más muertes que la Primera y
la Segunda Guerra Mundial juntas14 y fue causada por
el subtipo H1N1 del virus de la gripe A.
Este virus continúa siendo mortal a pesar de los
muchos esfuerzos que se han llevado a cabo para or-
denar el genoma viral aislado en 199515. Un hecho in-
teresante es que afectó a seres humanos y a cerdos si-
multáneamente16,17, lo que condujo a pensar que el
cerdo es un portador intermedio de ambas gripes de
los tipos aviar y humana. Mató al 50% de los adultos
de 15 a 34 años que lo contrajeron. La tasa de morta-
lidad fue del 2,5% en Estados Unidos18.
Los estudios virológicos actuales han probado que
este virus era enteramente nuevo para los seres hu-
manos y se ha sugerido que su origen pudo haber si-
do aviar19. Las epidemias de 1957, 1968 y 1977 esta-
ban todas relacionadas directamente con esa primera
epidemia y consistían en los virus que experimenta-
ron la deriva genética/antigénica: H1N1, H2N2 o el
reajuste H3N2, y todos ellos se han encontrado desde
entonces en pájaros en Asia20.
Los primeros casos de la infección aviar altamen-
te patógena de la gripe H5N1 en seres humanos fue-
ron documentados por primera vez en Hong-Kong,
cuando apareció un brote de 18 casos6. El inicio de la
enfermedad era rápido y el curso clínico era severo:
alcanzaba altas cotas de mortalidad (el 33%) y desa-
rrolló neumonía en casi todos estos pacientes y en al-
gunos casos disfunción múltiple de órganos6.
EPIDEMIOLOGÍA
Un 20% de los niños y un 5% de los adultos tienen
infección sintomática de la gripe humana cada año21.
En una estación media en los Estados Unidos, la gri-
pe causa más de 30.000 muertes y más de 100.000
hospitalizaciones22,23.
El primer brote de virus aviar de la gripe H5N1 en
seres humanos se desarrolló en Hong-Kong6. Se aso-
ció con la enfermedad humana la exposición a las
aves de corral vivas una semana antes del inicio de la
enfermedad24,25. La vigilancia serológica demostró la
evidencia de infecciones asintomáticas después del
contacto en casos humanos26.
Desde 2003 un virus aviar altamente patógeno
(gripe A H5N1) ha explotado entre las aves de corral,
distribuyéndose por lo menos por 9 países de Asia
(Camboya, China, Indonesia, Japón, Laos, Malasia,
Corea del Sur, Tailandia y Vietnam)8.
Antes de 2004 en Asia suroriental se documenta-
ron muchos informes de la gripe aviar (H5N1), prin-
cipalmente en Vietnam, Tailandia e Indonesia. Por
enero de 2004, el virus aviar altamente patógeno de la
gripe (HPAI) del subtipo H5N1 fue primero confir-
mado en aves de corral y en seres humanos en
Tailandia27. Los estudios a principios de 2004 demos-
traron que los patos fueron losprincipales portadores
silenciosos del virus de HPAI28,29. En 2003 en
Tailandia se detectaron los primeros casos en huma-
nos del virus H5N130.
Desde 2004 se han documentado 254 casos de in-
fección humana por el virus aviar de la gripe H5N1
en Asia y han muerto 150 pacientes, conduciendo a
un índice de mortalidad de casi el 60%. La mayoría
de los casos humanos ocurrieron en Vietnam e
Indonesia9. Aunque la transmisión directa del virus
de pollos a los seres humanos es preocupante, aún es
mayor que la transmisión entre humanos pueda co-
menzar a ocurrir. La epidemia todavía está en curso.
La transmisión de humano a humano de la gripe A
(H5N1) se ha sugerido en varios grupos y en un caso
de transmisión evidente de niño a madre31. Aunque el
virus H5N1 está apuntando a la población humana, la
infección entre humanos no ha sido demostrada con-
sistentemente y hay muchos informes probados de
que esta infección no se ve transmitida entre huma-
nos32,33. La controversia viene con algunos otros estu-
dios que sugieren que el contacto cercano entre per-
sonas pueda conducir a la infección aviar de la
gripe31,34.
Más de 258 casos de infección aviar de la gripe
H5N1 en seres humanos por todo el mundo han sido
documentados por la Organización Mundial de la
Salud a partir de 2003 hasta el 29 de noviembre de
20069 (tabla 1 y fig. 1).
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VIROLOGÍA
Los virus A, B y C de la gripe son los tres géneros
principales de la familia Orthomyxoviridae10,35. Estos
tres tipos se clasifican en función de las proteínas de
su núcleo (NP y M)34. La gripe A infecta mamíferos y
pájaros mientras que la B y la C se restringen a los se-
res humanos36,37.
La gripe A tiene dos tipos de glucoproteínas de la
superficie de su membrana que determinan el subti-
po: hemaglutinina y neuraminidasa. Hay 16 tipos de
hemaglutininas y 9 tipos de neuraminidasas38. La he-
maglutinina es el blanco viral principal de la inmuni-
dad humoral protectora, ya que neutraliza los anti-
cuerpos; y está también a cargo de la conexión viral a
la membrana de la célula y ayuda a su entrada en las
células huésped, vinculando a los receptores del áci-
do siálico en la superficie39. La glucocoproteína he-
maglutinina es producida por un precursor, el HA0, el
cual requiere división post traductora (posttranslatio-
nal cleavage) de las proteasas del huésped principal40.
La división del precursor HA0 en virus de HPAI es
catalizada solamente por la tripsina y proteasas simi-
lares a la tripsina (trypsin-like) del huésped principal,
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País/año 2003 2004 2005 2006 2007 Total casos Total muertes
Indonesia 0 0 19 56 6 81 63
Tailandia 0 17 5 3 25 17
China 1 0 8 13 22 14
Egipto 0 0 0 18 2 20 12
Camboya 0 0 4 2 6 6
Acerbayán 0 0 0 8 8 5
Turquía 0 0 0 12 12 4
Iraq 0 0 0 3 3 2
Yibuti 0 0 0 1 1 0
Vietnam 3 29 61 0 93 42
Nigeria 0 0 0 0 1 1 1
Total 4 46 97 116 272 166
TABLA 1. Número total de casos incluyendo el número de muertes a 6 de febrero de 2007
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Figura 1. Países afectados por el virus de la gripe aviar H5N1. Infección en pájaros salvajes, aves de corral y humanos hasta febrero de 2007.
Fuente: www.pandemicflu.com
La Organización Mundial de la Salud sólo publica los casos confirmados por laboratorio. Número acumulativo de casos humanos confirmados de gripe aviar A/(H5N1). Reported to
World Health Organization.
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tales como la ubicua furina y la proteasa relacionada
clara-cell, limitando al virus a las localizaciones don-
de se encuentran estas proteasas, a saber, a las zonas
respiratorias e intestinales41.
Los virus humanos atan preferencialmente al áci-
do siálico unidos a galactosa por acoplamientos «alfa
2-6», que son el tipo principal encontrado en las cé-
lulas epiteliales de la zona respiratoria humana39. Los
virus aviares tienen acoplamientos «alfa 2-3», princi-
palmente en el intestino, por lo tanto la transmisión
horizontal entre pájaros se hace por materia fecal,
mientras que la transmisión horizontal en seres hu-
manos es proporcionada por la exposición de la zona
respiratoria y de la mucosa asociada, tal como la oral,
nasal y conjuntival a las partículas virales42.
La neuraminidasa, por otra parte, es una proteína
tetramérica que facilita la extensión de viriones en el
huésped principal, cortando los residuos del ácido
siálico que están presentes en los mucopolisacáridos
de la superficie celular y facilitando la conexión de la
hemaglutinina a los receptores celulares43.
El genoma de la gripe A consiste de 8 únicos seg-
mentos inmóviles de ARN trenzado apilados en el lí-
pido que envuelve a los viriones10. Los 8 segmentos
del ARN del genoma del virus de la gripe A codifican
11 proteínas, que son: cuatro proteínas polimerasas
(PB1, PB2, PA, PB1-F2), una proteína de la nucle-
ocápside, una hemaglutinina, una neuraminidasa, dos
proteínas de la matriz (M1, M2) y dos proteínas no
estructurales (NS1, NS2)42. Un solo segmento del
ARN codifica dos proteínas de la matriz: M1 y M2.
La M1 está situada debajo de la doble capa del lípido
del virus y es interna. La M2 funciona como un canal
iónico que domina una pequeña superficie extracelu-
lar y es el objetivo de los fármacos antivíricos aman-
tidina y rimantidina10,44. Otro segmento del ARN con-
siste en el gen no estructural (NS), que codifica NS-1
y la proteína nuclear exportadora (NEP). La NS-1
ayuda a las partículas virales neutralizando interfero-
nes (IFN). La NEP está implicada en la exportación
nuclear del ARN y del ensamblaje viral. Los cuatro
segmentos restantes del ARN codifican simples pro-
teínas internas, a saber la PB1, la PB2, la polimerasa
PA implicada en la transcripción gen viral y la nucle-
oproteína (NP) que encapsida los segmentos genómi-
cos ARN. La PBF2 conduce a la apoptosis de la cé-
lula y afecta principalmente a las mitocondrias45.
¿ENMASCARADO O CAMBIANDO
LAS CARAS?
Es curioso que un defecto evolutivo en la réplica
genómica del control de calidad de los virus por el
complejo ARN-dependiente «virus-codificado» de la
polimerasa del ARN sea relativamente propenso a
errores y a estas mutaciones en el genoma ARN, que
son la mayor fuente de variaciones genéticas por la
deriva antigénica46. Cuando existe cierta cantidad
acumulada de mutaciones genéticas de menor impor-
tancia y el virus adquiere nuevas características su-
perficiales, tales como una alteración en la estructura
de la hemaglutinina, decimos que el virus está «de-
senfundando una máscara», puesto que el cambio
principal estaba simplemente en la superficie; llama-
mos a ese proceso de deriva antigénica. Este meca-
nismo permite a los virus reinfectar previamente a
huéspedes expuestos y evadir un «sistema inmune in-
genuo» que lo reconoció previamente. Este fenóme-
no se proyecta como epidemias anuales, puesto que el
virus usa una «nueva máscara» cada año5,12.
MECANISMO DE EXTENSIÓN
Las rutas principales de transmisión de la gripe hu-
mana son la inhalación de gotitas y de núcleos infec-
ciosos de la gotita, el contacto directo y, quizás, el
contacto indirecto (vómito), con auto-inoculación so-
bre la zona respiratoria superior o la mucosa conjun-
tival47,48.
Los virus de la gripe han encontrado su principal
reservorio en las aves acuáticas salvajes (por ejem-
plo, patos y gansos)14,49. Parece que los pájaros están
muy bien adaptados a la presencia permanente del vi-
rus debido al hecho de que la coexistencia no es pa-
tológica en la mayoría de los casos y no conduce a
ninguna manifestación de la enfermedad o da mues-
tras de infección49,50. El intestino aviar es el órgano
que tienen la mayoría de los receptores específicos
para las partículas del virus aviar (ácido siálico-alfa
2-3)42. Estos receptores en el intestino permiten una
réplica viral continua y separarse junto con la materia
fecal producida. Por lo tanto,el ambiente, principal-
mente los humedales, lagos y ríos, donde es predomi-
nante la presencia de patos, gansos y otras aves acuá-
ticas, facilita la exposición a las partículas virales36.
La migración de pájaros salvajes propaga la infección
entre las especies de pájaros y la extensión de nuevos
tipos de virus a los terrenos de la ingenuidad inmu-
nológica, en donde se produce la infección rápida de
pájaros y la manifestación de la enfermedad51-53. La
migración ha diseminado la infección H5N1 entre
Asia, Europa y África (figs. 1 y 2). Los criadores ru-
rales, y el personal que trabaja con las aves de corral
y sus desechos, son las poblaciones humanas princi-
palmente expuestas54.
Otra característica especial en la gripe aviar es que
tiene receptores en otras especies mamíferas, como
en los cerdos16,17,42. Esto es muy preocupante, ya que el
cerdo es muy común en la dieta humana y se encuen-
tra habitualmente en contacto cercano a las poblacio-
nes humanas55.
La transmisión entre humanos de la gripe aviar al-
tamente patógena es la preocupación principal.
Aunque existen varios estudios entre trabajadores sa-
nitarios expuestos a pacientes infectados26,33,34,56,57, la
mayoría de los casos humanos señalados se correla-
cionan directamente con el contacto cercano a las
aves de corral enfermas o que mueren25.
PATOGÉNESIS
El tropismo tisular y la respuesta inmunológica
exagerada al virus desempeñan los dos papeles prin-
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cipales en la configuración de la enfermedad58. Los
virus altamente patógenos de la gripe, tales como el
H5N1, tienen capacidad de replicarse pobremente en
tejidos enriquecidos con proteasas en el organismo59.
Esto permite que el virus produzca copias de sí mis-
mo extensamente en diferentes partes del cuerpo,
propiciando una reacción generalizada.
Tras la entrada del virus de la gripe aviar H5N1, a
través de la vía respiratoria superior, se acciona la in-
munorrespuesta (no específica) natural y la detección
inmediata del virus se hace a través de los receptores
tipo toll-like que se encuentran en los neutrófilos y
los macrófagos residentes en el epitelio del pulmón y
de la zona respiratoria60,61.
De forma temprana, durante el primer contacto con
el virus se libera una gran cantidad de citoquinas proin-
flamatorias para luchar contra el agresor (figs. 3 y 4).
Entre éstas, el IFN tipo I, el factor de necrosis tu-
moral alfa y la interleuquina 12 son las sustancias
más importantes implicadas en la activación aguda de
la inmunorrespuesta natural62,63. Esta fase es constan-
te con el cuadro de inicio agudo de la enfermedad res-
piratoria, por ejemplo, neumonía severa seguida por
fallo multiorgánico en algunos pacientes infectados
con gripe aviar HPAI H5N1 que comienzan previa-
mente con enfermedad gripal31,64. Tras esta cascada de
acontecimientos, los fagocitos engullen las partículas
virales y actúan como presentadores del antígeno a
las células-B situadas principalmente en el bazo, los
nódulos linfáticos y el hígado, y éstas, alternadamen-
te, son activadas para producir el IFN tipo I que me-
dia la inmunidad antiviral65.
Durante el brote de HPAI H5N1 en Hong-Kong en
19976, las manifestaciones clínicas eran de inicio rá-
pido de estado gripal que conducía a la enfermedad
respiratoria severa y finalmente a la disfunción mul-
tiorgánica, revelando el hecho de que este virus tiene
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Figura 2. Presencia de la gripe aviar altamente patógena H5N1 en
países europeos desde el 1 de julio de 2005 hasta el 6 de octubre de
2006. Fuente: www.euro.who.int/document/INF/Map_EURO_
SubNat_H5N1inAnimal ConfirmedCUMULATIVE_20061006.pdf
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Figura 3. Acontecimientos patógenos durante la infección aviar de la gripe H5N1. Después de ser introducido en el epitelio respiratorio, el vi-
rus repliega y lisa la célula huésped. Ésta, alternamente, atraerá la respuesta inflamatoria. Los macrófagos, así como los neutrófilos, liberan
inmediatamente citoquinas antivirales y promueven más adelante la quimiotaxis del linfocito. IFN: interferón; IL: interleucina; TNF: factor de
necrosis tumoral.
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no solamente la capacidad de infectar el pulmón o el
tejido intestinal, sino que puede provocar una infec-
ción diseminada a cambio (por ejemplo, tejido linfoi-
de, hígado y bazo)64,66.
La inmunorrespuesta secundaria es una respuesta
específica dirigida contra las proteínas virales de la
capa y las proteínas internas67. Está dirigida princi-
palmente por la producción de células B de anticuer-
pos específicos y por efectos citotóxicos de los linfo-
citos CD-8 con regulación adicional desde los
linfocitos CD-4 helper68,69.
La reinfección viral provocada por el contacto con
el virus vía mucosa nasal dará lugar inmediatamente
a la réplica viral y a la lisis del epitelio de la vía aé-
rea, de forma que más partículas virales estarán dis-
ponibles para el reconocimiento por linfocitos CD-8
citotóxicos, los cuales proliferarán y emigrarán al
epitelio infectado y a los linfáticos de la zona respira-
toria, generalmente una semana después de que se ha-
ya hecho el contacto70-73. Esto, alternamente, permite
que los linfocitos CD-8 liberen citoquinas antivirales
en los lugares infectados. Dos mediadores especiales en
la lisis de células infectadas son liberados por los lin-
focitos CD-8, cuyos gránulos contienen perforinas y
granzimas67,74.
Los epítopes (partes de una molécula que son re-
conocidas por el sistema inmune) virales múltiples y
el antígeno que presentan las células en los sitios in-
fectados son los que están a cargo de dar la orden de
ataque para desbloquear los gránulos de los linfocitos
CD-8, permitiendo a las células T citotóxicas actuar
en lugares específicos, entre ellos el tracto respirato-
rio superior y el tejido pulmonar, conduciendo a una
reacción localizada75,76.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El curso clínico de la gripe fue documentado por
primera vez en un niño que murió tras sufrir el sín-
drome de Reye en Hong-Kong en 199777. La gripe co-
mo enfermedad requiere de fiebre aguda (temperatu-
ra > 38,0° C), así como tos o garganta dolorida en
ausencia de otro diagnóstico28. El dolor de cabeza, las
mialgias, el malestar general y la rinitis también sue-
len estar presentes64. Los pacientes que sufren la gri-
pe humana generalmente manifiestan conjuntivitis e
infección superior de la zona respiratoria, pero a di-
ferencia de ella, la gripe aviar no presenta general-
mente la afectación conjuntival78.
La mayoría de los casos humanos reportados
habían evidenciado la exposición a la especie aviar
que manifestaba la enfermedad, por ejemplo aves de
corral enfermas79. La fiebre apareció en casi todos los
pacientes así como la sintomatología respiratoria ba-
ja, consistente principalmente en tos y disnea que
progresaron seguidamente a un franco distrés respira-
torio80,81.
La gripe como enfermedad puede ser indistingui-
ble de otras enfermedades respiratorias y febriles82.
En 1997, en Hong-Kong, hasta el 61% desarrolló
neumonía83, pero también se han descrito diarreas,
vómitos y dolor abdominal, así como dolor pleurítico
y epistaxis84. En 1997 la infección afectó a la mayoría
de las personas entre 9,5 y 22 años25 (tabla 2).
En algunas series publicadas, el fallo respiratorio y
el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es-
taba presente en más del 75% de los pacientes30.
También se han descrito casos atípicos: en Tailan-
dia una mujer de 39 años de edad presentó durante
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Figura 4. Después del inicio agudo de la infección. Los macrófagos y los neutrófilos están presentes desde muy pronto en el proceso de la in-
flamación. Algunos días después del daño inicial los macrófagos presentan los antígenos al linfocito T ingenuamente. La activación entonces
desarrolla una respuesta exagerada que afecta al hígado, los riñones, el pulmón y, en algunos casos, causa encefalitis. IL-12: interleucina 12;
SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo.
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una semana síntomas gastrointestinales tales como
náuseas, vómitos y diarrea con una carencia comple-
ta de manifestaciones respiratorias85. 
También se han descrito la disfunción neurológica
y casos de encefalitis; en Vietnam, en 2004, una niña
de 9 años se presentó en el hospital con fiebre, diarrea
y somnolencia. No se señaló ningún síntoma respira-
torio en el hospital. Al principio se pensó que la pa-
ciente tenía una sepsis gastrointestinal o una encefali-
tis aguda, pero posteriormente murió de encefalitis86.
Dos semanas más tarde su hermano de 4 años desa-
rrolló fiebre, cefalea, vómitos y diarrea. Cinco días
después falleció de encefalitis. Durante su estancia en
el hospital el H5N1 fue aislado en las heces, gargan-
ta, suero y líquido cerebroespinal86.
En 2004, en Tailandia, Chotpitayasunondh et al
realizaron un estudio clínico que incluyó a 12 pacien-
tes. El estudio reveló que la población más afectada
era la que tenía una edad por debajo de los 14 años y
que el 100% de ellos presentaba fiebre, tos y disnea;
el 75% tenía dolor de garganta y un 42% presentaba
diarrea30.
El desarrollo de múltiples complicaciones se rela-
cionó con la respuesta inflamatoria, que era común en
diversas series. La complicación respiratoria más ha-
bitual considerada en estos pacientes es el inicio rápi-
do de neumonía, el SDRA y el derrame pleural. El fa-
llo renal fue otro de los encuentros patológicos con
elevación de la creatinina y el nitrógeno ureico en san-
gre. Las aminotransferasas están incrementadas con
función anormal de las pruebas hepáticas que estaban
presentes en el 52% de los pacientes25,30,64 (tabla 3).
RESULTADOS HISTOLÓGICOS
Y DE IMAGEN
Los principales resultados patológicos en las
muestras de tejido tomadas de los pacientes que mu-
rieron por gripe aviar H5N1 fueron publicados por
Chotpitayasunondh et al30. Estos resultados eran
constantes y destacaban la presencia de daño alveolar
difuso, formación de membranas hialinas y áreas he-
morrágicas. No se observaron cuerpos virales de in-
clusión30.
Uiprasertkul et al87 encontraron en una autopsia
que el pulmón mostró proliferación y daño alveolar,
neumonía intersticial y bronquiolitis. Los neumocitos
indicaron hiperplasia marcada. También se encontró
que el paciente tenía infección concomitante por hon-
gos, específicamente aspergillosis. Los órganos lin-
foides, como los nódulos linfáticos, el bazo y la mé-
dula, mostraron hiperplasia histiocítica leve87.
Experimentos realizados en gatos por Kuiken et al
mostraban que el pulmón de un cat fed, infectado por
un polluelo inoculado con el virus H5N1, tenía focos
múltiples de consolidación, que consistían histológi-
camente en daño alveolar difuso, con la expresión de
gripe en tejidos inflamados y demostrados por inmu-
nohistoquímica88. Ungchusak et al publican un caso
en el que se sugiere la transmisión entre seres huma-
nos. En ese estudio la madre de un paciente con gripe
aviar confirmada (H5N1) permaneció en su cabecera
durante varios días y tras ello desarrolló fiebre y ce-
faleas; fue ingresada en el hospital con disnea severa
y leucopenia y falleció tres días más tarde. En la au-
topsia, el análisis immunohistoquímico de la pieza re-
veló neumonitis intersticial y sólo una célula epitelial
contenía cuerpos intranucleares de la gripe aviar
H5N134. 
Alrededor del 70% de los pacientes infectados desa-
rrollará manifestaciones respiratorias y la mayoría de
ellos tendría una imagen representativa de la enferme-
dad si se le realizase una simple radiografía de tórax25.
Casi todos los pacientes tienen cambios radiográficos
que incluyen infiltrados difusos, multifocales o parchea-
dos, infiltrados intersticiales y segmentos de consolidación
lobular con broncograma aéreo64. En un estudio, las anor-
malidades radiográficas estaban presentes una media de
7 días después del inicio de la fiebre (rango: 3-17)25.
DETECCIÓN
Según las recomendaciones de la Organización
Mundial de la Salud, la muestra óptima para la detec-
CASILLAS S ET AL. GRIPE AVIAR: LO QUE UN INTENSIVISTA DEBE CONOCER
Med Intensiva. 2008;32(4):183-93 189
Sudeste de Asia (HK, T, V, HCMC, C)
Población 59
Fiebre 98%
Tos 88%
Disnea 57%
Esputo 35%
Diarrea 32%
Dolor de garganta 28%
Rinorrea 27%
Mialgias 22%
Vómitos 18%
Dolor abdominal 15%
Cefaleas 15%
TABLA 2. Síntomas principales de presentación
en el sudeste de Asia
C: Camboya; HCMC: ciudad Ho Chi Minh; HK: Hong Kong; T: Tailandia; V: Vietnam.
Fuente: The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation
on Human Influenza A/H5.
(HK, T, V, HCMC, C)
Población 59
SDRA 69%
Elevación de enzimas hepáticas 52%
Leucopenia 45%
Trombocitopenia 27%
Disfunción renal 20%
Insuficiencia cardiaca 11%
Derrame pleural 5%
Síndrome de Reye 1%
Hemorragia gastrointestinal 1%
TABLA 3. Síntomas principales de presentación
en el sudeste de Asia. Complicaciones
principales durante la hospitalización
C: Camboya; HCMC: ciudad Ho Chi Minh; HK: Hong Kong; SDRA: síndrome de dis-
tress respiratorio agudo; T: Tailandia; V: Vietnam.
Fuente: The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation
on Human Influenza A/H5.
(183-193) Gripe aviar....qxp 01/04/2008 16:27 Página 189
ción del virus de la gripe A es un aspirado nasofarín-
geo obtenido en el plazo de tres días desde el inicio de
los síntomas. Hay tres métodos principales para de-
tectar partículas o la infección viral en un individuo
determinado89: la detección del antígeno, el cultivo del
virus y el análisis de la reacción en cadena de la poli-
merasa (en tiempo real)89 (tablas 4, 5 y 6).
Woo et al encontraron en 1997 que el diagnóstico
rápido de infecciones respiratorias virales es rentable
y reduce el tiempo de hospitalización90. El diagnósti-
co rápido es de confianza y útil en el seguimiento mé-
dico de pacientes afectados por la gripe aviar H5N1.
TRATAMIENTO. EXPERIENCIAS
ACTUALES CON ANTIVIRALES
Los antivirales más potentes y eficaces son el za-
namivir y el oseltamivir. Estos fármacos son eficaces
frente al amplio espectro de la gripe A y de los virus
B, e incluyen los 9 subtipos de la neuraminidasa en la
especie aviar91.
Según lo publicado por Nicholson, los amantada-
nes (como amantadine y rimantadine) son eficaces
para el tratamiento de la infección aguda de la gripe
A si la terapia antivírica se comienza en el plazo de
las primeras 24 horas tras el inicio de la enfermedad,
reduciendo la fiebre y los síntomas92.
Los inhibidores de la neuraminidasa son útiles en
el tratamiento y la quimioprofilaxis en la gripe aviar
y su eficacia está probada con la reducción de sínto-
mas y complicaciones, aunque es menos potencial
frente a cepas resistentes emergentes y para combatir
la gripe que emerge por cepas aviares, por ejemplo la
H5 y la H9, para las cuales la vacunación es inase-
quible93.
Desafortunadamente, según lo recomendado por
Balicer et al, la cantidad de medicación eficaz para
una pandemia es muy pequeña y se recomienda co-
menzar un almacenaje de oseltamivir para contraata-
car un brote pandémico posible e inminente de la gri-
pe aviar altamente patógena H5N194. Ejemplos de
países que están almacenando ya oseltamivir son
Finlandia95 e Inglaterra96.
PREVENCIÓN Y VACUNAS
Las vacunas existentes corresponden a tres grupos
principales: virus entero, productos divididos y antí-
genos de superficie36. Se obtiene una eficacia protec-tora del 70-95% en adultos jóvenes sanos cuando hay
un buen encuentro antigénico entre la vacuna y las
cepas que circulan97, una reducción del 19-63% en la
hospitalización para la neumonía y la gripe, del 17-
39% en todas las condiciones respiratorias y del 27-
75% en todas las causas de mortalidad36.
El hecho de que los virus de la gripe tengan la ca-
pacidad de infectar los huevos de gallinas es utiliza-
do ventajosamente para la producción de partículas
virales en un ambiente controlado. Desafortunada-
mente, tanto los subtipos H5 como H7 son letales pa-
ra alguna especie aviar; de hecho, el cultivo viral de
H5 y H7 en embriones del pollo es casi imposible de-
bido a la letalidad en éstos98.
Después del brote de 1997 de la gripe aviar H5N1
en Hong-Kong, Reino Unido y Holanda prepararon
vacunas99. Ambos atenuados, H5N1 y H9N2, son vi-
rus recombinantes adaptados al frío que han sido ge-
nerados para no ser patógenos en modelos de mamí-
feros y de pollos100.
La vacuna adaptada al frío, consistente en virus re-
combinantes, se entrega con una dosis más grande de
partículas virales al tejido linfoide bronquial que la
vacuna inactivada, dando por resultado una respuesta
inmunológica más compleja y expandida91. Esto in-
cluye anticuerpo sérico (inmunoglobulina [Ig] G, IgA,
IgM) elevado o similar tanto a la hemaglutinina y la
CASILLAS S ET AL. GRIPE AVIAR: LO QUE UN INTENSIVISTA DEBE CONOCER
190 Med Intensiva. 2008;32(4):183-93
Cultivo viral
Técnica sensible
Disponibilidad del virus para la identificación y su caracterización
Resultados en 2-10 días
La identificación por la inmunofluorescencia de los cultivos de célula o el análisis de la hemaglutinación-inhibición del cultivo de célula 
es requerido
Prueba de la susceptibilidad del fármaco
Puede ser utilizado para la producción y las pruebas de vacunas
TABLA 5. Características principales de la prueba del cultivo del virus
Detección rápida del antígeno
Prueba Característica principal
Prueba para la gripe cercana al paciente Comercialmente disponible
Análisis inmunofluorescente Identifica la gripe A y partículas virales de B
Inmunoanálisis enzimático Para la nucleoproteína de la gripe A NP
Detección del virus en muestras clínicas o cultivos de célula
Las muestras clínicas se deben recoger cuanto antes después del inicio de los síntomas
Resultados obtenidos en 15-30 minutos
TABLA 4. Características principales de la prueba rápida de la detección del antígeno
(183-193) Gripe aviar....qxp 01/04/2008 16:27 Página 190
neuraminidasa, más los anticuerpos neutralizados y la
respuesta secretora mucosa local de IgA mayor que la
vacuna parenteral91,101, y una reducción de la cantidad
y de la frecuencia del vertido viral en comparación
con la vacuna inactivada tras la infección34.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores no divulgan ningún conflicto de interés en la
preparación de este manuscrito.
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Reacción en cadena de la polimerasa
Técnica de gran alcance para la identificación de los genomas del virus de la gripe
Detección de hemaglutinina y de nucleoproteína 1
Los resultados están disponibles pasadas algunas horas de cualquier muestra como una torunda o de cultivos de células infectadas
TABLA 6. Características principales de la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa
(183-193) Gripe aviar....qxp 01/04/2008 16:27 Página 191
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