Ortomixovirus

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57Ortomixovirus
El 15 de abril de 2009 una mujer de 33 años embarazada de 35 semanas refiere a su ginecólogo 
que desde hace 1 día presenta mialgias, tos seca y febrícula. La paciente no había viajado 
recientemente a México. Las pruebas diagnósticas rápidas para la gripe realizadas en la consulta 
del médico fueron positivas. El 19 de abril acudió a un servicio de urgencias local por 
empeoramiento de la dificultad respiratoria, fiebre y tos productiva. Sufrió un cuadro de dificultad 
respiratoria grave por lo que fue intubada y conectada a un sistema de ventilación mecánica. Se 
realizó una cesárea urgente y el resultado fue un bebé sano de sexo femenino. El 21 de abril la 
paciente sufrió un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La paciente inició tratamiento 
con oseltamivir el 28 de abril junto con antibióticos de amplio espectro, pero falleció el 4 de mayo*.
1. ¿Cómo adquirió la paciente la infección?
2. ¿Cuál es la presentación normal de la gripe? ¿Qué es anormal en la presentación de este caso?
3. ¿Qué aumentó el riesgo de la paciente? ¿Por qué?
4. ¿Cómo evolucionó esta cepa del virus de la gripe?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en www.StudentConsult.es
Los virus de la gripe A, B y C son los únicos miembros dela familia de los Ortomixoviridae, y solamente los virus 
de la gripe A y B provocan una enfermedad significativa 
en el ser humano. Los ortomixovirus tienen envoltura y 
un genoma de ácido ribonucleico (ARN) segmentado de 
sentido negativo. El genoma segmentado de estos virus 
facilita el desarrollo de nuevas cepas por mutación y reor-
ganización de los segmentos genéticos entre las distintas 
cepas humanas y animales (gripe A) del virus. Esta ines-
tabilidad genética es la responsable de las epidemias anuales 
(mutación: shift o deriva antigénica) y en el caso de la 
gripe A, las pandemias periódicas (reorganización: drift o 
salto antigénico) de la infección de la gripe a nivel mundial.
La gripe es una de las infecciones víricas más prevalentes 
y significativas. Probablemente la pandemia (a nivel mun-
dial) de gripe más famosa es la gripe española, la cual asoló 
a la población mundial entre 1918 y 1919, y ocasionó el fa-
llecimiento de entre 20 y 40 millones de personas. De he-
cho, murieron más personas debido a la gripe durante este 
período que en la Primera Guerra Mundial. En los años 1918, 
1947, 1957, 1968, 1977 y 2009 se produjeron pandemias 
debidas a nuevos virus de la gripe. El brote de gripe aviar 
observado por primera vez en Hong Kong en 1997, así como 
la pandemia de 2009 causaron cuadros de enfermedad en 
el ser humano y casos mortales. Afortunadamente, hoy 
en día la población en riesgo de padecer cuadros graves dispone 
de una profilaxis en forma de vacunas y fármacos antivirales.
Los virus de la gripe son virus respiratorios que provocan 
sintomatología respiratoria y los clásicos síntomas gripales de 
fiebre, malestar, cefalea y mialgias (dolor por todo el cuerpo). 
Sin embargo, el término «gripe» se ha aplicado erróneamente 
a muchas otras infecciones respiratorias y víricas (p. ej., «gripe 
intestinal»).
estructurA y rePlicAción
Los viriones de la gripe son pleomorfos, esféricos o tubulares 
(cuadro 57-1 y fig. 57-1), con un diámetro variable de 80 a 
120 nm. La envoltura contiene dos glucoproteínas, hema-
glutinina (HA) y neuraminidasa (NA), la proteína de mem-
brana (M2) y su cara interna se reviste de la proteína de la 
matriz (M1). El genoma de los virus de la gripe A y B está 
formado por ocho segmentos de nucleocápside helicoidal 
diferentes, en cada uno de los cuales hay un ARN de sentido 
negativo unido a la nucleoproteína (NP) y la transcripta-
sa (componentes de la ARN polimerasa: PB1, PB2, PA) 
(tabla 57-1). El virus de la gripe C solamente posee siete 
segmentos genómicos.
Los segmentos genómicos del virus de la gripe A contienen 
entre 890 y 2.340 bases. Todas las proteínas están codificadas 
en segmentos distintos, con excepción de las proteínas no 
estructurales (NS1 y NS2) y las proteínas M1 y M2, cada una 
de las cuales se transcribe a partir de un segmento.
La HA forma un trímero en forma de punta; cada unidad 
es activada por una proteasa y se divide en dos subuni-
dades que se mantienen unidas por un puente disulfuro 
(v. cap. 44, fig. 44-8). La HA tiene diversas funciones: es la 
proteína de unión vírica que se une al ácido siálico de los 
receptores de la superficie celular epitelial; estimula la 
fusión de la envoltura a la membrana celular a pH ácido; 
hemaglutina (une y agrega) eritrocitos humanos, de pollo y 
de cobaya, y desencadena la respuesta protectora de anti-
cuerpos neutralizantes. Los cambios que sufre la estructura 
de la HA como consecuencia de procesos de mutación 
son los responsables de los cambios menores («deriva») 
y mayores («salto») de la antigenicidad. Las variaciones 
se restringen al virus de la gripe A, y las distintas HA se 
denominan H1, H2...H16.
*Adaptado de los Centros para el Control y la Prevención de Enfer-
medades (CDC): Novel influenza A (H1N1) virus infections in three
pregnant women—United States, April–May 2009, MMWR Morb Mor­
tal Wkly Rep 58:497–500. www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/
mm58d0512a1.htm.
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La glucoproteína NA forma un tetrámero y tiene actividad 
enzimática. La NA escinde el ácido siálico de las glucoproteí-
nas, incluido el receptor celular. La escisión del ácido siálico 
de las proteínas del virión impide el agrupamiento y facilita la 
liberación del virus de las células infectadas, hasta tal punto 
que la NA es el objetivo de dos fármacos antivirales, el zana-
mivir y el oseltamivir. La NA del virus de la gripe A también 
experimenta cambios antigénicos, y sus principales variantes 
reciben las denominaciones N1, N2...N9.
Las proteínas M1, M2 y NP son específicas de tipo y, por 
tanto, se utilizan para distinguir los virus de la gripe A, B y C. 
Las proteínas M1 revisten el interior del virión y estimulan su 
ensamblaje. La proteína M2 forma un canal de protones en las 
membranas y estimula la pérdida de la envoltura y la liberación 
del virus. La proteína M2 del virus de la gripe A es un objetivo 
de los fármacos antivirales amantadina y rimantadina.
La replicación vírica empieza con la unión de la HA al ácido 
siálico de las glucoproteínas de la superficie celular (fig. 57-2). 
Las diferentes HA (HA1-16) se unen a diferentes estructuras 
del ácido siálico. A continuación, el virus es internalizado en 
una vesícula recubierta y se transfiere a un endosoma. La 
acidificación del endosoma hace que la HA se pliegue sobre 
sí misma y exponga las zonas hidrófobas de la proteína que 
facilitan la fusión. Como consecuencia de ello, la envoltura 
vírica se fusiona a la membrana endosómica. El canal de pro-
tones creado por la proteína M2 favorece la acidificación del 
contenido de la envoltura e interrumpe la interacción entre 
la proteína M1 y la NP, para permitir la pérdida de envoltura 
y la transmisión de la nucleocápside al citoplasma.
A diferencia de lo que sucede en la mayor parte de los 
virus ARN, la nucleocápside del virus de la gripe viaja hasta 
el núcleo donde se transcribe en ARN mensajero (ARNm). 
La transcriptasa del virus de la gripe (PA, PB1, PB2) utiliza 
moléculas de ARNm de la célula hospedadora como cebador 
para la síntesis de ARNm vírico. Para ello se apropia de la 
región del extremo metilado del ARN, secuencia que necesita 
para una unión eficaz a los ribosomas. Todos los segmentos del 
Figura 57-1 A, Modelo del virus de la gripe A. B y C, Imágenes de mi-
croscopio electrónico del virus de la gripe A. ARN, ácido ribonucleico. 
(A, de Kaplan MM, Webster RG: The epidemiology of influenza, Sci Am 237:88-
106, 1977; B, de Balows A y cols.: Laboratory diagnosis of infectious diseases: 
principles and practice, vol. 2, Nueva York, 1988, Springer-Verlag)CUADRO 57-1
Características propias de los virus 
de la gripe A y B
El virión con envoltura tiene un genoma de ocho segmentos 
únicos de nucleocápside de ARN de sentido negativo.
La glucoproteína hemaglutinina es la proteína de adhesión 
vírica y fusión, y desencadena las respuestas 
de neutralización y de anticuerpos protectores.
Los virus de la gripe transcriben y replican su genoma 
en los núcleos de las células diana, pero se ensamblan 
y salen por generación a través de la membrana 
citoplásmica.
Los fármacos antivirales amantadina y rimantadina 
inhiben el paso de pérdida de la envoltura y se dirigen 
exclusivamente a la proteína M2 (membrana) de los virus 
de la gripe A.
Los fármacos antivirales zanamivir y oseltamivir inhiben 
la proteína neuraminidasa de los virus de la gripe A y B.
El genoma segmentado favorece la diversidad genética 
provocada por la mutación y reorganización de los 
segmentos cuando se produce una infección con dos 
cepas diferentes.
El virus de la gripe A infecta al ser humano, mamíferos 
y aves (zoonosis).
526 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
 genoma se transcriben en ARNm con cabezas en sus extremos 59 
y una cola de poliadenilo (poliA) en el extremo 39 de cada 
una de las proteínas individuales, excepto los segmentos de 
las proteínas M1, M2 y NS1, NS2 que se escinden de distinta 
forma (utilizando enzimas celulares) para producir dos ARNm 
diferentes. Los ARNm se traducen en proteínas en el citoplas-
ma. Las glucoproteínas HA y NA son procesadas por el retículo 
endoplásmico y el aparato de Golgi. La proteína M2 se inserta 
en las membranas celulares. Su canal de protones impide la 
acidificación de Golgi y otras vesículas, evitando así el plegado 
inducido por el ácido y la inactivación de la HA dentro de la 
célula. La HA y la NA se transportan hacia la superficie celular.
Se fabrica un molde de sentido positivo para cada segmento 
de ARN, y el genoma de ARN de sentido negativo se replica en 
el núcleo. Los segmentos del genoma se unen a la polimerasa y 
las proteínas NP para formar nucleocápsides, y la proteína NS2 
facilita el transporte de las ribonucleocápsides al interior del 
citoplasma donde interaccionan con la proteína M1 que reviste 
las secciones de la membrana plasmática que contienen M2, 
HA y NA. El virus abandona la célula por gemación de manera 
selectiva desde la superficie (vía aérea) apical como consecuencia 
de una inserción preferencial de la HA en esta membrana. El 
virus se libera aproximadamente 8 horas después de la infección.
PAtogeniA e inmunidAd
Inicialmente el virus de la gripe establece una infección local de 
las vías respiratorias superiores (cuadro 57-2). Para hacer esto, 
en primer lugar el virus se une y destruye las células secretoras 
de mucosidad, las células ciliadas y otras células epiteliales, 
eliminando de esta manera el principal sistema defensivo. La NA 
facilita el desarrollo de la infección escindiendo residuos de ácido 
siálico (ácido neuramínico) de la mucosidad para poder acceder 
al tejido. La liberación preferente del virus en la superficie apical 
de las células epiteliales y en el pulmón facilita su diseminación 
intercelular y a otros hospedadores. Si el virus se extiende hasta 
las vías respiratorias inferiores, la infección puede provocar una 
descamación grave del epitelio bronquial o alveolar hasta dejar 
una única capa basal de células o alcanzar la membrana basal.
Además de alterar las defensas mucociliares de las vías res-
piratorias, la infección de la gripe facilita la adhesión bacteria-
na a las células epiteliales. Es decir, la neumonía puede ser el 
resultado de la patogenia vírica o de una infección bacteriana 
secundaria. El virus de la gripe también puede provocar una 
CUADRO 57-2
Mecanismos patogénicos de los virus de la gripe A y B
El virus puede provocar una infección de las vías 
respiratorias superiores e inferiores.
Los síntomas sistémicos se deben a la respuesta del interferón 
y de las citocinas al virus. Los síntomas locales se deben 
a los daños causados en las células epiteliales, incluidas 
las células ciliadas y secretoras de mucosidad.
El interferón y las respuestas inmunitarias mediadas 
por células (linfocitos citolíticos naturales y linfocitos T) 
son importantes para la resolución inmunitaria 
y la inmunopatogenia.
Las personas infectadas están predispuestas a una infección 
bacteriana secundaria debido a la pérdida de las barreras 
naturales y a la puesta al descubierto de los puntos 
de unión de las células epiteliales.
Los anticuerpos son importantes para la futura protección 
contra la infección, y son específicos para epítopos 
concretos de las proteínas hemaglutinina (HA) 
y neuraminidasa (NA).
La HA y la NA del virus de la gripe A pueden experimentar 
cambios antigénicos mayores (reorganización: salto 
antigénico) y menores (mutación: deriva antigénica), 
para garantizar la presencia de personas inmunológicamente 
desprotegidas y susceptibles.
El virus de la gripe B solamente experimenta cambios 
antigénicos menores.
Tabla 57-1 Productos de los segmentos genéticos 
del virus de la gripe
Segmento* Proteína Función
1 PB2 Componente de la polimerasa
2 PB1 Componente de la polimerasa
3 PA Componente de la polimerasa
4 HA Hemaglutinina, proteína de adhesión 
vírica, proteína de fusión, objetivo del 
anticuerpo neutralizante
5 NP Nucleocápside
6 NA Neuraminidasa (escinde el ácido siálico y 
facilita la liberación del virus)
7† M1 Proteína de la matriz: proteína estructural 
vírica (interacciona con la nucleocápside 
y la envoltura, estimula el ensamblaje)
M2 Proteína de membrana (forma el canal 
de la membrana, es el objetivo de 
la amantadina, facilita la pérdida de 
envoltura y la producción de HA)
8† NS1 Proteína no estructural (inhibe la traducción 
del ARN mensajero celular)
NS2 Proteína no estructural (promueve la salida 
de la nucleocápside del núcleo)
*Enumerado por orden decreciente de tamaño.
†Codifican dos ARN mensajeros.
Figura 57-2 Replicación del virus de la gripe A. Después de unirse (1) a 
receptores que contienen ácido siálico, el virus de la gripe es fagocitado 
y se funde (2) con la membrana de la vesícula. A diferencia de la mayoría 
de virus con ácido ribonucleico (ARN), la transcripción (3) y la replicación (5) 
del genoma se producen en el núcleo. Se sintetizan proteínas víricas (4), 
los segmentos de nucleocápsides helicoidales se forman y se unen (6) 
a membranas revestidas de proteínas M1 que contienen M2 y a las gluco-
proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). El virus abandona 
la célula por gemación (7) y termina por destruir la célula. (−), sentido 
negativo; (+), sentido positivo; NP, nucleocápside; NS1, NS2, proteínas es-
tructurales 1 y 2; PA, PB1, PB2, polimerasa A, B1 y B2; poliA, poliadenilato; 
RE, retículo endoplásmico.
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viremia transitoria o muy leve, pero rara vez afecta a otros 
tejidos distintos del pulmón.
La infección por virus de la gripe provoca una respuesta 
inflamatoria en las células de las membranas mucosas en la que 
participan principalmente monocitos, linfocitos y un reducido 
número de neutrófilos. Hay edema submucoso. El tejido pul-
monar puede presentar una afección de las membranas hialinas, 
enfisema alveolar y necrosis de los tabiques alveolares (fig. 57-3).
Las respuestas de interferón y citocinas, que alcanzan su 
máxima intensidad casi al mismo tiempo que la infección en 
las secreciones nasales, pueden ser suficientes para controlar 
la infección y son responsables de los síntomas «seudogripa-
les» sistémicos. Las respuestas mediadas por los linfocitos T 
son importantes para la curación y la inmunopatogenia, aun-
que los anticuerpos, incluidos los inducidos por la vacunación, 
pueden prevenir la enfermedad. Al igual que ocurre con 
el sarampión, la infección por el virus de la gripe reduce 
la función de los macrófagos y los linfocitos T obstaculi-zando la resolución inmunitaria del cuadro. Es interesante 
destacar que la curación suele preceder a la detección de 
anticuerpos en el suero o las secreciones.
La protección frente a las reinfecciones depende principal-
mente de la elaboración de anticuerpos frente a HA, aunque 
los anticuerpos frente a NA también confieren protección. La 
respuesta humoral es específica para cada cepa de virus de la 
gripe, aunque la respuesta inmunitaria celular es más general y 
capaz de reaccionar ante cepas del virus de la gripe del mismo 
tipo (virus de la gripe A o B). Entre los objetivos antigénicos de 
las respuestas de los linfocitos T figuran algunos péptidos 
de la HA, así como las proteínas de la nucleocápside (NP, 
PB2) y la proteína M1. Las proteínas NP, PB2 y M1 difieren 
considerablemente entre los virus de la gripe A y B, pero 
mínimamente entre las distintas cepas de estos virus; por con-
siguiente, la memoria inmunitaria residente en los linfoci-
tos T puede conferir una protección frente a una futura infec-
ción por cepas diferentes del virus de la gripe A o B.
Los síntomas y la evolución cronológica del cuadro están 
determinados por la magnitud de la destrucción del tejido 
epitelial por acción del virus y de mecanismos inmunitarios 
y por la acción de las citocinas. Normalmente la gripe es una 
enfermedad de resolución espontánea que rara vez afecta a 
otros órganos distintos del pulmón. Muchos de los síntomas 
clásicos de la «gripe» (p. ej., fiebre, malestar, cefalea y mialgias) 
son inducidos por el interferón y las citocinas. La reparación 
del tejido dañado se inicia en el plazo de 3 a 5 días desde la 
aparición de los síntomas, aunque puede durar hasta 1 mes o 
más, en especial en los ancianos. La evolución cronológica de 
la infección por el virus de la gripe se ilustra en la figura 57-4.
ePidemiologíA
Las cepas de virus de la gripe A se clasifican en función de 
las cuatro características siguientes:
1. Tipo (A).
2. Lugar del primer aislamiento.
3. Fecha del primer aislamiento.
4. Antígeno (HA y NA).
Por ejemplo, una cepa actual de virus de la gripe se puede 
denominar A/Bangkok/1/79 (H3N2), lo que significa que se 
trata de un virus de la gripe A que se aisló por primera vez 
en Bangkok en enero de 1979 y contiene antígenos HA (H3) 
y NA (N2).
Las cepas del virus de la gripe B se designan en función de: 
1) el tipo, 2) el origen geográfico y 3) la fecha de aislamiento 
(p. ej., B/Singapur/3/64), pero sin hacer ninguna mención 
específica a los antígenos HA o NA debido a que este virus 
no experimenta cambios antigénicos ni pandemias como el 
virus de la gripe A.
Los cambios antigénicos menores resultantes de la muta-
ción de los genes HA y NA se denominan deriva antigénica. 
Este proceso sucede cada 2 o 3 años y provoca brotes locales 
Figura 57-4 Evolución cronológica de la infección por el virus de la 
gripe A. El clásico «síndrome gripal» aparece en una fase precoz. Después 
puede producirse una neumonía como consecuencia de una patogenia 
bacteriana, patogenia vírica o inmunopatogenia.
Figura 57-3 Patogenia del virus de la gripe A. Los síntomas de la gripe 
están causados por los efectos patológicos e inmunopatológicos, pero la 
infección puede facilitar una infección bacteriana secundaria. SNC, sis-
tema nervioso central.
528 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
de infecciones por los virus de la gripe A y B. Los cambios 
antigénicos mayores (salto antigénico) se deben a la reorga-
nización de los genomas de distintas cepas, incluidas cepas 
animales. Este proceso solamente sucede con el virus de la 
gripe A. Con frecuencia, estos cambios aparecen relacionados 
con la aparición de pandemias. Al contrario que el virus de la 
gripe A, el virus de la gripe B es predominantemente un virus 
humano y no sufre cambios antigénicos.
Los saltos antigénicos son infrecuentes, pero sus conse-
cuencias pueden ser devastadoras (tabla 57-2). Por ejemplo, 
un virus de la gripe A frecuente en 1947 era el subtipo H1N1. 
En 1957 se produjo un cambio en ambos antígenos que dio 
lugar a un subtipo H2N2. En 1968 apareció el H3N2, y en 
1977 reaparició el H1N1. La reaparición del H1N1 puso 
en peligro de padecer la enfermedad a los sujetos de edad 
inferior a 30 años. La exposición previa y una respuesta de 
anticuerpos de memoria confirieron protección a los miem-
bros de la población de más de 30 años.
La diversidad genética de este virus se basa en su estruc-
tura de genomas segmentados y su capacidad para infectar 
y replicarse en el ser humano y muchas especies animales 
(zoonosis), como aves y cerdos. También se producen virus 
híbridos por coinfección de una misma célula con diferentes 
cepas de virus de la gripe A, lo que permite que los segmen-
tos del genoma se reagrupen al azar en nuevos viriones. El 
intercambio de las glucoproteínas HA puede generar nuevos 
virus que pueden infectar a las poblaciones humanas inmu-
nológicamente desprotegidas. En la figura 57-5 se expone el 
origen de la pandemia por el virus A/California/04/2009/
H1N1, debida a múltiples reorganizaciones entre virus de la 
Figura 57-5 Generación de la gripe porcina pandémica A/CALIFORNIA/04/2009(H1N1) por la reorganización de segmentos genómicos del virus de 
la gripe A. El virus pandémico H1N1 se originó de la mezcla de la triple reorganización de los virus de la gripe aviar, humana y porcina con otros dos virus 
porcinos, cada uno de los cuales también fueron generados por la reorganización entre los virus de la gripe porcina, humana y de otro tipo. Este nuevo 
virus apareció en la primavera de 2009 (fuera de temporada) en México, pero fue identificado por primera vez en California.
Tabla 57-2 Pandemias de gripe resultantes 
de saltos antigénicos
Año de la pandemia Subtipo de gripe A
1918 H1N1
1947 H1N1
1957 H2N2; cepa de gripe asiática
1968 H3N2; cepa de gripe de Hong Kong
1977 H1N1; Rusia
1997, 2003 H5N1: China, aviar
2009 H1N1, gripe porcina
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gripe humana, aviar y porcina, que resultó en un virus capaz 
de infectar al ser humano.
En la primavera de 2009, se detectó en California en un 
niño de 10 años un nuevo virus H1N1 reorganizado resistente 
a rimantadina y amantadina que terminó por causar una pan-
demia. Como se indica en la figura 57-5, el virus era una reor-
ganización triple-triple de múltiples virus de la gripe humana, 
aviar y porcina. El virus se originó en México y se propagó con 
rapidez, ya que muchos casos pasaron desapercibidos debido a 
que el brote se produjo fuera de la estación de la gripe. En todo 
el mundo se produjeron hasta 25.000 muertes, principalmente 
en pacientes de edades comprendidas entre los 22 meses y los 
57 años. Los pacientes con enfermedades crónicas, especial-
mente las mujeres embarazadas, presentaron más riesgo de 
sufrir complicaciones, pero a diferencia de otros brotes, el virus 
presentaba tendencia a afectar a individuos sanos y más jóve-
nes. Resulta interesante que numerosos individuos de más de 
60 años presentaban anticuerpos que producían reacciones 
cruzadas debido a la exposición previa al virus de la gripe 
H1N1. Se disponía de inhibidores de la neuraminidasa para 
su uso como profilaxis, pero la detección de cepas resistentes 
supuso un problema. En septiembre se desarrolló una vacuna, 
que fue aprobada, fabricada y puesta a disposición en función 
de las prioridades, que posteriormente fue administrada con la 
vacuna de la gripe estacional. El fin de la pandemia se declaró 
en agosto de 2010, y el virus H1N1 se unió al virus H3N2 y 
al virus de la gripe B como virus estacional.
A causa de la elevada densidad de población y la proximi-
dad entre personas, cerdos, pollos y patos, se cree que China 
constituye el caldo de cultivo de los nuevos virus reorgani-
zados y el origen de muchas de las cepas pandémicas del 
virus de la gripe. En 1997 se aisló una cepa de un virus de 
gripe aviar (H5N1) muy patógeno en, al menos, 18 personasque provocó la muerte a seis de ellas en Hong Kong (v. caso 
clínico 57-1). El virus fue diseminado por aves salvajes y 
domésticas a través de sus heces, y directamente de las aves 
al ser humano, produciendo infecciones por todo el mundo. 
Este virus aviar H5N1 es peculiar debido a que no procedía de 
una reorganización, aunque puede infectar y destruir células 
de las bases pulmonares del ser humano. Para ello es preciso 
inhalar grandes concentraciones del virus (compartir el mis-
mo entorno doméstico). Los brotes de gripe aviar exigen la 
destrucción de todos los animales posiblemente infectados, 
como los 1,6 millones de pollos en Hong Kong, con el fin de 
eliminar el posible origen del virus.
La naturaleza antigénica cambiante del virus de la gripe 
garantiza el mantenimiento de una gran proporción de per-
sonas inmunológicamente desprotegidas y vulnerables (es-
pecialmente niños) en la población (cuadro 57-3). El brote 
de gripe se puede identificar rápidamente por un elevado 
absentismo escolar y laboral, y por el número de visitas a ur-
gencias. En los climas templados se producen brotes anuales 
de gripe durante el invierno. Afortunadamente el virus de 
la gripe sólo suele permanecer en una comunidad durante 
períodos breves (4-6 semanas).
La infección de la gripe se extiende rápidamente a través de 
las pequeñas gotitas respiratorias expulsadas al hablar, respirar 
y toser. La humedad baja y las temperaturas frescas estabilizan 
el virus, y la proximidad cercana durante los meses de invierno 
favorece la propagación del virus. El virus también puede 
sobrevivir en las superficies inertes incluso durante un día.
La población más vulnerable son los niños, y los que están 
en edad escolar son los que tienen más probabilidades de 
extenderla. La fase infecciosa precede a la aparición de los 
síntomas y dura mucho tiempo, especialmente en niños. Los 
niños, las personas inmunodeprimidas (entre ellas, mujeres 
embarazadas), los ancianos y los individuos con problemas 
cardíacos y pulmonares (como los fumadores) son los que 
corren un mayor riesgo de padecer un cuadro grave, neumonía 
u otras complicaciones de la infección. Más del 90% de las 
muertes se dan en pacientes mayores de 65 años.
Se lleva a cabo un control exhaustivo de los brotes de 
gripe A y B con el propósito de identificar las cepas nuevas 
que se deberían incluir en las nuevas vacunas. La prevalencia 
de una cepa concreta de los virus de la gripe A y B varía cada 
año y refleja la desprotección inmunológica concreta de una 
población en ese momento. La vigilancia también se extiende 
a las poblaciones animales a causa de la posible presencia 
de cepas animales recombinantes de virus de la gripe A que 
pueden provocar pandemias humanas.
enfermedAdes clínicAs (cuadro 57-4)
Dependiendo del grado de inmunidad a la cepa del virus 
infectante y de otros factores, la infección puede ser desde 
asintomática hasta grave. Los pacientes con alguna enfer-
medad cardíaca respiratoria subyacente, los individuos con 
alguna deficiencia inmunitaria (incluso la asociada a la ges-
tación), los pacientes de edad avanzada y los fumadores son 
más propensos a padecer un cuadro grave.
CASO CLÍNICO 57-1
Gripe aviar H5N1
El primer caso de gripe aviar H5N1 en un ser humano 
fue descrito por Ku y Chan (J Paediatr Child Health 
35:207-208, 1999). Un niño de origen chino de 
3 años desarrolló fiebre de 40 °C y dolor abdominal, 
por lo que recibió tratamiento con antibióticos 
y ácido acetilsalicílico. Al tercer día fue ingresado en 
el hospital con dolor de garganta, y la radiografía de tórax 
demostró inflamación bronquial. Los estudios 
en sangre demostraron una desviación izquierda con el 9% 
de cayados. Al sexto día el niño seguía con fiebre y estaba 
consciente, pero al séptimo día la fiebre aumentó, el niño 
estaba hiperventilando y la concentración de oxígeno 
en sangre disminuyó. La radiografía de tórax mostraba 
una neumonía grave. El paciente fue intubado. Al octavo 
día se le diagnosticó una sepsis fulminante con síndrome 
de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El tratamiento 
del SDRA y otras medidas para mejorar la captación de 
oxígeno no tuvieron buenos resultados y el niño recibió 
tratamiento empírico para la sepsis, para la infección 
por virus del herpes simple (aciclovir), para Staphylococcus 
aureus resistente a meticilina (vancomicina) e infecciones 
fúngicas (anfotericina B). La situación del paciente 
empeoró todavía más y sufrió una coagulación intravascular 
diseminada (CID) con insuficiencia hepática y renal. 
Falleció al undécimo día. Los resultados de laboratorio 
demostraron un aumento de los anticuerpos frente al virus 
de la gripe A al octavo día y se aisló este virus en 
un aspirado traqueal recogido el día 9. Esta muestra aislada 
se envió a los Centros para el Control y la Prevención 
de Enfermedades y a otro centro y allí la tipificaron como 
gripe aviar H5N1 y la denominaron A/Hong Kong/156/97 
(H5N1). Este niño pudo contraer la infección vírica 
mientras jugaba con los patos y pollos en la guardería. 
Aunque el virus H5N1 sigue teniendo dificultades para 
infectar a las personas, este caso demuestra la velocidad 
y gravedad de las manifestaciones respiratorias y sistémicas 
de la enfermedad por gripe aviar H5N1.
530 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
Tras un período de incubación de 1 a 4 días, el «síndrome 
gripal» empieza con un breve pródromo de malestar y cefalea 
que dura unas horas. El pródromo va seguido por la aparición 
súbita de fiebre, escalofríos, mialgias intensas, pérdida de 
apetito y habitualmente una tos no productiva. La fiebre 
se mantiene a lo largo de un período comprendido entre 3 
y 8 días, y a menos que se produzca alguna complicación, 
la recuperación se completa en el plazo de 7 a 10 días. La 
gripe en niños pequeños (menores de 3 años) se parece 
a otras infecciones graves de las vías respiratorias y provoca 
bronquiolitis, laringotraqueobronquitis, otitis media, vómitos 
y dolor abdominal en los niños menores de 3 años y con una 
frecuencia menor, convulsiones febriles (tabla 57-3). Entre las 
complicaciones de la gripe se encuentra la neumonía bacteriana, 
la miositis y el síndrome de Reye. El sistema nervioso central 
también puede estar afectado. La enfermedad provocada por 
el virus de la gripe B es parecida a la enfermedad asociada al 
virus de la gripe A.
El virus de la gripe puede causar directamente una neu-
monía, aunque es más frecuente que favorezca una infección 
bacteriana secundaria que provoca bronquitis o neumonía. 
Los daños tisulares provocados por una infección progresiva 
de virus de la gripe en los alvéolos pueden ser extensos, lo 
que acaba provocando hipoxia y neumonía bilateral. Las 
infecciones bilaterales secundarias acostumbran a deberse a 
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Staphy­
lococcus aureus. Normalmente estas infecciones generan 
esputo que suele tornarse purulento.
A pesar de que generalmente la infección se limita al pul-
món, algunas cepas de virus de la gripe pueden diseminarse 
a otros órganos en ciertos individuos. Por ejemplo, en los 
niños puede aparecer miositis (inflamación del músculo). La 
encefalopatía, aunque es rara, puede acompañar a un cuadro 
de gripe y puede ser mortal. La encefalitis posgripal aparece 
2 o 3 semanas después de la resolución de la gripe. Se cree 
que estas enfermedades desencadenadas por la gripe son de 
origen autoinmunitario.
El síndrome de Reye es una encefalitis aguda que afecta a 
los niños y aparece con posterioridad a diversas infecciones 
víricas febriles agudas, como la varicela y los cuadros provo-
cados por los virus de la gripe A y B. Los niños tratados con 
salicilatos (ácido acetilsalicílico) corren un riesgo mayor de 
padecer este síndrome. Además de la encefalopatía, hay una 
disfunción hepática. La tasa de mortalidad puede llegar a 
alcanzar el 40%.
diAgnóstico de lABorAtorio
El diagnóstico de la gripe suele basarse en los síntomas carac-
terísticos, la estación yla presencia del virus en la comunidad. 
Las pruebas de laboratorio que distinguen el virus de la gripe 
de otros virus respiratorios e identifican subtipo y cepa con-
firman el diagnóstico (tabla 57-4).
Tabla 57-3 Enfermedades asociadas con la infección 
por el virus de la gripe
Enfermedad Síntomas
Infección aguda gripal 
en adultos
Aparición rápida de fiebre, malestar, mialgias, 
faringitis y tos no productiva
Infección aguda gripal 
en niños
Enfermedad aguda similar a la de los adultos 
pero con fiebre elevada, síntomas en 
el aparato digestivo (dolor abdominal, 
vómitos), otitis media, miositis y más 
frecuentemente laringotraqueobronquitis
Complicaciones de la 
infección por virus 
de la gripe
Neumonía vírica primaria
Neumonía bacteriana secundaria
Miositis y afectación cardíaca
Síndromes neurológicos:
Síndrome de Guillain-Barré
Encefalopatía
Encefalitis
Síndrome de Reye
CUADRO 57-3
Epidemiología de los virus de la gripe A y B
Factores de la enfermedad/víricos
El virus posee un gran virión con envoltura que se 
inactiva con facilidad por la sequedad, el pH ácido 
y los detergentes
El genoma segmentado facilita los cambios genéticos 
mayores, especialmente en las proteínas hemaglutinina 
y neuraminidasa
El virus de la gripe A infecta a muchas especies de 
vertebrados, incluidos otros mamíferos y aves
La coinfección con cepas animales y humanas de virus 
de la gripe puede generar cepas víricas muy diferentes 
por reordenación genética
La transmisión del virus acostumbra a preceder a los síntomas
Transmisión
El virus se contagia por inhalación de pequeñas gotas 
respiratorias expulsadas al hablar, respirar y toser
El virus se desarrolla bien en atmósferas frescas y poco 
húmedas (p. ej., temporada de calefacción en invierno)
Los niños en edad escolar lo difunden ampliamente
¿Quién corre riesgos?
Individuos seronegativos
Adultos: síndrome gripal clásico
Niños: infecciones asintomáticas a graves de las vías 
respiratorias
Grupos de alto riesgo: ancianos e individuos 
inmunocomprometidos, individuos que habitan en 
residencias o individuos que padecen problemas 
respiratorios o cardíacos (incluidos asmáticos y fumadores)
Geografía/estación
Aparece en todo el mundo: las epidemias son locales; 
las pandemias son mundiales
La enfermedad es más frecuente en invierno
Métodos de control
La amantadina, la rimantadina, el zanamivir y 
el oseltamivir están aprobados para la profilaxis 
o el tratamiento precoz
Las vacunas vivas o muertas contienen las cepas del virus 
de la gripe A y B previstas para el año
CUADRO 57-4
Resumen clínico
Gripe A: una mujer de 70 años presenta fiebre de inicio 
rápido acompañada de cefalea, mialgias, irritación de 
garganta y tos no productiva. La enfermedad progresa a 
neumonía con participación bacteriana. La paciente no ha 
recibido recientemente ninguna vacuna frente al virus de 
la gripe A. Se administra amantadina o un inhibidor de la 
neuraminidasa al esposo de la anciana.
ORtOMIXOVIRUS 531
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Los virus de la gripe se obtienen de secreciones respirato-
rias obtenidas en las fases iniciales de la enfermedad. General-
mente el virus se aísla en cultivos celulares primarios de riñón 
de mono o en la estirpe celular de riñón canino Madin-Darby. 
A menudo, resulta difícil distinguir los efectos citopatológicos 
inespecíficos, aunque ya se pueden detectar a los 2 días (media 
de 4 días). Antes de que aparezcan los efectos citopatológicos, la 
adición de eritrocitos de cobaya puede poner de manifiesto 
la hemadsorción (la adhesión de estos eritrocitos a células 
infectadas que expresan HA) (v. cap. 47, fig. 47-5). La adición 
de medios que contienen virus de la gripe a eritrocitos es-
timula la formación de un agregado gelatinoso debido a la 
hemaglutinación. La hemaglutinación y la hemadsorción no 
son específicas de los virus de la gripe, ya que los virus parain-
fluenza y otros también presentan esta capacidad.
Las técnicas más rápidas son capaces de detectar e identifi-
car el genoma o los antígenos del virus de la gripe. Las pruebas 
antigénicas rápidas pueden detectar y distinguir el virus de la 
gripe A del B en un plazo inferior a 30 minutos. La reacción 
en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR) 
que utiliza cebadores genéricos de estos virus, se emplea para 
detectar y diferenciar ambos virus, y los cebadores dotados 
de una mayor especificidad se pueden aplicar para distinguir 
las distintas cepas, como H5N1. Los enzimoinmunoanálisis 
o los métodos de inmunofluorescencia se usan para detectar 
la presencia de antígeno vírico en células exfoliadas, secre-
ciones respiratorias o cultivos celulares, y poseen una mayor 
sensibilidad. La inmunofluorescencia o la inhibición de la 
hemadsorción o hemaglutinación (inhibición de la hema-
glutinación) con anticuerpos específicos (v. cap. 47, fig. 47-6) 
también son capaces de detectar y diferenciar las distintas 
cepas del virus de la gripe. Los estudios de laboratorio se 
emplean fundamentalmente con fines epidemiológicos.
trAtAmiento, PreVención y control
Se gastan cientos de millones de dólares en paracetamol, 
antihistamínicos y otros fármacos similares para aliviar los 
síntomas de la gripe. El fármaco antiviral amantadina y su 
análogo rimantadina inhiben una fase del proceso de pérdida 
de la envoltura del virus de la gripe A, pero no afectan a 
los virus de la gripe B ni C. El objetivo de su actividad es la 
proteína M2. Tanto el zanamivir como el oseltamivir inhiben 
a los virus de la gripe A y B como inhibidores enzimáticos de 
la neuraminidasa. En ausencia de esta enzima, la hemagluti-
nina del virus se une al ácido siálico de otras glucoproteínas 
y partículas víricas para formar grumos, impidiendo así la 
liberación del virus. El zanamivir se inhala, mientras que 
el oseltamivir se administra por vía oral en forma de com-
primido. Estos fármacos son eficaces para la profilaxis y el 
tratamiento durante las primeras 24-48 horas tras el inicio 
de la infección por el virus de la gripe A. El tratamiento no 
puede impedir las posteriores fases inmunopatógenas de 
la enfermedad inducidas por el hospedador. La utilización 
de profilaxis antiviral se acompaña de la aparición de cepas 
mutantes o resistentes de modo natural.
La transmisión aérea del virus de la gripe es casi imposible 
de limitar. Sin embargo, la mejor forma de controlar el virus 
consiste en la vacunación. La inmunización natural es el re-
sultado de una exposición previa y confiere una protección 
de duración prolongada. La administración de una vacuna de 
virus muertos que contenga las «cepas del año» y la profilaxis 
con fármacos antivirales también pueden impedir la infección.
La vacuna de la gripe es una mezcla de extractos o pro-
teínas HA y NA purificadas de tres cepas distintas del virus. 
Las vacunas se preparan a partir de virus cultivados en huevos 
embrionados y posteriormente inactivadas por mecanis-
mos químicos. También se han empleado preparados de 
viriones muertos (inactivados con formol). Se están inves-
tigando vacunas en cultivos de células de tejidos o desarro-
lladas mediante ingeniería genética. Las vacunas deberían 
incorporar en condiciones ideales antígenos de las cepas de 
gripe A y B, que serán más prevalentes en la comunidad al in-
vierno siguiente. Por ejemplo, la vacuna de la gripe trivalente 
empleada en el hemisferio norte para la campaña 2010-2011 
incluyó un virus parecido al A/California/7/2009 (H1N1), 
un virus parecido al A/Perth/16/2009 (H3N2) y un virus 
parecido al B/Brisbane/60/2008. En la vacuna se incluyó 
la cepa H1N1 que causó la pandemia en 2009. Se recomienda la 
vacunación rutinaria de toda la población, y especialmente de las 
personas mayores de 50 años, los profesionales sanitarios, 
las embarazadas que estarán en el segundo o tercer trimestre 
durante la temporada de gripe, las personas que viven en 
residencias y las que sufren enfermedades pulmonareso 
cardíacas crónicas y otras personas de riesgo. Desde 2008 
también se debería vacunar a todos los niños de 5-18 años. 
Los pacientes con alergia al huevo no deberían ser vacunados.
Asimismo, se ha comercializado una vacuna viva que se ad-
ministra en forma de «pulverizador nasal» en vez de inyecta-
ble. La vacuna trivalente se compone de la reorganización de 
los segmentos génicos HA y NA de distintas cepas del virus 
de la gripe con un virus donante maestro que se ha adaptado 
a un crecimiento óptimo a 25 °C. Esta vacuna provoca una 
protección más natural que comprende respuestas celulares, 
humorales y de IgA secretora mucosa. En la actualidad, se 
recomienda la administración de esta vacuna en sujetos de 
edades comprendidas entre 2 y 50 años.
CASO CLÍNICO y PREGUNtAS
A finales de diciembre, un joven de 22 años experimentó 
súbitamente cefalea, mialgias, malestar, tos seca y fiebre. 
En pocas palabras, se encontraba «fatal». Al cabo de un par 
de días tenía irritación de garganta, la tos había empeorado 
Tabla 57-4 Diagnóstico de laboratorio de la infección 
por el virus de la gripe A
Prueba Detección
Cultivo celular en células 
primarias de riñón de mono 
o células Madin-Darby de 
riñón canino
Presencia del virus; efectos 
citopatológicos limitados
Hemadsorción sobre las células 
infectadas
Presencia de proteína hemaglutinina 
sobre la superficie celular
Hemaglutinación Presencia del virus en las secreciones
Inhibición de la 
hemaglutinación
tipo y cepa del virus de la gripe o 
especificidad de los anticuerpos
Inhibición de la hemadsorción 
con anticuerpos
Identificación del tipo y la cepa del 
virus de la gripe
Inmunofluorescencia, ELISA Antígenos del virus de la gripe en las 
secreciones respiratorias o cultivo 
de tejido
Serología: inhibición de la 
hemaglutinación, inhibición 
de la hemadsorción, ELISA, 
inmunofluorescencia, 
fijación de complemento
Seroepidemiología
Genómicas: Rt-PCR Identificación del tipo y la cepa del 
virus de la gripe
ELISA, análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas; RT-PCR, reacción en cadena 
de la polimerasa-transcriptasa inversa.
532 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
y empezaba a padecer náuseas y vómitos. Algunos otros 
miembros de su familia habían tenido síntomas similares 
durante las 2 semanas anteriores.
1. Además del virus de la gripe, ¿qué otros agentes 
podrían provocar síntomas similares (diagnóstico 
diferencial)?
2. ¿Cómo se confirmaría el diagnóstico de gripe?
3. La amantadina es eficaz frente a la gripe. ¿Cuál es su 
mecanismo de acción? ¿Sería eficaz para este paciente? 
¿Y para los miembros de la familia o contactos no infectados?
4. ¿Cuándo era contagioso este paciente, y cómo se transmitió 
el virus?
5. ¿Qué miembros de la familia corrían mayor riesgo 
de padecer una enfermedad grave, y por qué?
6. ¿Por qué es tan difícil de controlar el virus de la gripe, 
incluso cuando existe un programa nacional de 
vacunación?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
www.StudentConsult.es
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