Toxicologia: Estudo dos Efeitos Adversos

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Curso Introductorio
De
Toxicología 
¿Qué es la Toxicología? 
Es el estudio de los efectos adversos que un agente químico o físico
produce sobre los organismos vivos. 
¿Qué es Xenobiótico? 
Del griego xeno (= “extraño”) y del bio (vinculado a la “vida”). Es todo 
agente químico o físico que no forma parte de la composición de los 
organismos vivos. Suelen ser contaminantes.
¿Qué es la Toxicidad? 
Capacidad para producir daño a un organismo vivo.
TODO O NADA 
ES TÓXICO 
DEPENDIENDO DE LA DOSIS
Toxicidad de xenobiótico
Dosis en sitio de acción
Disposición del xenobiótico
↓ absorción o ↑ metabolización/ eliminación
no alcanza niveles suficientes en sitio acción
LIMITA TOXICIDAD 
Exposición prolongada en el 
tiempo a bajas concentraciones
Exposición de corta duración 
a altas concentraciones
Efectos sobre la salud
EFECTOS DEPENDEN 
DE 
ESTADO PSICOFISICO DEL 
TRABAJADOR 
SUSCEPTIBILIDAD 
INDIVIDUAL 
HABITOS PERSONALES 
(tabaco, alcohol, 
drogas)
VULNERABILIDAD 
SOCIAL 
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL QUIMICO INTENSIDAD DE LA EXPOSICION 
DURACION DE LA EXPOSICION MEDICACION O EXPOSICIONES ANTERIORES 
Disposición
de
Xenobióticos
Dra. Alejandra Pacchioni
31-10-2017
7
AIRE
SUELO
ALIMENTOS
Fuentes de exposición a un xenobiótico
H2O
Boca
Respiración
Piel 
Disposición de un xenobiótico 
Ingreso
Tracto 
Gastrointestinal
Pulmonar
Dermal 
Absorción
Tracto respiratorio
 Muy importante en intoxicaciones ocupacionales,
 Xenobióticos en estado gaseoso o líquidos/sólidos en aerosol.
Nasofaríngea (≥ 5μm)
Traqueobronquial
(2- 5μm)
Alveolar (< 1 μm)
Factores que afectan la absorción respiratoria
Estado físico de una partícula:
 líquido o sólido= aerosol 
Tamaño de la partícula tóxica determina región pulmonar:
≥ 5μm nasofaringe superficie: estornudo, soplado 
lejos: movido por cilias  nasofaringe 
tragado
2 a 5 μm: tráquea  movidas por cilias  nasofaringe 
tragado
<1 μm : región alveolar
 en la región alveolar deposita disuelve  absorbe
absorción partículas lenta y es controlada por solubilidad
Factores que afectan la absorción respiratoria
Estado físico de una partícula:
Gases o vapores
 depende de solubilidad en sangre 
muy soluble  absorbido completamente en respiración 
simple
 ↑ absorción es ↑ ventilación
poco soluble  poco paso a sangre en respiración simple
 ↑ absorción es ↑ flujo sanguíneo pulmonar
Factores que afectan la absorción respiratoria
La concentración de la sustancia tóxica en el aire.
La tasa de respiración (lenta y profunda > absorción).
Estado del tracto respiratorio. 
Duración de la exposición.
Piel
 Es el órgano más grande del cuerpo 
Superficie Corporal (m2): Hombre=1.94
Mujer= 1.69
 es la segunda vía de absorción de xenobióticos,
 estructura relativamente impermeable  barrera muy 
efectiva
Factores que afectan la absorción cutánea
La absorción cutánea se produce por difusión pasiva
 > liposolubilidad del xenobiótico > absorción 
 Condiciones de la piel que modifican la permeabilidad:
 grado de hidratación normal : parcialmente hidratada
↑ grado de hidratación ↑ absorción
 abrasión: daño o remoción de la capa cornea ↑↑↑absorción
 Zona de absorción: ↑ flujo sanguíneo ↑ tº ↑absorción
Tracto Gastrointestinal
 Principal vía de exposición a xenobióticos.
 Ingestión:
 agua de bebida, 
 comida, 
 paso a nasofaringe de partículas grandes.
 Pared epitelial especializada en absorción y eliminación.
 Absorción de xenobióticos depende de:
- factores químicos y físicos tanto del sitio como del 
xenobiótico.
- usan mecanismos existentes para nutrientes.
Factores que afectan la absorción de xenobióticos en TGI
Factores químicos
 pH del sitio: estómago (1-3), intestino delgado (5-8) 
ambos dependen de calidad y cantidad de comida.
 pKa del tóxico: ácidos débiles serían mejor absorbidos en 
el estómago y bases débiles en el intestino.
 estabilidad en el pH ácido del estómago.
Factores físicos
 Superficie de absorción: ↓estómago y ↑↑↑ intestino delgado 
por la presencia de vellosidades y micro vellosidades .
 Tamaño molecular.
 Presencia de transportadores.
 Tiempo de permanencia en el TGI (velocidad de vaciado 
gástrico y motilidad intestinal)
Distribución de Xenobióticos
La distribución (=llegada a distintos tejidos) es rápida.
Absorción, distribución y eliminación se dan simultáneamente,
Esta determinada por flujo sanguíneo y por la unión del 
xenobiótico a proteínas o tejidos.
ABS > ELI
ABS= ELI
ABS < ELI
 algunos xenobióticos se acumulan en sitios distintos del 
sitio de acción depósitos
 Vida media tiempo que tarda un xenobiótico en ↓ al 50% 
su concentración plasmática
 la fracción activa del xenobiótico  EFECTO.
 Sólo la fracción libre del compuesto es la activa.
Depósitos
• Proteínas Plasmáticas: 
 albúmina, 1 glucoproteína ácida,  globulina
 xenobiótico unido a proteína no es activo
 afinidad por la misma proteína ↑ riesgo de efectos adversos
Distribución de Xenobióticos
• Tejido graso: 
 compuestos altamente lipofílicos (pesticidas clorados, PCBs)
 tejido graso constituye entre 50 y e 20% del peso corporal,
 la disminución abrupta de peso puede dar signos de 
intoxicación por liberación del xenobiótico del deposito. 
• Hueso:
 plomo, fluoruro, y estroncio son incorporados y 
almacenados,
 la incorporación es reversible y depende de los niveles 
plasmáticos,
 Pb no es tóxico para el hueso, el fluoruro y el estroncio lo 
son.
Redistribución
Depósitos (continuación)
Biotransformación
 Conversión de comp endógenos y exógenos en 
compuestos mas hidrosolubles.
 ↓ actividad, ↑ solubilidad  facilitando su 
eliminación.
 Se clasifican en Reacciones de Fase I y II.
 Ocurre en el hígado, mucosa intestinal, piel, 
pulmón y riñón. 
Biotransformación de Xenobióticos
•Hidrólisis, reducción, oxidación
•↑hidrofilia
•Pueden ACTIVAR un xenobiot
•Son reacciones de conjugación
• ↑ ↑ hidrofilia
• INACTIVAN al xenobiótico
Citocromo
P450
XENOBIOTICO 1 
XENOBIO-1-
Citocromo
P450
Reacciones FASE II
↑↑↑
↑↑↑
Inductores:
Alcohol
Benzopireno
Fenobarbital
XENOBIO-2-
INACTIVADO
XENOBIOTICO 2 
↓ toxicidad
↑↑↑
XENOBIOTICO 1 
XENOBIO-1-
Citocromo
P450
Reacciones FASE II
↓ ↓ ↓
Inhibidores:
Jugo pomelo
Monóxido Carbono
Cimetidina (medicamento)
XENOBIO-2-
INACTIVADO
XENOBIOTICO 2 
↓ toxicidad↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓
 Ocurre simultáneamente con la distribución y la 
biotransformación,
 principalmente en riñón, pero también en hígado y pulmón,
 otras vías de excreción : sudor, saliva, lagrimas ,leche, piel, 
cabellos,etc
 leche es importante para compuestos liposolubles
 cabellos y unas son importantes para evaluar exposición 
pasada a compuestos afines a los grupos –SH por ej.: 
metales pesados
Eliminación de xenobióticos
Factores que afectan la excreción urinaria
 pH de la orina:
Alcalinización de orina por administración de bicarbonato 
↑ la forma ionizada de los ácidos débiles ↑ la excreción (tto
intoxicación salicílico)
Acidificación funciona para ↑ la excreción de las bases 
débiles
 flujo orina:
 uso de diuréticos ↑ eliminación de ácidos y bases débiles
Función renal disminuída.
Excreción Urinaria
 Tiene una posición ventajosa en relación a xenobióticos;
 uno de los primeros órganos en contacto con xenobiótico, 
 alto grado de metabolización da lugar al efecto de primer paso 
hepático
son excretados en la bilis,
 una vez en el intestino el comp. hidrosoluble se excreta a menos 
que enzimas glucoronidasas de la microflora lo hidrolicen y pueda 
ser reabsorbido circulación entero hepática
Factores que afectan la excreción hepática
 Función hepática disminuída,
 Inductores enzimáticos  ↑ metabolismo  ↑ eliminación 
hepáticaExcreción Hepática
 es el órgano clave para la eliminación de compuestos volátiles.
 al igual que la absorción se produce por difusión pasiva,
 la velocidad de excreción es directamente proporcional a la 
[sangre],
 para compuestos de baja solubilidad en sangre esta limitada por la 
velocidad de perfusión sanguínea,
 para comp. de alta solubilidad en sangre esta limitada por la 
ventilación
Excreción Pulmonar
Referencias Bibliográficas
- Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poisons, 
7ma Ed. Editado por: Curtis Klaasen.
- Principles of Toxicology: Environmental and Industrial 
Applications, 2da Ed. Editado por: Phillip L. Williams, Robert 
C. James, Stephen M. Roberts.
¡¡¡GRACIAS!!!
¿Preguntas?
Colegio de Ingenieros Especialistas 
CuRso
introductorio de 
toxicologia
Dra. Cintia N. Konjuh
Evaluación de riesgo de 
exposición a sustancias 
tóxicas
Riesgo 
Peligro 
≠
Peligro riesgo 
Manera en que una sustancia, 
objeto o situación puede ser 
nociva.
Es la probabilidad de que se 
produzca realmente el daño.
≠
Más riesgoso 
que el avión
Más peligroso 
que el auto
Riesgo Peligro ≠
Peligro Radiación UV solar
Riesgo quemaduras, golpe
de calor, cáncer de piel,
envejecimiento prematuro,
daño en retina, reacciones
alérgicas.
RIESGO = Peligro x Exposición
Usar bloqueador o pantalla
Ropa, sombrilla, gorro
Limitar el tiempo
Horario de exposición
Exposición
Es un proceso sistemático: 
- Recolección y evaluación de la información
relevante sobre un determinado peligro.
- Para estimar su probabilidad de aparición
y las repercusiones de su ocurrencia.
- Basándose en la mejor evidencia científica
disponible.
Análisis de Riesgo 
Evaluación del riesgo 
Científicos 
Manejo o Gestión 
del Riesgo 
Comunicación del Riesgo 
Medidas encaminadas a proteger
la salud pública de los riesgos
derivados de la exposición a
sustancias o situaciones peligrosas
Caracterización sistemática y
científica de los posibles efectos
adversos resultantes de la
exposición humana a sustancias o
situaciones peligrosas.
Informar a las partes implicadas 
Autoridad Competente 
Análisis de Riesgo 
Análisis de Riesgo 
IDENTIFICACIÓN DEL 
PELIGRO
Qué efectos nocivos para la 
salud tiene el compuesto?
EVALUACIÓN DE LA EXPOCICIÓN
Qué dosis reciben las personas expuestas?
medición o estimación de la intensidad, 
frecuencia y duración de la exposición 
humana a los agentes. 
EVALUACIÓN DOSIS –
RESPUESTA
Cuáles son los efectos sobre la 
salud a distintos niveles de 
dosis?
CARACTERIZACIÓN 
DEL RIESGO
Cuál es el riesgo de efectos tóxicos 
en la población expuesta?
Exposición prolongada en el 
tiempo a bajas concentraciones
Exposición de corta duración 
a altas concentraciones
Efectos sobre la salud
EFECTOS DEPENDEN 
DE 
ESTADO PSICOFISICO DEL 
TRABAJADOR 
SUSCEPTIBILIDAD 
INDIVIDUAL 
HABITOS PERSONALES 
(tabaco, alcohol, drogas)
VULNERABILIDAD SOCIAL 
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL QUIMICO INTENSIDAD DE LA EXPOSICION 
DURACION DE LA EXPOSICION MEDICACION O EXPOSICIONES ANTERIORES 
Identificación 
del Peligro
• Revisa y analiza los datos de toxicidad:
• Aplicación de datos epidemiológicos: estudios en los que se
observa una asociación positiva entre exposición y enfermedad.
• Fuentes de Información de Sustancias Químicas:
- Hojas de Seguridad
- Etiquetas de los productos.
- Información de asociaciones gubernamentales y no
gubernamentales.
- Bibliografía.
- Bases de datos toxicológicos.
• Relaciones estructura – actividad: Métodos SAR, 3D-QSAR,
etc.
Se realiza la valoración de la
toxicidad de las sustancias químicas
y se sopesa la evidencia de que un
agente provoque efectos tóxicos.
Crónico
Baja dosis
Exposición repetida
Subcrónico
Dosis Media
Exposición repetida
Agudo
Dosis Alta
Exposición 
única
ESTUDIOS DE TOXICIDAD
Obtención de 
efectos críticos, 
NOAEL
Evaluación Dosis 
- Respuesta
• Métodologías estandarizadas
propuestas por comités de
expertos internacionales como:
OMS, 1987; OCDE, 2003;
European Chemical Bureau,
2004.
Evaluación Dosis - Respuesta
La DOSIS hace al veneno o toda sustancia es tóxica dependiendo 
de la DOSIS.
ÍNDICES DE TOXICIDAD:
Son una medida cuantitativa de la toxicidad de una
sustancia determinada experimentalmente en
animales de laboratorio.
ÍNDICES DE TOXICIDAD AGUDA:
DL50  se usa como criterio de toxicidad a efectos
comparativos entre tóxicos. Criterio usado por la UE,
OMS, SGA para la clasificación y etiquetado de
productos químicos.
RELACIÓN DE DOSIS - RESPUESTA (MORTALIDAD)
Límite DL50
Dosis
% Respuesta
Muerte
50%
Permite comparar la potencia tóxica o intensidad de
diferentes compuestos.
Este tipo de prueba se conoce también como prueba
"cuantal" porque mide un efecto que "ocurre" o "no
ocurre”.
A partir de la LD50 se clasifica a las sustancias en
cuatro categorías que van desde altamente tóxicas
(LD50 < 100 mg/kg) a levemente tóxicas (LD50 >
3000 mg/kg).
DL50
• Los más usados son NOAEL y LOAEL.
• Estos valores dependen de la especie, las condiciones
experimentales, la vía de administración, etc.
• Para cada efecto adverso considerado tendremos valores
de NOAEL y LOAEL.
• Es el parámetro toxicológico más importante porque
sobre este valor se hace el cálculo de: IDA, DRf, LMR,
LMT, CMP .
• Por definición debe ser una de las dosis experimentales
PROBADAS (a diferencia de la DL50 no se puede
extrapolar).
ÍNDICES DE TOXICIDAD CRONICA:
Dosis de Referencia es un valor estimativo de la
exposición diaria a la que una persona puede verse
sometida durante toda su vida sin evidenciar efectos
adversos.
Así se determinan también:
Ingesta Diaria Admisible (IDA): Cantidad de una
sustancia que puede ser ingerida diariamente durante
toda la vida sin que cause problemas de salud.
Concentración Máxima Permisible (CMP): es la
concentración de una sustancia en aire que puede ser
inhalada durante toda la vida sin provocar efectos
dañinos.
Evaluación Dosis - Respuesta
NOAEL: es el máximo nivel de dosis al que no se
observan efectos adversos.
LOAEL: es el mínimo nivel de dosis al que se observan
efectos adversos.
ÍNDICES DE TOXICIDAD DOSIS REPETIDAS:
Variación de respuestas entre una población 
Pocos
Muchos
SeveraSeveraLeve
Respuesta
#
 I
n
d
iv
id
u
os
media
Se determina la IDA, RfD o LMR
el NOAEL se divide por factores de seguridad (ó 
factores de incertidumbre) para proporcionar un 
margen de seguridad para la exposición humana 
permisible.
Factores de seguridad
ó incertidumbre
NOAEL (dosis experimental)
IDA (dosis en humanos) =
FS
NOAEL
IDT =
FS
NOAEL
AOEL =
DRf =
FS
NOAEL
FACTORES DE SEGURIDAD ó 
INCERTIDUMBRE
10X Extrapolación interespecie (de animales a humanos)
10X Variabilidad intraespecie (variabilidad humana)
10X Uso del LOAEL No se cuenta con el NOAEL
10X Uso de datos de estudio no crónico
10X Factores Adicionales o modificadores
Extrapolaciones
• animales a humanos.
• dosis altas experimentales hasta bajas dosis ambientales
Evaluación de 
la Exposición
1) Caracterización del Escenario de Exposición: ubicación
geográfica, características, clima, vegetación, movilidad del
tóxico, existencia de subpoblaciones especiales, actividad de
la población, cercanía a la fuente.
Identifica la población perjudicada.
Calcula la cantidad, frecuencia,
duración de tiempo y la ruta de
exposición.
2) Identificación de las Rutas de Exposición: rutas
medioambientales del tóxico y vías de ingreso al organismo.
3) Cuantificación de la Exposición: determinar la magnitud,
frecuencia y duración de la exposición de la población para cada
una de las rutas significativas.
EXPOSICIÓN  Diaria? Esporádica? 
Vías?
Fuentes de 
Exposición
AMBIENTALES
LABORALES
ALIMENTARIA
Productos 
Farmacéuticos
OTRAS
Ejemplos de fuentes no laborales incluyen: 
- Productos de consumo (quizás 20 o más durante un día) 
- Ropa 
- Aguas residencial y otras 
- Aire interior y exterior 
- Embalaje de alimentos y Bebidas 
- Juguetes- Muebles 
- Alfombras, pinturas y otros materiales de construcción
- Humo de tabaco 
-Polvo doméstico que contiene productos químicos de productos 
de consumo. 
- Suelo y tierra exterior llevados al interior
La vida cotidiana puede implicar que una persona esté 
expuesta a mezclas de cientos de productos químicos. 
Caracterización 
del Riesgo
Se combina la información sobre los
niveles de exposición y los de efectos
para estudiar cuál es la probabilidad
de que se produzcan efectos adversos
en las condiciones analizadas.
Implica comparar la exposición o dosis que se produce
o que se prevé que se producirá, con la dosis que se
considera aceptable.
Datos de Exposición
Estima exposición en
el escenario de uso a
evaluar
Datos de Efectos
Estima la dosis 
aceptable sin efecto 
o sin riesgo 
inaceptable
Caracterización 
del Riesgo
CONSECUENCIAS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Y 
CARACTERIZACION DE RIESGO
CLASIFICACIÓN Y 
ETIQUETADO
LÍMITES Y 
RESTRICCIONES
AUTORIZACIÓN 
FINAL
TOMA DE 
DECISIONES 
Resultados de la 
Caracterización 
del Riesgo
Toma de 
Decisiones
Gestión del Riesgo Tóxico:
DEPENDEN
Riesgo estimado
• Socioeconómicas
• Viabilidad de las alternativas existentes 
para reducir o minimizar los riesgos
• Técnicas 
• Consecuencias adicionales de esas medidas
• Prohibir el producto
• Limitar el uso
• Recomendaciones de uso
• Límites de seguridad
Comunicación del Riesgo:
Consiste en lograr que la información de la evaluación
y la gestión del riesgo sea compresible para la
población general, los abogados, los políticos locales, los
jueces, los empresarios, los trabajadores y los
ecologistas.
EJEMPLOS DE GESTION Y COMUNICACIÓN DE 
RIESGOS:
Medidas Preventivas
Control de las exposiciones
FUENTE
Cambio de producto 
o practica por uno/a 
menos nocivo/a
TRABAJADOR
Uso de Elementos de 
Protección Personal
MEDIO
Colocación de barrera entre la 
fuente y el trabajador
Medidas Preventivas
1.Selección de equipos y diseños adecuados
2. Sustitución de productos
3. Modificación del proceso
4. Encerramiento del proceso
5. Aislamiento del proceso
6. Métodos húmedos
7. Extracción localizada
8. Mantenimiento preventivo
FUENTE
Control de las exposiciones
MEDIO
Medidas Preventivas
1. Limpieza
2. Ventilación por disolución
3. Aumento de distancia entre emisor y receptor
4. Sistemas de alarma
Control de las exposiciones
TRABAJADOR
Medidas Preventivas
1. Formación e información
2. Rotación de personal
3. Entrenamiento del trabajador
4. Protección personal
Control de las exposiciones
Medidas Preventivas
Medidas Preventivas
MSDS
Existencia de Carpeta con hojas de Seguridad de materiales
Las fichas de Seguridad de materiales debe tener la siguiente 
información:
• Identidad del químico.
•Características físicas y químicas 
•Riesgos físicos, flashpoint, etc.
•Riesgos a la salud
•Límites de exposición
•Medidas de control
•Procedimientos de emergencia y primeros auxilios.
•Precauciones para el uso y manejo seguro 
Trabajo seguro
No tomar mate, comer ni fumar, 
en el puesto de trabajo, 
ni en los vestuarios
Lavar la ropa aparte de la de los 
niños, no realizar tareas en casa
Orden
Limpieza
Procedimientos correctos
Correcta disposición 
GRACIAS!!